Tisotumab védotine

Le tisotumab védotine est un conjugué anticorps-médicament dirigé contre le facteur tissulaire (TF), une protéine de surface cellulaire présente à des niveaux plus élevés sur une variété de tumeurs solides que sur les tissus normaux. L’anticorps transporte l’agent cytotoxique MMAE jusqu’aux cellules exprimant le TF, de sorte que la toxine est libérée principalement à l’intérieur de la cellule tumorale.

Mécanisme d’action

• Ciblage : l’anticorps se fixe au TF présent sur les cellules tumorales, et le complexe conjugué–TF est internalisé dans la cellule.
• Libération de la charge utile : à l’intérieur de la cellule, le linker est clivé par des protéases et la MMAE est libérée. La MMAE perturbe le réseau de microtubules des cellules en division, ce qui provoque un arrêt du cycle cellulaire et la mort cellulaire apoptotique.
• Autres effets démontrés in vitro : cytotoxicité bystander vis-à-vis des cellules voisines, cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps, phagocytose cellulaire dépendante des anticorps et mort cellulaire immunogène.
• Immunogénicité : des anticorps anti-médicament ont été détectés chez 5 % des patients dans l’ensemble des études cliniques. Aucun effet sur la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité n’a été observé, mais les données sont limitées.
• Électrophysiologie cardiaque : à 2 mg/kg toutes les 3 semaines (153 patients évalués), il n’y a eu aucun effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc.

Pharmacocinétique

• Exposition : après une dose intraveineuse, le conjugué atteint son pic vers la fin de la perfusion et la MMAE non conjuguée atteint son pic environ deux à trois jours plus tard. Les concentrations maximales du conjugué augmentent proportionnellement à la dose, il n’y a pas d’accumulation et l’état d’équilibre est atteint après un cycle de traitement.
• Distribution : le volume de distribution central est d’environ 3,10 l. La MMAE se lie aux protéines plasmatiques humaines à 68–82 % in vitro.
• Métabolisme : le conjugué devrait être dégradé en petits peptides, acides aminés, MMAE non conjuguée et catabolites liés à la MMAE. La MMAE libérée est principalement métabolisée par le CYP3A4 in vitro, bien que seule une petite fraction semble être métabolisée in vivo.
• Élimination : la demi-vie terminale médiane est d’environ 4,04 jours pour le conjugué et d’environ 2,56 jours pour la MMAE. La clairance linéaire du conjugué est d’environ 1,42 l/jour, et environ 60 % d’une dose de 2 mg/kg sont éliminés par clairance linéaire ; la clairance de la MMAE est d’environ 42,8 l/jour. L’élimination de la MMAE semble limitée par sa vitesse de libération à partir du conjugué. L’excrétion n’a pas été entièrement caractérisée ; après une dose d’un autre conjugué contenant de la MMAE, 17 % de la MMAE ont été retrouvés dans les selles et 6 % dans les urines en une semaine, essentiellement sous forme inchangée.
• Populations particulières : l’âge (21 à 81 ans) et le sexe n’ont pas d’effet cliniquement significatif. Une insuffisance rénale légère ou modérée n’a entraîné aucune différence cliniquement significative de l’exposition ; l’effet d’une insuffisance rénale sévère ou d’une insuffisance rénale terminale est inconnu. L’exposition devrait augmenter en cas d’insuffisance hépatique légère, et le produit n’a pas été étudié en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère.

• Cancer du col de l’utérus : en monothérapie pour le traitement des patientes adultes atteintes d’un cancer du col de l’utérus récurrent ou métastatique avec progression de la maladie pendant ou après un traitement systémique.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients (L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, saccharose, D-mannitol).

Les fréquences proviennent de 425 patients ayant reçu au moins une dose de 2 mg/kg pendant une durée médiane de 3,7 mois. Les réactions les plus fréquentes (25 % ou plus) ont été la neuropathie périphérique (39 %), les nausées (37 %), l’épistaxis (33 %), la conjonctivite (32 %), l’alopécie (31 %), l’anémie (27 %) et la diarrhée (25 %). Des réactions sévères (de grade 3 ou supérieur) sont survenues chez 56 % des patients ; les plus fréquentes ont été l’anémie (10 %), la neuropathie périphérique (6 %), la fatigue (5 %), les douleurs abdominales (3 %) et la neutropénie (3 %). Des réactions graves sont survenues chez 37 % des patients et des réactions d’issue fatale chez 2 %. Les réactions ont conduit à l’arrêt définitif chez 15 % des patients (principalement neuropathie périphérique 7 %, conjonctivite 2 % et kératite 2 %), à une interruption de la dose chez 37 % et à une réduction de la dose chez 25 %.

Très fréquents (≥1/10) : anémie, diminution de l’appétit, neuropathie périphérique, conjonctivite, sécheresse oculaire, kératite, épistaxis, nausées, diarrhée, constipation, douleurs abdominales, vomissements, alopécie, éruption cutanée, prurit, fatigue, pyrexie, asthénie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : neutropénie ; irritation oculaire, blépharite, kératite ponctuée, kératite ulcéreuse, prurit oculaire, hyperémie oculaire, ulcère conjonctival, entropion, hyperémie conjonctivale, épisclérite, méibomite ; érythème polymorphe, dermatite bulleuse, syndrome de Stevens-Johnson.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : neutropénie fébrile ; autres réactions de la surface oculaire, notamment érosion cornéenne, cicatrisation conjonctivale, symblépharon, opacité, cicatrisation ou amincissement cornéen, trichiasis, madarose, œdème palpébral et conjonctivite non infectieuse.

Dans le RCP, la neuropathie périphérique recouvre la neuropathie sensitive, motrice et sensitivo-motrice, la paresthésie, la faiblesse musculaire, la névralgie et la sensation de brûlure. Les réactions graves importantes sont l’atteinte de la surface oculaire, la neuropathie périphérique (y compris les événements de grade 3) et les réactions cutanées sévères, y compris le syndrome de Stevens-Johnson d’issue fatale ou engageant le pronostic vital.

Aucune étude formelle d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée avec le tisotumab védotine ; les points ci-dessous proviennent d’études menées avec un autre conjugué contenant de la MMAE.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : le kétoconazole a augmenté l’exposition à la MMAE sans modifier l’exposition au conjugué, et un effet similaire est probable avec le tisotumab védotine. Il convient d’être prudent et de surveiller étroitement la survenue d’effets indésirables avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple bocéprévir, clarithromycine, cobicistat, indinavir, itraconazole, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, télaprévir, télithromycine, voriconazole).
• Inducteurs puissants du CYP3A4 : la rifampicine a diminué l’exposition à la MMAE sans modifier l’exposition au conjugué, et un effet similaire est probable avec le tisotumab védotine.
• Substrats du CYP3A4 : un substrat sensible du CYP3A4 n’a pas été affecté par un autre conjugué contenant de la MMAE, et le tisotumab védotine ne devrait pas modifier l’exposition aux médicaments métabolisés par le CYP3A4.
• Transporteurs : in vitro, la MMAE est un substrat de la glycoprotéine P mais n’en est pas un inhibiteur.

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Avant la première perfusion, puis selon les indications cliniques, un professionnel de la santé oculaire doit réaliser un examen ophtalmologique comprenant l’acuité visuelle et un examen à la lampe à fente. La dose est administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes ; elle ne doit pas être administrée en injection intraveineuse rapide ni en bolus. La reconstitution et la dilution sont décrites à la rubrique 6.6 du RCP.

Dose recommandée

2 mg/kg (jusqu’à un maximum de 200 mg pour les patients pesant 100 kg ou plus) toutes les 3 semaines, jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Réductions de dose

• Dose initiale : 2 mg/kg (maximum 200 mg).
• Première réduction : 1,3 mg/kg (maximum 130 mg).
• Deuxième réduction : 0,9 mg/kg (maximum 90 mg).
• Le traitement est arrêté définitivement chez les patients qui ne tolèrent pas 0,9 mg/kg.

Modifications de dose en cas d’effets indésirables

Les grades suivent la classification NCI-CTCAE version 5.0. Les patients présentant des symptômes oculaires nouveaux ou qui s’aggravent doivent être adressés dès que possible à un professionnel de la santé oculaire.

• Kératite : grade 1, interrompre jusqu’à stabilisation clinique et reprendre à la même dose. Grade 2, première ou deuxième survenue, interrompre jusqu’au grade 1 ou inférieur et reprendre au niveau de dose immédiatement inférieur ; à la deuxième survenue, arrêter définitivement si elle ne s’améliore pas jusqu’au grade 1 ou inférieur. Grade 2, troisième survenue, arrêter définitivement. Grade 3 ou 4, arrêter définitivement.
• Ulcération conjonctivale : grade 1 ou 2, interrompre jusqu’à stabilisation clinique et reprendre au niveau de dose immédiatement inférieur (à la deuxième survenue ou aux suivantes, arrêter définitivement s’il n’y a ni stabilisation ni amélioration). Grade 3 ou 4, arrêter définitivement.
• Cicatrisation conjonctivale ou cornéenne ou symblépharon : quel que soit le grade, arrêter définitivement.
• Conjonctivite et autres réactions oculaires : grade 1, interrompre jusqu’à stabilisation clinique et reprendre à la même dose. Grade 2, première survenue, interrompre jusqu’au grade 1 ou inférieur et reprendre à la même dose ; deuxième survenue, interrompre jusqu’au grade 1 ou inférieur et reprendre au niveau de dose immédiatement inférieur, avec arrêt définitif en l’absence d’amélioration ; troisième survenue, arrêter définitivement. Grade 3 ou 4, arrêter définitivement.
• Neuropathie périphérique : grade 2 ou 3 (nouvelle, ou aggravation d’une affection existante), interrompre jusqu’au grade 1 ou inférieur et reprendre au niveau de dose immédiatement inférieur. Grade 4, arrêter définitivement.
• Réactions cutanées indésirables sévères, y compris le syndrome de Stevens-Johnson : en cas de suspicion, quel que soit le grade, interrompre immédiatement et consulter un spécialiste pour confirmer le diagnostic. Si un grade 3 ou 4 est confirmé, arrêter définitivement.

Soins oculaires

Pour réduire le risque de réactions oculaires, les patients doivent suivre les mesures suivantes :

• Examen à chaque perfusion : avant chaque perfusion, le professionnel de santé qui assure le traitement inspecte les yeux, y compris les mouvements oculaires normaux, et interroge le patient sur d’éventuels signes ou symptômes oculaires ; tout signe ou symptôme de ce type conduit à une orientation vers un professionnel de la santé oculaire.
• Collyre corticoïde (sans conservateur ; par exemple dexaméthasone à 0,1 % trois fois par jour, ou l’équivalent selon la prescription) : une goutte dans chaque œil trois fois par jour, en commençant 1 jour avant chaque perfusion et en poursuivant selon la prescription pendant 3 jours après chaque perfusion.
• Collyre vasoconstricteur oculaire (sans conservateur ; par exemple tartrate de brimonidine à 0,2 %, 3 gouttes par œil, ou l’équivalent selon la prescription) : administré dans chaque œil immédiatement avant chaque perfusion.
• Compresses froides : après les collyres, des compresses oculaires rafraîchissantes sont appliquées avant le début de la perfusion, puis utilisées pendant la perfusion et pendant 30 minutes après.
• Collyre lubrifiant (sans conservateur) : utilisé plusieurs fois par jour pendant toute la durée du traitement et pendant 30 jours après la dernière dose.
• Lentilles de contact : éviter de les porter pendant toute la durée du traitement, sauf avis contraire du professionnel de la santé oculaire.

Populations particulières

• Personnes âgées : aucun ajustement de la dose à partir de 65 ans.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère (clairance de la créatinine supérieure à 60 jusqu’à 90 ml/min) ou modérée (30–60 ml/min). Il n’a pas été étudié en cas d’insuffisance sévère (15 à moins de 30 ml/min) ou d’insuffisance rénale terminale (moins de 15 ml/min).
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère (bilirubine totale supérieure à 1 jusqu’à 1,5 fois la limite supérieure de la normale avec une ASAT quelconque, ou bilirubine jusqu’à la limite supérieure avec une ASAT supérieure à celle-ci, selon les critères du NCI), mais l’exposition devrait augmenter, la prudence est donc conseillée. Il n’a pas été étudié en cas d’insuffisance modérée ou sévère.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité chez les moins de 18 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose prévue, l’administrer dès que possible et ajuster le calendrier afin de conserver l’intervalle approprié entre les doses.

Effets indésirables oculaires

Les plus fréquents sont la conjonctivite, la sécheresse oculaire, la kératite et la blépharite. Un examen oculaire complet (acuité visuelle et lampe à fente) est nécessaire avant la première perfusion et selon les indications cliniques, et les yeux sont inspectés avant chaque perfusion. Les patients doivent signaler rapidement tout signe ou symptôme oculaire nouveau ou qui s’aggrave. Tivdak est interrompu, réduit ou arrêté selon la gravité, et les mesures de soins oculaires décrites ci-dessus doivent être suivies.

Neuropathie périphérique

Une neuropathie périphérique survient, y compris des événements de grade 3. Surveiller l’apparition de paresthésie, de picotements ou de sensation de brûlure, de douleur neuropathique, de faiblesse musculaire et de dysesthésie. Une neuropathie nouvelle ou qui s’aggrave peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt définitif.

Réactions cutanées sévères

Des réactions cutanées sévères, y compris un syndrome de Stevens-Johnson d’issue fatale ou engageant le pronostic vital, peuvent survenir. Rechercher des lésions en cible, une aggravation des réactions cutanées, des cloques ou un décollement de la peau, des plaies douloureuses dans la bouche, le nez, la gorge ou la région génitale, de la fièvre ou des symptômes grippaux et des ganglions lymphatiques gonflés. En cas d’apparition, interrompre immédiatement Tivdak jusqu’à ce que la cause soit connue, demander rapidement l’avis d’un spécialiste et arrêter définitivement en cas de réactions confirmées de grade 3 ou 4.

Toxicité embryo-fœtale

Le tisotumab védotine peut être nocif pour le fœtus, avec notamment une toxicité embryo-fœtale et des malformations structurelles. Le statut de grossesse des femmes en âge de procréer doit être vérifié avant le début du traitement.

Patients exclus des études cliniques

Les études ont exclu les patients présentant une maladie active de la surface oculaire cliniquement significative, toute conjonctivite cicatricielle antérieure ou un syndrome de Stevens-Johnson oculaire, une neuropathie périphérique de grade 2 ou supérieur, des problèmes ou risques hémorragiques cliniquement significatifs, ou des risques cardiovasculaires. Chez ces patients, l’utiliser avec prudence après avoir évalué individuellement le bénéfice et le risque.

Traçabilité

S’agissant d’un médicament biologique, le nom et le numéro de lot de chaque dose administrée doivent être clairement enregistrés.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 2 mois après son arrêt. Les hommes dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l’état clinique de la femme nécessite un traitement.
• Allaitement : on ne sait pas si le tisotumab védotine passe dans le lait maternel, et un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement et pendant au moins 3 semaines après la dernière dose.
• Fertilité : les études chez l’animal suggèrent qu’il pourrait altérer la fertilité masculine et féminine.

Effet sur la conduite

Le tisotumab védotine a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En raison des réactions oculaires possibles et de la neuropathie périphérique, les patients doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines, jusqu’à ce qu’ils soient certains que Tivdak n’a pas d’effet néfaste sur eux.

Conserver les flacons au réfrigérateur à 2–8 °C, et ne pas congeler. Tivdak étant un produit réfrigéré, il doit être transporté et conservé en chaîne du froid jusqu’à sa préparation. Le flacon est un flacon en verre de type I de 10 ml, un flacon par boîte. La conservation après reconstitution et dilution est décrite sous « Durée de conservation ».

• Flacon non ouvert : 5 ans.
• Solution reconstituée dans le flacon : la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures au maximum à 2–8 °C ou pendant 8 heures au maximum à 9–25 °C.
• Solution diluée dans la poche de perfusion, temps de perfusion compris, à 2–8 °C : jusqu’à 18 heures dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), jusqu’à 24 heures dans une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5 %) et jusqu’à 12 heures dans une solution injectable de lactate de Ringer.
• D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de reconstitution ou de dilution n’exclue le risque de contamination, les solutions doivent être utilisées immédiatement ; sinon, les durées et conditions d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B). Le traitement est instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux, et la perfusion est administrée à l’hôpital avec le programme de soins oculaires décrit ci-dessus. Tivdak est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.