Tisotumab Vedotin

Tisotumab vedotin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das gegen den Gewebefaktor (TF) gerichtet ist, ein Zelloberflächenprotein, das auf einer Vielzahl solider Tumoren in höherer Menge vorkommt als auf normalem Gewebe. Der Antikörper bringt das zytotoxische Mittel MMAE zu TF-exprimierenden Zellen, sodass das Toxin hauptsächlich im Inneren der Tumorzelle freigesetzt wird.

Wirkmechanismus

• Zielerkennung: Der Antikörper bindet an TF auf Tumorzellen, und der Komplex aus Konjugat und TF wird in die Zelle aufgenommen.
• Freisetzung der Wirkstofflast: Im Zellinneren wird der Linker von Proteasen gespalten und MMAE wird freigesetzt. MMAE stört das Mikrotubuli-Netzwerk sich teilender Zellen, was Zellzyklusarrest und apoptotischen Zelltod auslöst.
• Weitere in vitro gezeigte Wirkungen: Bystander-Zytotoxizität gegenüber benachbarten Zellen, antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität, antikörperabhängige zelluläre Phagozytose und immunogener Zelltod.
• Immunogenität: Antikörper gegen den Wirkstoff wurden in klinischen Studien bei 5 % der Patienten nachgewiesen. Es wurde kein Einfluss auf Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit festgestellt, die Datenlage ist jedoch begrenzt.
• Kardiale Elektrophysiologie: Bei 2 mg/kg alle 3 Wochen (153 untersuchte Patienten) gab es keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf das QTc-Intervall.

Pharmakokinetik

• Exposition: Nach einer intravenösen Dosis erreicht das Konjugat seinen Höchstwert gegen Ende der Infusion, und das nicht konjugierte MMAE erreicht seinen Höchstwert etwa zwei bis drei Tage später. Die Spitzenkonzentrationen des Konjugats steigen proportional zur Dosis an, es kommt zu keiner Akkumulation, und der Steady State wird nach einem Behandlungszyklus erreicht.
• Verteilung: Das zentrale Verteilungsvolumen beträgt etwa 3,10 l. MMAE bindet in vitro zu 68–82 % an humane Plasmaproteine.
• Metabolismus: Das Konjugat wird voraussichtlich zu kleinen Peptiden, Aminosäuren, nicht konjugiertem MMAE und MMAE-bezogenen Katabolit-Metaboliten abgebaut. Freigesetztes MMAE wird in vitro hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert, wobei in vivo anscheinend nur ein kleiner Teil davon metabolisiert wird.
• Elimination: Die mediane terminale Halbwertszeit beträgt etwa 4,04 Tage für das Konjugat und etwa 2,56 Tage für MMAE. Die lineare Clearance des Konjugats beträgt etwa 1,42 l/Tag, und etwa 60 % einer Dosis von 2 mg/kg werden über die lineare Clearance eliminiert; die MMAE-Clearance beträgt etwa 42,8 l/Tag. Die Elimination von MMAE scheint durch die Geschwindigkeit seiner Freisetzung aus dem Konjugat begrenzt zu sein. Die Ausscheidung ist nicht vollständig charakterisiert; nach einer Dosis eines anderen MMAE-haltigen Konjugats wurden innerhalb einer Woche 17 % des MMAE in den Fäzes und 6 % im Urin wiedergefunden, überwiegend unverändert.
• Besondere Patientengruppen: Alter (21 bis 81 Jahre) und Geschlecht haben keinen klinisch bedeutsamen Einfluss. Eine leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung führte zu keinem klinisch bedeutsamen Unterschied bei der Exposition; die Wirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung im Endstadium ist unbekannt. Bei leichter Leberfunktionsstörung wird ein Anstieg der Exposition erwartet, und das Arzneimittel wurde bei mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

• Zervixkarzinom: als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patientinnen mit rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom, bei denen die Erkrankung während oder nach einer systemischen Therapie fortgeschritten ist.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Saccharose, D-Mannitol).

Die Häufigkeiten stammen von 425 Patienten, die mindestens eine Dosis von 2 mg/kg über einen medianen Zeitraum von 3,7 Monaten erhielten. Die häufigsten Reaktionen (25 % oder mehr) waren periphere Neuropathie (39 %), Übelkeit (37 %), Epistaxis (33 %), Konjunktivitis (32 %), Alopezie (31 %), Anämie (27 %) und Diarrhö (25 %). Schwere Reaktionen (Grad 3 oder höher) traten bei 56 % der Patienten auf; am häufigsten waren Anämie (10 %), periphere Neuropathie (6 %), Fatigue (5 %), Bauchschmerzen (3 %) und Neutropenie (3 %). Schwerwiegende Reaktionen traten bei 37 % und tödliche Reaktionen bei 2 % auf. Reaktionen führten bei 15 % der Patienten zum dauerhaften Absetzen (hauptsächlich periphere Neuropathie 7 %, Konjunktivitis 2 % und Keratitis 2 %), bei 37 % zur Dosisunterbrechung und bei 25 % zur Dosisreduktion.

Sehr häufig (≥1/10): Anämie, verminderter Appetit, periphere Neuropathie, Konjunktivitis, trockenes Auge, Keratitis, Epistaxis, Übelkeit, Diarrhö, Obstipation, Bauchschmerzen, Erbrechen, Alopezie, Hautausschlag, Pruritus, Fatigue, Fieber, Asthenie.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Neutropenie; Augenreizung, Blepharitis, Keratitis punctata, ulzerative Keratitis, Augenjucken, okuläre Hyperämie, Bindehautulkus, Entropium, Bindehauthyperämie, Episkleritis, Meibomitis; Erythema multiforme, bullöse Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): febrile Neutropenie; weitere Reaktionen der Augenoberfläche, darunter Hornhauterosion, Bindehautvernarbung, Symblepharon, Hornhauttrübung, Hornhautvernarbung oder -verdünnung, Trichiasis, Madarosis, Lidödem und nicht infektiöse Konjunktivitis.

In der Fachinformation umfasst periphere Neuropathie sensorische, motorische und sensomotorische Neuropathie, Parästhesie, Muskelschwäche, Neuralgie und Brennen. Wichtige schwerwiegende Reaktionen sind Schädigungen der Augenoberfläche, periphere Neuropathie (einschließlich Ereignissen vom Grad 3) und schwere Hautreaktionen, einschließlich tödlich verlaufendem oder lebensbedrohlichem Stevens-Johnson-Syndrom.

Mit Tisotumab vedotin wurden keine formalen Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt; die folgenden Punkte stammen aus Studien mit einem anderen MMAE-haltigen Konjugat.

• Starke CYP3A4-Inhibitoren: Ketoconazol erhöhte die MMAE-Exposition, ohne die Exposition gegenüber dem Konjugat zu verändern, und eine ähnliche Wirkung ist mit Tisotumab vedotin wahrscheinlich. Bei starken CYP3A4-Inhibitoren (zum Beispiel Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) ist Vorsicht geboten, und es ist engmaschig auf Nebenwirkungen zu achten.
• Starke CYP3A4-Induktoren: Rifampicin senkte die MMAE-Exposition, ohne die Exposition gegenüber dem Konjugat zu verändern, und eine ähnliche Wirkung ist mit Tisotumab vedotin wahrscheinlich.
• CYP3A4-Substrate: Ein empfindliches CYP3A4-Substrat wurde durch ein anderes MMAE-haltiges Konjugat nicht beeinflusst, und es wird nicht erwartet, dass Tisotumab vedotin die Exposition gegenüber Arzneimitteln verändert, die durch CYP3A4 metabolisiert werden.
• Transporter: In vitro ist MMAE ein Substrat von P-Glykoprotein, aber kein Inhibitor davon.

Die Behandlung muss von einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung in der Krebstherapie eingeleitet und überwacht werden. Vor der ersten Infusion und nach klinischer Indikation sollte augenheilkundliches Fachpersonal eine Augenuntersuchung einschließlich Sehschärfe und Spaltlampenuntersuchung durchführen. Die Dosis wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten gegeben; sie darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion gegeben werden. Rekonstitution und Verdünnung sind in Abschnitt 6.6 der Fachinformation beschrieben.

Empfohlene Dosis

2 mg/kg (bis zu einem Maximum von 200 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht von 100 kg oder mehr) alle 3 Wochen, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität.

Dosisreduktionen

• Anfangsdosis: 2 mg/kg (maximal 200 mg).
• Erste Reduktion: 1,3 mg/kg (maximal 130 mg).
• Zweite Reduktion: 0,9 mg/kg (maximal 90 mg).
• Die Behandlung wird bei Patienten, die 0,9 mg/kg nicht vertragen, dauerhaft beendet.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Die Schweregrade folgen den NCI-CTCAE, Version 5.0. Patienten mit neuen oder sich verschlechternden Augensymptomen sollten so bald wie möglich an augenheilkundliches Fachpersonal überwiesen werden.

• Keratitis: Grad 1: aussetzen, bis klinisch stabil, und mit derselben Dosis fortsetzen. Grad 2, erstes oder zweites Auftreten: aussetzen, bis Grad 1 oder niedriger erreicht ist, und mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fortsetzen; beim zweiten Auftreten dauerhaft absetzen, wenn sich die Keratitis nicht auf Grad 1 oder niedriger bessert. Grad 2, drittes Auftreten: dauerhaft absetzen. Grad 3 oder 4: dauerhaft absetzen.
• Bindehautulzeration: Grad 1 oder 2: aussetzen, bis klinisch stabil, und mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fortsetzen (bei einem zweiten oder späteren Auftreten dauerhaft absetzen, wenn keine Stabilisierung oder Besserung eintritt). Grad 3 oder 4: dauerhaft absetzen.
• Bindehaut- oder Hornhautvernarbung oder Symblepharon: jeder Grad: dauerhaft absetzen.
• Konjunktivitis und andere Augenreaktionen: Grad 1: aussetzen, bis klinisch stabil, und mit derselben Dosis fortsetzen. Grad 2, erstes Auftreten: aussetzen, bis Grad 1 oder niedriger erreicht ist, und mit derselben Dosis fortsetzen; zweites Auftreten: aussetzen, bis Grad 1 oder niedriger erreicht ist, und mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fortsetzen, bei ausbleibender Besserung dauerhaft absetzen; drittes Auftreten: dauerhaft absetzen. Grad 3 oder 4: dauerhaft absetzen.
• Periphere Neuropathie: Grad 2 oder 3 (neu auftretend oder Verschlechterung einer bestehenden Erkrankung): aussetzen, bis Grad 1 oder niedriger erreicht ist, und mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fortsetzen. Grad 4: dauerhaft absetzen.
• Schwere Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom: Bei Verdacht auf jeden Grad sofort aussetzen und eine Fachärztin oder einen Facharzt zur Bestätigung der Diagnose hinzuziehen. Bei bestätigtem Grad 3 oder 4 dauerhaft absetzen.

Augenpflege

Um das Risiko von Augenreaktionen zu verringern, sollten Patienten folgende Maßnahmen befolgen:

• Untersuchung bei jeder Infusion: Vor jeder Infusion untersucht das behandelnde medizinische Fachpersonal die Augen, einschließlich der normalen Augenbewegung, und fragt nach Anzeichen oder Symptomen an den Augen; jedes solche Anzeichen oder Symptom führt zur Überweisung an augenheilkundliches Fachpersonal.
• Kortikosteroid-Augentropfen (konservierungsmittelfrei; zum Beispiel Dexamethason 0,1 % dreimal täglich oder das verordnete Äquivalent): ein Tropfen in jedes Auge dreimal täglich, beginnend 1 Tag vor jeder Infusion und wie verordnet 3 Tage nach jeder Infusion fortgesetzt.
• Okuläre Vasokonstriktor-Tropfen (konservierungsmittelfrei; zum Beispiel Brimonidintartrat 0,2 %, 3 Tropfen pro Auge, oder das verordnete Äquivalent): unmittelbar vor jeder Infusion in jedes Auge gegeben.
• Kühlkompressen: Nach den Augentropfen werden kühlende Augenpads aufgelegt, bevor die Infusion beginnt, und während der Infusion sowie 30 Minuten danach verwendet.
• Befeuchtende Augentropfen (konservierungsmittelfrei): während der gesamten Behandlung und 30 Tage nach der letzten Dosis mehrmals täglich angewendet.
• Kontaktlinsen: während der gesamten Behandlung nicht tragen, sofern das augenheilkundliche Fachpersonal nichts anderes rät.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung ab 65 Jahren.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter (Kreatinin-Clearance über 60 bis 90 ml/min) oder mittelschwerer (30–60 ml/min) Funktionsstörung. Bei schwerer Funktionsstörung (15 bis unter 30 ml/min) oder Nierenerkrankung im Endstadium (unter 15 ml/min) wurde es nicht untersucht.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung (Gesamtbilirubin über dem 1- bis 1,5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs bei beliebigem AST oder Bilirubin bis zur Obergrenze bei AST oberhalb der Obergrenze, nach NCI-Kriterien), aber die Exposition steigt voraussichtlich an, daher ist Vorsicht geboten. Bei mittelschwerer oder schwerer Funktionsstörung wurde es nicht untersucht.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei Personen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Versäumte Dosis

Wird eine geplante Dosis versäumt, sollte sie so bald wie möglich gegeben und der Zeitplan angepasst werden, um den richtigen Abstand zwischen den Dosen einzuhalten.

Okuläre Nebenwirkungen

Am häufigsten sind Konjunktivitis, trockenes Auge, Keratitis und Blepharitis. Vor der ersten Infusion und nach klinischer Indikation ist eine vollständige Augenuntersuchung (Sehschärfe und Spaltlampe) erforderlich, und die Augen werden vor jeder Infusion untersucht. Patienten sollten neue oder sich verschlechternde Anzeichen oder Symptome an den Augen umgehend melden. Tivdak wird je nach Schweregrad ausgesetzt, reduziert oder abgesetzt, und die oben genannten Maßnahmen zur Augenpflege sind einzuhalten.

Periphere Neuropathie

Periphere Neuropathie tritt auf, einschließlich Ereignissen vom Grad 3. Auf Parästhesie, Kribbeln oder Brennen, neuropathische Schmerzen, Muskelschwäche und Dysästhesie ist zu achten. Eine neue oder sich verschlechternde Neuropathie kann eine Dosisunterbrechung, eine Dosisreduktion oder ein dauerhaftes Absetzen erfordern.

Schwere Hautreaktionen

Es können schwere Hautreaktionen auftreten, einschließlich tödlich verlaufendem oder lebensbedrohlichem Stevens-Johnson-Syndrom. Auf Zielscheibenläsionen, sich verschlechternde Hautreaktionen, Blasenbildung oder Abschälen der Haut, schmerzhafte Wunden in Mund, Nase, Rachen oder Genitalbereich, Fieber oder grippeähnliche Symptome und geschwollene Lymphknoten ist zu achten. Treten sie auf, ist Tivdak sofort bis zur Klärung der Ursache auszusetzen, frühzeitig fachärztlicher Rat einzuholen und bei bestätigten Reaktionen vom Grad 3 oder 4 dauerhaft abzusetzen.

Embryo-fetale Toxizität

Tisotumab vedotin kann den Fötus schädigen, einschließlich embryo-fetaler Toxizität und struktureller Fehlbildungen. Vor Behandlungsbeginn sollte der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter überprüft werden.

Von klinischen Studien ausgeschlossene Patienten

In den Studien wurden Patienten mit klinisch signifikanter aktiver Erkrankung der Augenoberfläche, jeglicher früheren vernarbenden Konjunktivitis oder okulärem Stevens-Johnson-Syndrom, peripherer Neuropathie vom Grad 2 oder höher, klinisch signifikanten Blutungsproblemen oder -risiken oder kardiovaskulären Risiken ausgeschlossen. Bei diesen Patienten ist es nach individueller Abwägung von Nutzen und Risiko mit Vorsicht anzuwenden.

Rückverfolgbarkeit

Da es sich um ein biologisches Arzneimittel handelt, sollten Name und Chargenbezeichnung jeder verabreichten Dosis eindeutig dokumentiert werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 2 Monate nach deren Beendigung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei Schwangeren vor. Es sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Tisotumab vedotin in die Muttermilch übergeht, und ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung und für mindestens 3 Wochen nach der letzten Dosis eingestellt werden.
• Fertilität: Tierstudien deuten darauf hin, dass es die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen kann.

Auswirkungen auf das Fahren

Tisotumab vedotin hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wegen möglicher Augenreaktionen und peripherer Neuropathie sollten Patienten beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein, bis sie sicher sind, dass Tivdak sie nicht nachteilig beeinflusst.

Die Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern und nicht einfrieren. Da Tivdak ein gekühlt zu lagerndes Produkt ist, sollte es bis zur Zubereitung in einer Kühlkette transportiert und aufbewahrt werden. Die Durchstechflasche ist eine 10-ml-Durchstechflasche aus Glas vom Typ I, eine Durchstechflasche pro Umkarton. Die Lagerung nach Rekonstitution und Verdünnung ist unter „Haltbarkeit“ beschrieben.

• Ungeöffnete Durchstechflasche: 5 Jahre.
• Rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche: Die chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurde für bis zu 24 Stunden bei 2–8 °C oder bis zu 8 Stunden bei 9–25 °C nachgewiesen.
• Verdünnte Lösung im Infusionsbeutel, einschließlich der Infusionsdauer, bei 2–8 °C: bis zu 18 Stunden in Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %), bis zu 24 Stunden in Glucose-Injektionslösung 50 mg/ml (5 %) und bis zu 12 Stunden in Ringer-Laktat-Injektionslösung.
• Aus mikrobiologischer Sicht sollten die Lösungen sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode der Rekonstitution oder Verdünnung schließt das Risiko einer Kontamination aus; andernfalls liegen die Aufbrauchsfristen und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.

Verschreibungspflichtig (Rx), unterliegt einer eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B). Die Behandlung wird von einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung in der Krebstherapie eingeleitet und überwacht, und die Infusion wird im Krankenhaus zusammen mit dem oben beschriebenen Augenpflegeprogramm gegeben. Tivdak wird daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, mit Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C.