Тисотумаб ведотин

Тисотумаб ведотин — кон’югат антитіло-препарат, спрямований проти тканинного фактора (TF), поверхневого білка клітин, вміст якого на ряді солідних пухлин вищий, ніж у нормальній тканині. Антитіло доставляє цитотоксичний агент MMAE до клітин, які експресують TF, тож токсин вивільняється переважно всередині пухлинної клітини.

Механізм дії

• Націлювання: антитіло зв’язується з TF на пухлинних клітинах, і комплекс «кон’югат — TF» захоплюється клітиною.
• Вивільнення навантаження: усередині клітини лінкер розщеплюється протеазами, і вивільняється MMAE. MMAE порушує мережу мікротрубочок клітин, що діляться, що спричиняє зупинку клітинного циклу та апоптотичну загибель клітин.
• Інші ефекти, показані in vitro: цитотоксичність за типом «ефекту свідка» (bystander) щодо сусідніх клітин, антитілозалежна клітинна цитотоксичність, антитілозалежний клітинний фагоцитоз та імуногенна загибель клітин.
• Імуногенність: антитіла до препарату було виявлено у 5 % пацієнтів у клінічних дослідженнях. Впливу на фармакокінетику, ефективність чи безпеку не відзначено, але дані обмежені.
• Серцева електрофізіологія: при дозі 2 мг/кг кожні 3 тижні (оцінено 153 пацієнти) клінічно значущого впливу на інтервал QTc не було.

Фармакокінетика

• Експозиція: після внутрішньовенної дози кон’югат досягає піку ближче до кінця інфузії, а некон’югований MMAE — приблизно через два–три дні. Пікові концентрації кон’югату зростають пропорційно дозі, накопичення немає, а рівноважний стан досягається після одного циклу лікування.
• Розподіл: центральний об’єм розподілу становить близько 3,10 л. In vitro MMAE зв’язується з білками плазми крові людини на 68–82 %.
• Метаболізм: очікується, що кон’югат розщеплюється до невеликих пептидів, амінокислот, некон’югованого MMAE та катаболітів, пов’язаних з MMAE. Вивільнений MMAE in vitro метаболізується переважно CYP3A4, хоча in vivo, схоже, метаболізується лише невелика його частина.
• Виведення: медіанний термінальний період напіввиведення становить близько 4,04 доби для кон’югату та близько 2,56 доби для MMAE. Лінійний кліренс кон’югату становить близько 1,42 л/добу, і близько 60 % дози 2 мг/кг виводиться шляхом лінійного кліренсу; кліренс MMAE становить близько 42,8 л/добу. Виведення MMAE, схоже, обмежене швидкістю його вивільнення з кон’югату. Екскреція охарактеризована не повністю; після дози іншого кон’югату, що містить MMAE, за тиждень 17 % MMAE виявлено в калі та 6 % — у сечі, переважно у незміненому вигляді.
• Особливі групи пацієнтів: вік (від 21 до 81 року) і стать не мають клінічно значущого впливу. Легке або помірне порушення функції нирок не призвело до клінічно значущої різниці в експозиції; вплив тяжкого порушення функції нирок або термінальної стадії ниркової недостатності невідомий. При легкому порушенні функції печінки очікується підвищення експозиції, а препарат не вивчали при помірному або тяжкому порушенні функції печінки.

• Рак шийки матки: у монотерапії для лікування дорослих пацієнток із рецидивним або метастатичним раком шийки матки з прогресуванням захворювання під час або після системної терапії.

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин (L-гістидин, L-гістидину гідрохлориду моногідрат, сахароза, D-манітол).

Частоти отримано у 425 пацієнтів, які отримали щонайменше одну дозу 2 мг/кг протягом медіани 3,7 місяця. Найчастішими реакціями (25 % і більше) були периферична нейропатія (39 %), нудота (37 %), носова кровотеча (33 %), кон’юнктивіт (32 %), алопеція (31 %), анемія (27 %) та діарея (25 %). Тяжкі реакції (3-го ступеня і вище) виникли у 56 % пацієнтів; найчастішими були анемія (10 %), периферична нейропатія (6 %), втомлюваність (5 %), біль у животі (3 %) та нейтропенія (3 %). Серйозні реакції виникли у 37 %, а реакції з летальним наслідком — у 2 %. Реакції призвели до остаточного припинення лікування у 15 % пацієнтів (головним чином периферична нейропатія 7 %, кон’юнктивіт 2 % та кератит 2 %), до переривання введення дози у 37 % і до зниження дози у 25 %.

Дуже часті (≥1/10): анемія, зниження апетиту, периферична нейропатія, кон’юнктивіт, сухість очей, кератит, носова кровотеча, нудота, діарея, запор, біль у животі, блювання, алопеція, висип, свербіж, втомлюваність, гарячка, астенія.

Часті (≥1/100 до <1/10): нейтропенія; подразнення очей, блефарит, точковий кератит, виразковий кератит, свербіж очей, гіперемія очей, виразка кон’юнктиви, ентропіон, гіперемія кон’юнктиви, епісклерит, мейбоміт; мультиформна еритема, бульозний дерматит, синдром Стівенса — Джонсона.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): фебрильна нейтропенія; додаткові реакції з боку поверхні ока, зокрема ерозія рогівки, рубцювання кон’юнктиви, симблефарон, помутніння, рубцювання або витончення рогівки, трихіаз, мадароз, набряк повік та неінфекційний кон’юнктивіт.

Периферична нейропатія в SmPC охоплює сенсорну, моторну та сенсомоторну нейропатію, парестезію, м’язову слабкість, невралгію та відчуття печіння. Важливими серйозними реакціями є пошкодження поверхні ока, периферична нейропатія (включно з подіями 3-го ступеня) та тяжкі шкірні реакції, включно з летальним або життєзагрозливим синдромом Стівенса — Джонсона.

Формальні дослідження лікарських взаємодій з тисотумабом ведотином не проводилися; наведені нижче відомості отримано в дослідженнях з іншим кон’югатом, що містить MMAE.

• Сильні інгібітори CYP3A4: кетоконазол підвищував експозицію MMAE, не змінюючи експозицію кон’югату, і подібний ефект імовірний і для тисотумабу ведотину. При застосуванні сильних інгібіторів CYP3A4 (наприклад, боцепревіру, кларитроміцину, кобіцистату, індинавіру, ітраконазолу, нефазодону, нелфінавіру, посаконазолу, ритонавіру, саквінавіру, телапревіру, телітроміцину, вориконазолу) слід дотримуватися обережності й ретельно спостерігати за розвитком небажаних реакцій.
• Сильні індуктори CYP3A4: рифампіцин знижував експозицію MMAE, не змінюючи експозицію кон’югату, і подібний ефект імовірний і для тисотумабу ведотину.
• Субстрати CYP3A4: чутливий субстрат CYP3A4 не зазнавав змін під дією іншого кон’югату, що містить MMAE, і не очікується, що тисотумаб ведотин змінить експозицію лікарських засобів, які метаболізуються CYP3A4.
• Транспортери: in vitro MMAE є субстратом P-глікопротеїну, але не його інгібітором.

Лікування має розпочинати й контролювати лікар, який має досвід протипухлинної терапії. Перед першою інфузією та за клінічними показаннями фахівець зі здоров’я очей повинен провести огляд очей, включно з визначенням гостроти зору та оглядом за допомогою щілинної лампи. Дозу вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин; її не можна вводити внутрішньовенно струминно чи болюсно. Відновлення та розведення описано в розділі 6.6 SmPC.

Рекомендована доза

2 мг/кг (не більше 200 мг для пацієнтів з масою тіла 100 кг і більше) кожні 3 тижні до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.

Зниження дози

• Початкова доза: 2 мг/кг (максимум 200 мг).
• Перше зниження: 1,3 мг/кг (максимум 130 мг).
• Друге зниження: 0,9 мг/кг (максимум 90 мг).
• У пацієнтів, які не переносять 0,9 мг/кг, лікування припиняють остаточно.

Зміна дози при небажаних реакціях

Ступені тяжкості відповідають NCI-CTCAE версії 5.0. Пацієнтів з новими або посиленими очними симптомами слід якомога швидше направити до фахівця зі здоров’я очей.

• Кератит: 1-й ступінь — призупинити до клінічної стабілізації та відновити в тій самій дозі. 2-й ступінь, перше або друге виникнення — призупинити до 1-го ступеня або нижче та відновити з наступного нижчого рівня дози; при другому виникненні — остаточно припинити лікування, якщо поліпшення до 1-го ступеня або нижче не відбувається. 2-й ступінь, третє виникнення — остаточно припинити лікування. 3-й або 4-й ступінь — остаточно припинити лікування.
• Виразкування кон’юнктиви: 1-й або 2-й ступінь — призупинити до клінічної стабілізації та відновити з наступного нижчого рівня дози (при другому або наступному виникненні остаточно припинити лікування, якщо стабілізації чи поліпшення немає). 3-й або 4-й ступінь — остаточно припинити лікування.
• Рубцювання кон’юнктиви чи рогівки або симблефарон: будь-який ступінь — остаточно припинити лікування.
• Кон’юнктивіт та інші реакції з боку очей: 1-й ступінь — призупинити до клінічної стабілізації та відновити в тій самій дозі. 2-й ступінь, перше виникнення — призупинити до 1-го ступеня або нижче та відновити в тій самій дозі; друге виникнення — призупинити до 1-го ступеня або нижче та відновити з наступного нижчого рівня дози, остаточно припинивши лікування за відсутності поліпшення; третє виникнення — остаточно припинити лікування. 3-й або 4-й ступінь — остаточно припинити лікування.
• Периферична нейропатія: 2-й або 3-й ступінь (нова або погіршення наявного стану) — призупинити до 1-го ступеня або нижче та відновити з наступного нижчого рівня дози. 4-й ступінь — остаточно припинити лікування.
• Тяжкі шкірні небажані реакції, включно із синдромом Стівенса — Джонсона: за підозри на будь-якому ступені — негайно призупинити лікування та проконсультуватися зі спеціалістом для підтвердження діагнозу. Якщо підтверджено 3-й або 4-й ступінь — остаточно припинити лікування.

Догляд за очима

Щоб знизити ризик реакцій з боку очей, пацієнтам слід дотримуватися таких заходів:

• Огляд при кожній інфузії: перед кожною інфузією медичний працівник, який проводить лікування, оглядає очі, зокрема перевіряє нормальні рухи очей, і запитує про будь-які очні ознаки чи симптоми; за будь-якої такої ознаки чи симптому пацієнта направляють до фахівця зі здоров’я очей.
• Очні краплі з кортикостероїдом (без консервантів; наприклад, дексаметазон 0,1 % тричі на добу або еквівалент за призначенням): по одній краплі в кожне око тричі на добу, починаючи за 1 день до кожної інфузії та продовжуючи за призначенням протягом 3 днів після кожної інфузії.
• Судинозвужувальні очні краплі (без консервантів; наприклад, бримонідину тартрат 0,2 %, по 3 краплі в кожне око, або еквівалент за призначенням): закапують у кожне око безпосередньо перед кожною інфузією.
• Холодні компреси: після очних крапель накладають охолоджувальні накладки на очі до початку інфузії; їх використовують під час інфузії та протягом 30 хвилин після неї.
• Зволожувальні очні краплі (без консервантів): застосовують кілька разів на день упродовж усього лікування та протягом 30 днів після останньої дози.
• Контактні лінзи: не носити впродовж усього лікування, якщо фахівець зі здоров’я очей не порадить інакше.

Особливі групи пацієнтів

• Пацієнти літнього віку: корекція дози не потрібна з 65 років і старше.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому (кліренс креатиніну вище 60 до 90 мл/хв) або помірному (30–60 мл/хв) порушенні. Препарат не вивчали при тяжкому порушенні (від 15 до менше 30 мл/хв) або термінальній стадії ниркової недостатності (менше 15 мл/хв).
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому порушенні (загальний білірубін вище 1 до 1,5 раза верхньої межі норми при будь-якій АСТ або білірубін до верхньої межі при АСТ вище неї — за критеріями NCI), але очікується підвищення експозиції, тому рекомендується обережність. Препарат не вивчали при помірному або тяжкому порушенні.
• Діти та підлітки: безпека та ефективність у пацієнтів віком до 18 років не встановлені; дані відсутні.

Пропущена доза

Якщо заплановану дозу пропущено, її слід ввести якомога швидше та скоригувати графік, щоб зберегти належний інтервал між дозами.

Небажані реакції з боку очей

Найчастішими є кон’юнктивіт, сухість очей, кератит і блефарит. Повний огляд очей (гострота зору та щілинна лампа) потрібен перед першою інфузією та за клінічними показаннями, а перед кожною інфузією очі оглядають. Пацієнтам слід негайно повідомляти про нові чи посилені очні ознаки або симптоми. Tivdak призупиняють, знижують дозу або припиняють лікування залежно від тяжкості, і слід дотримуватися зазначених вище заходів догляду за очима.

Периферична нейропатія

Виникає периферична нейропатія, включно з подіями 3-го ступеня. Слід спостерігати за появою парестезії, поколювання чи відчуття печіння, нейропатичного болю, м’язової слабкості та дизестезії. Нова або посилена нейропатія може потребувати переривання введення, зниження дози чи остаточного припинення лікування.

Тяжкі шкірні реакції

Можуть виникати тяжкі шкірні реакції, включно з летальним або життєзагрозливим синдромом Стівенса — Джонсона. Слід звертати увагу на мішенеподібні висипання, посилення шкірних реакцій, утворення пухирів або лущення шкіри, болючі виразки в роті, носі, горлі чи в ділянці статевих органів, гарячку або грипоподібні симптоми та збільшені лімфатичні вузли. У разі їх появи слід негайно призупинити лікування Tivdak до з’ясування причини, якомога раніше звернутися за консультацією спеціаліста й остаточно припинити лікування за підтверджених реакцій 3-го або 4-го ступеня.

Ембріофетальна токсичність

Тисотумаб ведотин може завдати шкоди плоду, зокрема спричинити ембріофетальну токсичність і структурні вади розвитку. Перед початком лікування слід перевірити наявність вагітності в жінок зі збереженим репродуктивним потенціалом.

Пацієнти, виключені з клінічних досліджень

У дослідження не включали пацієнтів із клінічно значущим активним захворюванням поверхні ока, будь-яким перенесеним рубцевим кон’юнктивітом або очним синдромом Стівенса — Джонсона, периферичною нейропатією 2-го ступеня і вище, клінічно значущими порушеннями чи ризиками кровотеч або серцево-судинними ризиками. У таких пацієнтів препарат слід застосовувати з обережністю після індивідуальної оцінки користі та ризику.

Простежуваність

Оскільки препарат є біологічним лікарським засобом, назву та номер серії кожної введеної дози необхідно чітко реєструвати.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінкам зі збереженим репродуктивним потенціалом слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом щонайменше 2 місяців після його припинення. Чоловікам, партнерки яких мають збережений репродуктивний потенціал, слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом щонайменше 4 місяців після останньої дози.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає. Препарат не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки клінічний стан жінки не потребує лікування.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає тисотумаб ведотин у грудне молоко, і ризик для дитини, яку годують груддю, не можна виключити. Годування груддю слід припинити на час лікування та щонайменше на 3 тижні після останньої дози.
• Фертильність: дослідження на тваринах свідчать, що препарат може порушувати чоловічу та жіночу фертильність.

Вплив на керування транспортними засобами

Тисотумаб ведотин має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Через можливі реакції з боку очей і периферичну нейропатію пацієнтам слід бути обережними під час керування транспортними засобами чи роботи з механізмами, доки вони не переконаються, що Tivdak не чинить на них несприятливого впливу.

Флакони зберігають у холодильнику за температури 2–8 °C, не заморожувати. Оскільки Tivdak є препаратом, який потребує охолодження, його слід перевозити та зберігати в холодовому ланцюгу до моменту приготування. Флакон — скляний флакон типу I місткістю 10 мл, один флакон у картонній пачці. Зберігання після відновлення та розведення описано в розділі «Термін придатності».

• Невідкритий флакон: 5 років.
• Відновлений розчин у флаконі: хімічну та фізичну стабільність під час використання підтверджено протягом до 24 годин при 2–8 °C або до 8 годин при 9–25 °C.
• Розведений розчин в інфузійному пакеті, включно з часом інфузії, при 2–8 °C: до 18 годин у розчині натрію хлориду для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9 %), до 24 годин у розчині глюкози для ін’єкцій 50 мг/мл (5 %) та до 12 годин у розчині Рінгера з лактатом для ін’єкцій.
• З мікробіологічної точки зору, якщо спосіб відновлення або розведення не виключає ризику контамінації, розчини слід використати негайно; в іншому разі терміни й умови використання є відповідальністю користувача.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим лікарським призначенням (Додаток II B). Лікування розпочинає й контролює лікар, який має досвід протипухлинної терапії, а інфузію проводять у лікарні разом з описаною вище програмою догляду за очима. Тому Tivdak постачається до лікарні чи клініки, де його вводять, з доставкою в холодовому ланцюгу за температури 2–8 °C.