Тисотумаб ведотин

Тисотумаб ведотин — конъюгат «антитело-препарат», направленный против тканевого фактора (TF), поверхностного белка клеток, содержание которого на ряде солидных опухолей выше, чем на нормальной ткани. Антитело доставляет цитотоксический агент MMAE к клеткам, экспрессирующим TF, так что токсин высвобождается преимущественно внутри опухолевой клетки.

Механизм действия

• Нацеливание: антитело связывается с TF на опухолевых клетках, и комплекс «конъюгат — TF» поглощается клеткой.
• Высвобождение нагрузки: внутри клетки линкер расщепляется протеазами, и высвобождается MMAE. MMAE нарушает сеть микротрубочек делящихся клеток, что вызывает остановку клеточного цикла и апоптотическую гибель клеток.
• Другие эффекты, показанные in vitro: цитотоксичность по типу «эффекта сторонней клетки» (bystander) в отношении соседних клеток, антителозависимая клеточная цитотоксичность, антителозависимый клеточный фагоцитоз и иммуногенная гибель клеток.
• Иммуногенность: антитела к препарату были обнаружены у 5 % пациентов в клинических исследованиях. Влияния на фармакокинетику, эффективность или безопасность не отмечено, но данные ограничены.
• Сердечная электрофизиология: при дозе 2 мг/кг каждые 3 недели (оценено 153 пациента) клинически значимого влияния на интервал QTc не было.

Фармакокинетика

• Экспозиция: после внутривенной дозы конъюгат достигает пика ближе к концу инфузии, а неконъюгированный MMAE — примерно через два–три дня. Пиковые концентрации конъюгата растут пропорционально дозе, накопления нет, а равновесное состояние достигается после одного цикла лечения.
• Распределение: центральный объём распределения составляет около 3,10 л. In vitro MMAE связывается с белками плазмы человека на 68–82 %.
• Метаболизм: ожидается, что конъюгат расщепляется до небольших пептидов, аминокислот, неконъюгированного MMAE и катаболитов, связанных с MMAE. Высвободившийся MMAE in vitro метаболизируется главным образом CYP3A4, хотя in vivo метаболизируется, по-видимому, лишь небольшая его часть.
• Выведение: медианный терминальный период полувыведения составляет около 4,04 дня для конъюгата и около 2,56 дня для MMAE. Линейный клиренс конъюгата составляет около 1,42 л/сут, и около 60 % дозы 2 мг/кг выводится путём линейного клиренса; клиренс MMAE составляет около 42,8 л/сут. Выведение MMAE, по-видимому, ограничено скоростью его высвобождения из конъюгата. Экскреция полностью не охарактеризована; после дозы другого конъюгата, содержащего MMAE, за неделю 17 % MMAE было обнаружено в кале и 6 % — в моче, в основном в неизменённом виде.
• Особые группы пациентов: возраст (от 21 до 81 года) и пол не оказывают клинически значимого влияния. Нарушение функции почек лёгкой или средней степени не привело к клинически значимым различиям в экспозиции; влияние тяжёлого нарушения функции почек или терминальной стадии почечной недостаточности неизвестно. При нарушении функции печени лёгкой степени ожидается повышение экспозиции, а препарат не изучался при нарушении функции печени средней или тяжёлой степени.

• Рак шейки матки: в монотерапии для лечения взрослых пациенток с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки с прогрессированием заболевания во время или после системной терапии.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ (L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, сахароза, D-маннитол).

Частоты получены у 425 пациентов, получивших не менее одной дозы 2 мг/кг в течение медианы 3,7 месяца. Наиболее частыми реакциями (25 % и более) были периферическая нейропатия (39 %), тошнота (37 %), носовое кровотечение (33 %), конъюнктивит (32 %), алопеция (31 %), анемия (27 %) и диарея (25 %). Тяжёлые реакции (3-й степени и выше) возникли у 56 % пациентов; наиболее частыми были анемия (10 %), периферическая нейропатия (6 %), утомляемость (5 %), боль в животе (3 %) и нейтропения (3 %). Серьёзные реакции возникли у 37 %, а реакции с летальным исходом — у 2 %. Реакции привели к окончательному прекращению лечения у 15 % пациентов (главным образом периферическая нейропатия 7 %, конъюнктивит 2 % и кератит 2 %), к прерыванию введения дозы у 37 % и к снижению дозы у 25 %.

Очень частые (≥1/10): анемия, снижение аппетита, периферическая нейропатия, конъюнктивит, сухость глаз, кератит, носовое кровотечение, тошнота, диарея, запор, боль в животе, рвота, алопеция, сыпь, зуд, утомляемость, лихорадка, астения.

Частые (≥1/100 до <1/10): нейтропения; раздражение глаз, блефарит, точечный кератит, язвенный кератит, зуд в глазах, гиперемия глаз, язва конъюнктивы, энтропион, гиперемия конъюнктивы, эписклерит, мейбомит; многоформная эритема, буллёзный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): фебрильная нейтропения; дополнительные реакции со стороны поверхности глаза, включая эрозию роговицы, рубцевание конъюнктивы, симблефарон, помутнение, рубцевание или истончение роговицы, трихиаз, мадароз, отёк век и неинфекционный конъюнктивит.

Периферическая нейропатия в SmPC включает сенсорную, моторную и сенсомоторную нейропатию, парестезию, мышечную слабость, невралгию и ощущение жжения. Важными серьёзными реакциями являются повреждение поверхности глаза, периферическая нейропатия (включая явления 3-й степени) и тяжёлые кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона с летальным исходом или угрожающий жизни.

Формальные исследования лекарственных взаимодействий с тисотумабом ведотином не проводились; приведённые ниже сведения получены в исследованиях с другим конъюгатом, содержащим MMAE.

• Сильные ингибиторы CYP3A4: кетоконазол повышал экспозицию MMAE, не изменяя экспозицию конъюгата, и подобный эффект вероятен и для тисотумаба ведотина. При применении сильных ингибиторов CYP3A4 (например, боцепревира, кларитромицина, кобицистата, индинавира, итраконазола, нефазодона, нелфинавира, позаконазола, ритонавира, саквинавира, телапревира, телитромицина, вориконазола) следует соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за развитием нежелательных реакций.
• Сильные индукторы CYP3A4: рифампицин снижал экспозицию MMAE, не изменяя экспозицию конъюгата, и подобный эффект вероятен и для тисотумаба ведотина.
• Субстраты CYP3A4: чувствительный субстрат CYP3A4 не изменялся под действием другого конъюгата, содержащего MMAE, и не ожидается, что тисотумаб ведотин изменит экспозицию лекарственных средств, метаболизируемых CYP3A4.
• Транспортёры: in vitro MMAE является субстратом P-гликопротеина, но не его ингибитором.

Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт противоопухолевой терапии. Перед первой инфузией и по клиническим показаниям специалист по здоровью глаз должен провести осмотр глаз, включая определение остроты зрения и осмотр с помощью щелевой лампы. Доза вводится в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут; её нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно. Восстановление и разведение описаны в разделе 6.6 SmPC.

Рекомендуемая доза

2 мг/кг (не более 200 мг для пациентов с массой тела 100 кг и более) каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Снижение дозы

• Начальная доза: 2 мг/кг (максимум 200 мг).
• Первое снижение: 1,3 мг/кг (максимум 130 мг).
• Второе снижение: 0,9 мг/кг (максимум 90 мг).
• У пациентов, не переносящих 0,9 мг/кг, лечение прекращают окончательно.

Изменение дозы при нежелательных реакциях

Степени тяжести соответствуют NCI-CTCAE версии 5.0. Пациентов с новыми или усиливающимися глазными симптомами следует как можно скорее направить к специалисту по здоровью глаз.

• Кератит: 1-я степень — приостановить до клинической стабилизации и возобновить в прежней дозе. 2-я степень, первое или второе возникновение — приостановить до 1-й степени или ниже и возобновить со следующего более низкого уровня дозы; при втором возникновении — окончательно прекратить лечение, если улучшения до 1-й степени или ниже не происходит. 2-я степень, третье возникновение — окончательно прекратить лечение. 3-я или 4-я степень — окончательно прекратить лечение.
• Изъязвление конъюнктивы: 1-я или 2-я степень — приостановить до клинической стабилизации и возобновить со следующего более низкого уровня дозы (при втором или последующем возникновении окончательно прекратить лечение, если стабилизации или улучшения нет). 3-я или 4-я степень — окончательно прекратить лечение.
• Рубцевание конъюнктивы или роговицы либо симблефарон: любая степень — окончательно прекратить лечение.
• Конъюнктивит и другие реакции со стороны глаз: 1-я степень — приостановить до клинической стабилизации и возобновить в прежней дозе. 2-я степень, первое возникновение — приостановить до 1-й степени или ниже и возобновить в прежней дозе; второе возникновение — приостановить до 1-й степени или ниже и возобновить со следующего более низкого уровня дозы, окончательно прекратив лечение при отсутствии улучшения; третье возникновение — окончательно прекратить лечение. 3-я или 4-я степень — окончательно прекратить лечение.
• Периферическая нейропатия: 2-я или 3-я степень (новая либо ухудшение существующего состояния) — приостановить до 1-й степени или ниже и возобновить со следующего более низкого уровня дозы. 4-я степень — окончательно прекратить лечение.
• Тяжёлые кожные нежелательные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона: при подозрении на любой степени — немедленно приостановить лечение и проконсультироваться со специалистом для подтверждения диагноза. При подтверждении 3-й или 4-й степени — окончательно прекратить лечение.

Уход за глазами

Чтобы снизить риск реакций со стороны глаз, пациентам следует соблюдать следующие меры:

• Осмотр при каждой инфузии: перед каждой инфузией лечащий медицинский работник осматривает глаза, в том числе проверяет нормальные движения глаз, и спрашивает о любых глазных признаках или симптомах; при любом таком признаке или симптоме пациента направляют к специалисту по здоровью глаз.
• Глазные капли с кортикостероидом (без консервантов; например, дексаметазон 0,1 % три раза в день или эквивалент по назначению): по одной капле в каждый глаз три раза в день, начиная за 1 день до каждой инфузии и продолжая по назначению в течение 3 дней после каждой инфузии.
• Сосудосуживающие глазные капли (без консервантов; например, бримонидина тартрат 0,2 %, по 3 капли в каждый глаз, или эквивалент по назначению): закапываются в каждый глаз непосредственно перед каждой инфузией.
• Холодные компрессы: после глазных капель накладываются охлаждающие накладки на глаза до начала инфузии; их используют во время инфузии и в течение 30 минут после неё.
• Увлажняющие глазные капли (без консервантов): применяются несколько раз в день на протяжении всего лечения и в течение 30 дней после последней дозы.
• Контактные линзы: не носить на протяжении всего лечения, если специалист по здоровью глаз не посоветует иное.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется с 65 лет и старше.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком (клиренс креатинина выше 60 до 90 мл/мин) или среднетяжёлом (30–60 мл/мин) нарушении. Препарат не изучался при тяжёлом нарушении (от 15 до менее 30 мл/мин) или терминальной стадии почечной недостаточности (менее 15 мл/мин).
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком нарушении (общий билирубин выше 1 до 1,5 раза верхней границы нормы при любой АСТ либо билирубин до верхней границы при АСТ выше неё — по критериям NCI), но ожидается повышение экспозиции, поэтому рекомендуется осторожность. Препарат не изучался при нарушении средней или тяжёлой степени.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у пациентов младше 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Пропущенная доза

Если запланированная доза пропущена, её следует ввести как можно скорее и скорректировать график, чтобы сохранить надлежащий интервал между дозами.

Нежелательные реакции со стороны глаз

Наиболее частые — конъюнктивит, сухость глаз, кератит и блефарит. Полный осмотр глаз (острота зрения и щелевая лампа) необходим перед первой инфузией и по клиническим показаниям, а перед каждой инфузией глаза осматривают. Пациентам следует незамедлительно сообщать о новых или усиливающихся глазных признаках или симптомах. Tivdak приостанавливают, снижают дозу или прекращают лечение в зависимости от тяжести, и следует соблюдать указанные выше меры ухода за глазами.

Периферическая нейропатия

Возникает периферическая нейропатия, включая явления 3-й степени. Следует наблюдать за появлением парестезии, покалывания или ощущения жжения, нейропатической боли, мышечной слабости и дизестезии. Новая или усиливающаяся нейропатия может потребовать прерывания введения, снижения дозы или окончательного прекращения лечения.

Тяжёлые кожные реакции

Могут возникать тяжёлые кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона с летальным исходом или угрожающий жизни. Следует обращать внимание на мишеневидные высыпания, усиление кожных реакций, образование волдырей или шелушение кожи, болезненные язвы во рту, носу, горле или в области половых органов, лихорадку или гриппоподобные симптомы и увеличенные лимфатические узлы. При их появлении следует немедленно приостановить лечение Tivdak до выяснения причины, как можно раньше обратиться за консультацией специалиста и окончательно прекратить лечение при подтверждённых реакциях 3-й или 4-й степени.

Эмбриофетальная токсичность

Тисотумаб ведотин может причинять вред плоду, включая эмбриофетальную токсичность и структурные пороки развития. Перед началом лечения следует проверить наличие беременности у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом.

Пациенты, исключённые из клинических исследований

В исследования не включали пациентов с клинически значимым активным заболеванием поверхности глаза, любым перенесённым рубцовым конъюнктивитом или глазным синдромом Стивенса — Джонсона, периферической нейропатией 2-й степени и выше, клинически значимыми нарушениями или рисками кровотечений либо сердечно-сосудистыми рисками. У таких пациентов препарат следует применять с осторожностью после индивидуальной оценки пользы и риска.

Прослеживаемость

Поскольку препарат является биологическим лекарственным средством, название и номер серии каждой введённой дозы необходимо чётко регистрировать.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение не менее 2 месяцев после его прекращения. Мужчинам, у которых есть партнёрши с сохранённым репродуктивным потенциалом, следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение не менее 4 месяцев после последней дозы.
• Беременность: данные о применении у беременных женщин отсутствуют. Препарат не следует применять во время беременности, если только клиническое состояние женщины не требует лечения.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли тисотумаб ведотин в грудное молоко, и риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и не менее чем на 3 недели после последней дозы.
• Фертильность: исследования на животных указывают на то, что препарат может нарушать мужскую и женскую фертильность.

Влияние на управление транспортными средствами

Тисотумаб ведотин оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Из-за возможных реакций со стороны глаз и периферической нейропатии пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами, пока они не убедятся, что Tivdak не оказывает на них неблагоприятного влияния.

Флаконы хранят в холодильнике при температуре 2–8 °C, не замораживать. Поскольку Tivdak — охлаждаемый препарат, его следует перевозить и хранить в холодовой цепи до момента приготовления. Флакон представляет собой стеклянный флакон типа I объёмом 10 мл, один флакон в картонной пачке. Хранение после восстановления и разведения описано в разделе «Срок годности».

• Невскрытый флакон: 5 лет.
• Восстановленный раствор во флаконе: химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена в течение до 24 часов при 2–8 °C или до 8 часов при 9–25 °C.
• Разведённый раствор в инфузионном пакете, включая время инфузии, при 2–8 °C: до 18 часов в растворе натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9 %), до 24 часов в растворе глюкозы для инъекций 50 мг/мл (5 %) и до 12 часов в растворе Рингера с лактатом для инъекций.
• С микробиологической точки зрения, если способ восстановления или разведения не исключает риск контаминации, растворы следует использовать немедленно; в противном случае сроки и условия использования являются ответственностью пользователя.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным врачебным назначением (Приложение II B). Лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт противоопухолевой терапии, а инфузию проводят в больнице вместе с описанной выше программой ухода за глазами. Поэтому Tivdak поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с доставкой в холодовой цепи при 2–8 °C.