Tisotumab wedotyny

Tisotumab wedotyny jest koniugatem przeciwciało-lek skierowanym przeciwko czynnikowi tkankowemu (TF), białku powierzchni komórek, które występuje w większych ilościach na wielu guzach litych niż w tkance prawidłowej. Przeciwciało dostarcza cytotoksyczny środek MMAE do komórek z ekspresją TF, dzięki czemu toksyna jest uwalniana głównie wewnątrz komórki nowotworowej.

Mechanizm działania

• Celowanie: przeciwciało wiąże się z TF na komórkach nowotworowych, a kompleks koniugatu z TF jest wchłaniany do komórki.
• Uwalnianie ładunku: wewnątrz komórki łącznik jest przecinany przez proteazy i uwalniana jest MMAE. MMAE zaburza sieć mikrotubul dzielących się komórek, co powoduje zahamowanie cyklu komórkowego i apoptotyczną śmierć komórki.
• Inne działania wykazane in vitro: cytotoksyczność typu bystander wobec sąsiednich komórek, cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał, fagocytoza komórkowa zależna od przeciwciał i immunogenna śmierć komórki.
• Immunogenność: przeciwciała przeciwlekowe wykryto u 5% pacjentów w badaniach klinicznych. Nie obserwowano wpływu na farmakokinetykę, skuteczność ani bezpieczeństwo, ale dane są ograniczone.
• Elektrofizjologia serca: przy dawce 2 mg/kg co 3 tygodnie (oceniono 153 pacjentów) nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na odstęp QTc.

Farmakokinetyka

• Ekspozycja: po podaniu dożylnym stężenie koniugatu osiąga szczyt pod koniec infuzji, a stężenie niesprzężonej MMAE osiąga szczyt około dwa do trzech dni później. Szczytowe stężenia koniugatu rosną proporcjonalnie do dawki, nie dochodzi do kumulacji, a stan stacjonarny jest osiągany po jednym cyklu leczenia.
• Dystrybucja: centralna objętość dystrybucji wynosi około 3,10 l. MMAE wiąże się z białkami osocza ludzkiego w 68–82% in vitro.
• Metabolizm: oczekuje się, że koniugat ulega rozpadowi do małych peptydów, aminokwasów, niesprzężonej MMAE i katabolitów związanych z MMAE. Uwolniona MMAE jest in vitro metabolizowana głównie przez CYP3A4, choć wydaje się, że in vivo metabolizowana jest tylko niewielka jej część.
• Eliminacja: mediana końcowego okresu półtrwania wynosi około 4,04 dnia dla koniugatu i około 2,56 dnia dla MMAE. Klirens liniowy koniugatu wynosi około 1,42 l/dobę, a około 60% dawki 2 mg/kg jest eliminowane w drodze klirensu liniowego; klirens MMAE wynosi około 42,8 l/dobę. Eliminacja MMAE wydaje się ograniczona szybkością jej uwalniania z koniugatu. Wydalanie nie zostało w pełni scharakteryzowane; po podaniu dawki innego koniugatu zawierającego MMAE w ciągu tygodnia 17% MMAE odzyskano w kale, a 6% w moczu, głównie w postaci niezmienionej.
• Szczególne populacje: wiek (od 21 do 81 lat) i płeć nie mają klinicznie istotnego wpływu. Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie spowodowały klinicznie istotnej różnicy w ekspozycji; wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek jest nieznany. Oczekuje się zwiększenia ekspozycji w łagodnych zaburzeniach czynności wątroby, a produktu nie badano w umiarkowanych ani ciężkich zaburzeniach czynności wątroby.

• Rak szyjki macicy: w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentek z nawracającym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy, u których doszło do progresji choroby w trakcie lub po leczeniu systemowym.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (L-histydyna, L-histydyny chlorowodorek jednowodny, sacharoza, D-mannitol).

Częstości pochodzą od 425 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę 2 mg/kg przez medianę 3,7 miesiąca. Najczęstsze reakcje (25% lub więcej) to neuropatia obwodowa (39%), nudności (37%), krwawienie z nosa (33%), zapalenie spojówek (32%), łysienie (31%), niedokrwistość (27%) i biegunka (25%). Ciężkie reakcje (stopnia 3 lub wyższego) wystąpiły u 56% pacjentów; najczęstsze to niedokrwistość (10%), neuropatia obwodowa (6%), zmęczenie (5%), ból brzucha (3%) i neutropenia (3%). Poważne reakcje wystąpiły u 37%, a reakcje zakończone zgonem u 2%. Reakcje prowadziły do trwałego przerwania leczenia u 15% pacjentów (głównie neuropatia obwodowa 7%, zapalenie spojówek 2% i zapalenie rogówki 2%), do przerwania podawania dawki u 37% i do zmniejszenia dawki u 25%.

Bardzo częste (≥1/10): niedokrwistość, zmniejszony apetyt, neuropatia obwodowa, zapalenie spojówek, suchość oka, zapalenie rogówki, krwawienie z nosa, nudności, biegunka, zaparcia, ból brzucha, wymioty, łysienie, wysypka, świąd, zmęczenie, gorączka, astenia.

Częste (≥1/100 do <1/10): neutropenia; podrażnienie oka, zapalenie brzegów powiek, punktowe zapalenie rogówki, wrzodziejące zapalenie rogówki, świąd oka, przekrwienie oka, owrzodzenie spojówki, podwinięcie powieki, przekrwienie spojówek, zapalenie nadtwardówki, zapalenie gruczołów Meiboma; rumień wielopostaciowy, pęcherzowe zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): gorączka neutropeniczna; dalsze reakcje powierzchni oka, w tym nadżerka rogówki, bliznowacenie spojówki, symblefaron, zmętnienie rogówki, bliznowacenie lub ścieńczenie rogówki, trichiaza, madaroza, obrzęk powieki i niezakaźne zapalenie spojówek.

W SmPC neuropatia obwodowa obejmuje neuropatię czuciową, ruchową i czuciowo-ruchową, parestezje, osłabienie mięśni, nerwobóle i uczucie pieczenia. Ważne poważne reakcje to uszkodzenie powierzchni oka, neuropatia obwodowa (w tym zdarzenia stopnia 3) oraz ciężkie reakcje skórne, w tym zakończony zgonem lub zagrażający życiu zespół Stevensa-Johnsona.

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji z tisotumabem wedotyny; poniższe informacje pochodzą z badań z innym koniugatem zawierającym MMAE.

• Silne inhibitory CYP3A4: ketokonazol zwiększał ekspozycję na MMAE bez zmiany ekspozycji na koniugat, a podobny wpływ jest prawdopodobny w przypadku tisotumabu wedotyny. Należy zachować ostrożność i uważnie monitorować występowanie działań niepożądanych podczas stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (na przykład boceprewiru, klarytromycyny, kobicystatu, indynawiru, itrakonazolu, nefazodonu, nelfinawiru, pozakonazolu, rytonawiru, sakwinawiru, telaprewiru, telitromycyny, worykonazolu).
• Silne induktory CYP3A4: ryfampicyna zmniejszała ekspozycję na MMAE bez zmiany ekspozycji na koniugat, a podobny wpływ jest prawdopodobny w przypadku tisotumabu wedotyny.
• Substraty CYP3A4: wrażliwy substrat CYP3A4 nie ulegał zmianom pod wpływem innego koniugatu zawierającego MMAE, a nie oczekuje się, aby tisotumab wedotyny zmieniał ekspozycję na leki metabolizowane przez CYP3A4.
• Transportery: in vitro MMAE jest substratem glikoproteiny P, ale nie jej inhibitorem.

Leczenie musi być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed pierwszą infuzją oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi specjalista opieki okulistycznej powinien przeprowadzić badanie okulistyczne obejmujące ostrość wzroku i badanie w lampie szczelinowej. Dawkę podaje się w infuzji dożylnej trwającej 30 minut; nie wolno jej podawać jako szybkiego wstrzyknięcia dożylnego ani w bolusie. Rekonstytucję i rozcieńczanie opisano w punkcie 6.6 SmPC.

Zalecana dawka

2 mg/kg (maksymalnie 200 mg u pacjentów o masie ciała 100 kg lub większej) co 3 tygodnie, do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Zmniejszanie dawki

• Dawka początkowa: 2 mg/kg (maksymalnie 200 mg).
• Pierwsze zmniejszenie: 1,3 mg/kg (maksymalnie 130 mg).
• Drugie zmniejszenie: 0,9 mg/kg (maksymalnie 90 mg).
• U pacjentów, którzy nie tolerują 0,9 mg/kg, leczenie przerywa się na stałe.

Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych

Stopnie nasilenia są zgodne z NCI-CTCAE wersja 5.0. Pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony oczu należy jak najszybciej skierować do specjalisty opieki okulistycznej.

• Zapalenie rogówki: stopień 1 — wstrzymać do uzyskania stabilizacji klinicznej i wznowić w tej samej dawce. Stopień 2, pierwsze lub drugie wystąpienie — wstrzymać do stopnia 1 lub niższego i wznowić na kolejnym niższym poziomie dawki; przy drugim wystąpieniu trwale przerwać leczenie, jeśli nie ma poprawy do stopnia 1 lub niższego. Stopień 2, trzecie wystąpienie — trwale przerwać leczenie. Stopień 3 lub 4 — trwale przerwać leczenie.
• Owrzodzenie spojówki: stopień 1 lub 2 — wstrzymać do uzyskania stabilizacji klinicznej i wznowić na kolejnym niższym poziomie dawki (przy drugim lub kolejnym wystąpieniu trwale przerwać leczenie, jeśli nie ma stabilizacji ani poprawy). Stopień 3 lub 4 — trwale przerwać leczenie.
• Bliznowacenie spojówki lub rogówki albo symblefaron: dowolny stopień — trwale przerwać leczenie.
• Zapalenie spojówek i inne reakcje ze strony oczu: stopień 1 — wstrzymać do uzyskania stabilizacji klinicznej i wznowić w tej samej dawce. Stopień 2, pierwsze wystąpienie — wstrzymać do stopnia 1 lub niższego i wznowić w tej samej dawce; drugie wystąpienie — wstrzymać do stopnia 1 lub niższego i wznowić na kolejnym niższym poziomie dawki, a w razie braku poprawy trwale przerwać leczenie; trzecie wystąpienie — trwale przerwać leczenie. Stopień 3 lub 4 — trwale przerwać leczenie.
• Neuropatia obwodowa: stopień 2 lub 3 (nowa albo nasilenie istniejącego stanu) — wstrzymać do stopnia 1 lub niższego i wznowić na kolejnym niższym poziomie dawki. Stopień 4 — trwale przerwać leczenie.
• Ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona: w razie podejrzenia na jakimkolwiek stopniu — natychmiast wstrzymać leczenie i skonsultować się ze specjalistą w celu potwierdzenia rozpoznania. Jeśli potwierdzony zostanie stopień 3 lub 4, trwale przerwać leczenie.

Opieka nad oczami

Aby zmniejszyć ryzyko reakcji ze strony oczu, pacjenci powinni stosować następujące środki:

• Badanie przy każdej infuzji: przed każdą infuzją prowadzący leczenie pracownik ochrony zdrowia ogląda oczy, w tym prawidłowy ruch gałek ocznych, i pyta o wszelkie objawy lub symptomy ze strony oczu; każdy taki objaw lub symptom prowadzi do skierowania do specjalisty opieki okulistycznej.
• Krople do oczu z kortykosteroidem (bez środków konserwujących; na przykład deksametazon 0,1% trzy razy na dobę lub zalecony odpowiednik): jedna kropla do każdego oka trzy razy na dobę, rozpoczynając 1 dzień przed każdą infuzją i kontynuując zgodnie z zaleceniem przez 3 dni po każdej infuzji.
• Krople do oczu zwężające naczynia (bez środków konserwujących; na przykład brymonidyny winian 0,2%, 3 krople do każdego oka, lub zalecony odpowiednik): podawane do każdego oka bezpośrednio przed każdą infuzją.
• Zimne okłady: po kroplach do oczu przykłada się chłodzące opaski na oczy przed rozpoczęciem infuzji i stosuje się je podczas infuzji oraz przez 30 minut po niej.
• Nawilżające krople do oczu (bez środków konserwujących): stosowane kilka razy dziennie przez cały czas leczenia i przez 30 dni po ostatniej dawce.
• Soczewki kontaktowe: nie nosić ich przez cały czas leczenia, chyba że specjalista opieki okulistycznej zaleci inaczej.

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki od 65 lat.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki w łagodnych (klirens kreatyniny powyżej 60 do 90 ml/min) lub umiarkowanych (30–60 ml/min) zaburzeniach. Nie badano w ciężkich zaburzeniach (15 do poniżej 30 ml/min) ani w schyłkowej niewydolności nerek (poniżej 15 ml/min).
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki w łagodnych zaburzeniach (stężenie bilirubiny całkowitej powyżej 1 do 1,5 raza górnej granicy normy przy dowolnej aktywności AspAT lub bilirubina do górnej granicy normy przy aktywności AspAT powyżej niej, według kryteriów NCI), ale oczekuje się zwiększenia ekspozycji, dlatego zaleca się ostrożność. Nie badano w umiarkowanych ani ciężkich zaburzeniach.
• Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo i skuteczność u osób w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone; brak dostępnych danych.

Pominięta dawka

Jeśli zaplanowana dawka zostanie pominięta, należy ją podać jak najszybciej i dostosować harmonogram, aby zachować właściwy odstęp między dawkami.

Okulistyczne działania niepożądane

Najczęstsze to zapalenie spojówek, suchość oka, zapalenie rogówki i zapalenie brzegów powiek. Pełne badanie oczu (ostrość wzroku i lampa szczelinowa) jest potrzebne przed pierwszą infuzją oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a oczy są oglądane przed każdą infuzją. Pacjenci powinni niezwłocznie zgłaszać nowe lub nasilające się objawy lub symptomy ze strony oczu. Tivdak jest wstrzymywany, zmniejszany lub odstawiany w zależności od nasilenia, a wyżej opisane środki opieki nad oczami należy stosować.

Neuropatia obwodowa

Występuje neuropatia obwodowa, w tym zdarzenia stopnia 3. Należy monitorować występowanie parestezji, mrowienia lub uczucia pieczenia, bólu neuropatycznego, osłabienia mięśni i dyzestezji. Nowa lub nasilająca się neuropatia może wymagać przerwania podawania dawki, jej zmniejszenia lub trwałego odstawienia.

Ciężkie reakcje skórne

Mogą wystąpić ciężkie reakcje skórne, w tym zakończony zgonem lub zagrażający życiu zespół Stevensa-Johnsona. Należy zwracać uwagę na zmiany tarczowate, nasilające się reakcje skórne, pęcherze lub łuszczenie się skóry, bolesne owrzodzenia w jamie ustnej, nosie, gardle lub okolicy narządów płciowych, gorączkę lub objawy grypopodobne oraz powiększone węzły chłonne. Jeśli wystąpią, należy natychmiast wstrzymać stosowanie leku Tivdak do ustalenia przyczyny, wcześnie zasięgnąć porady specjalisty i trwale przerwać leczenie w razie potwierdzonych reakcji stopnia 3 lub 4.

Toksyczność zarodkowo-płodowa

Tisotumab wedotyny może powodować uszkodzenie płodu, w tym toksyczność zarodkowo-płodową i wady strukturalne. Przed rozpoczęciem leczenia należy zweryfikować status ciąży u kobiet w wieku rozrodczym.

Pacjenci wykluczeni z badań klinicznych

Z badań wykluczono pacjentów z klinicznie istotną czynną chorobą powierzchni oka, jakimkolwiek wcześniejszym bliznowaciejącym zapaleniem spojówek lub ocznym zespołem Stevensa-Johnsona, neuropatią obwodową stopnia 2 lub wyższego, klinicznie istotnymi problemami lub ryzykiem krwawień albo ryzykiem sercowo-naczyniowym. U tych pacjentów należy stosować go ostrożnie po indywidualnym rozważeniu korzyści i ryzyka.

Identyfikowalność

Ponieważ jest to biologiczny produkt leczniczy, nazwa i numer serii każdej podanej dawki powinny być wyraźnie zapisane.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 2 miesiące po jego zakończeniu. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce.
• Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Nie należy go stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy tisotumab wedotyny przenika do mleka ludzkiego, i nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia i przez co najmniej 3 tygodnie po ostatniej dawce.
• Płodność: badania na zwierzętach wskazują, że może zaburzać męską i żeńską płodność.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Tisotumab wedotyny wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z powodu możliwych reakcji ze strony oczu i neuropatii obwodowej pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, dopóki nie upewnią się, że Tivdak nie wpływa na nich niekorzystnie.

Fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C i nie zamrażać. Ponieważ Tivdak jest produktem chłodzonym, powinien być transportowany i przechowywany w łańcuchu chłodniczym do czasu przygotowania. Fiolka jest szklaną fiolką typu I o pojemności 10 ml, jedna fiolka w kartonie. Przechowywanie po rekonstytucji i rozcieńczeniu opisano w części „Okres ważności”.

• Nieotwarta fiolka: 5 lat.
• Zrekonstytuowany roztwór w fiolce: wykazano stabilność chemiczną i fizyczną w trakcie stosowania przez okres do 24 godzin w temperaturze 2–8 °C lub do 8 godzin w temperaturze 9–25 °C.
• Rozcieńczony roztwór w worku infuzyjnym, wliczając czas infuzji, w temperaturze 2–8 °C: do 18 godzin w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%), do 24 godzin w roztworze glukozy do wstrzykiwań 50 mg/ml (5%) i do 12 godzin w roztworze Ringera z mleczanem do wstrzykiwań.
• Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile metoda rekonstytucji lub rozcieńczania nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia, roztwory należy zużyć natychmiast; w przeciwnym razie za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik.

Wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczeniem przepisywania (załącznik II B). Leczenie jest rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych, a infuzję podaje się w szpitalu wraz z opisanym powyżej programem opieki nad oczami. Dlatego Tivdak jest dostarczany do szpitala lub kliniki, która go podaje, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.