Tisotumab vedotina

Tisotumab vedotina es un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido contra el factor tisular (TF), una proteína de la superficie celular que está presente en mayores cantidades en una variedad de tumores sólidos que en el tejido normal. El anticuerpo transporta el agente citotóxico MMAE hasta las células que expresan TF, de modo que la toxina se libera principalmente en el interior de la célula tumoral.

Mecanismo de acción

• Unión a la diana: el anticuerpo se une al TF de las células tumorales, y el complejo conjugado–TF es captado por la célula.
• Liberación de la carga útil: dentro de la célula, las proteasas cortan el enlazador y se libera la MMAE. La MMAE altera la red de microtúbulos de las células en división, lo que provoca la detención del ciclo celular y la muerte celular apoptótica.
• Otros efectos observados in vitro: citotoxicidad bystander frente a las células vecinas, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, fagocitosis celular dependiente de anticuerpos y muerte celular inmunógena.
• Inmunogenicidad: se detectaron anticuerpos antifármaco en el 5 % de los pacientes en los estudios clínicos. No se observó ningún efecto sobre la farmacocinética, la eficacia ni la seguridad, pero los datos son limitados.
• Electrofisiología cardíaca: a 2 mg/kg cada 3 semanas (153 pacientes evaluados) no hubo ningún efecto clínicamente significativo sobre el intervalo QTc.

Farmacocinética

• Exposición: tras una dosis intravenosa, el conjugado alcanza su máximo cerca del final de la perfusión y la MMAE no conjugada alcanza su máximo unos dos o tres días después. Las concentraciones máximas del conjugado aumentan en proporción a la dosis, no hay acumulación y el estado estacionario se alcanza tras un ciclo de tratamiento.
• Distribución: el volumen de distribución central es de unos 3,10 l. La MMAE se une a las proteínas plasmáticas humanas en un 68–82 % in vitro.
• Metabolismo: se espera que el conjugado se degrade en péptidos pequeños, aminoácidos, MMAE no conjugada y catabolitos relacionados con la MMAE. La MMAE liberada es metabolizada principalmente por el CYP3A4 in vitro, aunque parece que solo una pequeña fracción se metaboliza in vivo.
• Eliminación: la semivida terminal mediana es de unos 4,04 días para el conjugado y de unos 2,56 días para la MMAE. El aclaramiento lineal del conjugado es de unos 1,42 l/día, y alrededor del 60 % de una dosis de 2 mg/kg se elimina por aclaramiento lineal; el aclaramiento de la MMAE es de unos 42,8 l/día. La eliminación de la MMAE parece estar limitada por su velocidad de liberación a partir del conjugado. La excreción no se ha caracterizado por completo; tras una dosis de otro conjugado que contiene MMAE, se recuperó en una semana el 17 % de la MMAE en las heces y el 6 % en la orina, en su mayor parte sin cambios.
• Poblaciones especiales: la edad (21 a 81 años) y el sexo no tienen un efecto clínicamente significativo. La insuficiencia renal leve o moderada no supuso una diferencia clínicamente significativa en la exposición; se desconoce el efecto de la insuficiencia renal grave o de la enfermedad renal terminal. Se espera que la exposición aumente en la insuficiencia hepática leve, y el producto no se ha estudiado en la insuficiencia hepática moderada o grave.

• Cáncer de cuello uterino: en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultas con cáncer de cuello uterino recurrente o metastásico con progresión de la enfermedad durante o después de un tratamiento sistémico.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (L-histidina, clorhidrato de L-histidina monohidrato, sacarosa, D-manitol).

Las frecuencias proceden de 425 pacientes que recibieron al menos una dosis de 2 mg/kg durante una mediana de 3,7 meses. Las reacciones más frecuentes (25 % o más) fueron neuropatía periférica (39 %), náuseas (37 %), epistaxis (33 %), conjuntivitis (32 %), alopecia (31 %), anemia (27 %) y diarrea (25 %). Las reacciones intensas (de grado 3 o superior) se produjeron en el 56 % de los pacientes; las más frecuentes fueron anemia (10 %), neuropatía periférica (6 %), fatiga (5 %), dolor abdominal (3 %) y neutropenia (3 %). Las reacciones graves se produjeron en el 37 % y las mortales en el 2 %. Las reacciones condujeron a la suspensión definitiva en el 15 % de los pacientes (principalmente neuropatía periférica 7 %, conjuntivitis 2 % y queratitis 2 %), a la interrupción de la dosis en el 37 % y a la reducción de la dosis en el 25 %.

Muy frecuentes (≥1/10): anemia, disminución del apetito, neuropatía periférica, conjuntivitis, ojo seco, queratitis, epistaxis, náuseas, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, vómitos, alopecia, erupción cutánea, prurito, fatiga, pirexia, astenia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): neutropenia; irritación ocular, blefaritis, queratitis punteada, queratitis ulcerosa, prurito ocular, hiperemia ocular, úlcera conjuntival, entropión, hiperemia conjuntival, epiescleritis, meibomitis; eritema multiforme, dermatitis ampollosa, síndrome de Stevens-Johnson.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): neutropenia febril; otras reacciones de la superficie ocular, como erosión corneal, cicatrización conjuntival, simbléfaron, opacidad, cicatrización o adelgazamiento corneal, triquiasis, madarosis, edema palpebral y conjuntivitis no infecciosa.

En la ficha técnica, la neuropatía periférica abarca la neuropatía sensitiva, motora y sensitivomotora, la parestesia, la debilidad muscular, la neuralgia y la sensación de ardor. Las reacciones graves importantes son el daño de la superficie ocular, la neuropatía periférica (incluidos los episodios de grado 3) y las reacciones cutáneas graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson mortal o potencialmente mortal.

No se han realizado estudios formales de interacciones farmacológicas con tisotumab vedotina; los puntos siguientes proceden de estudios con otro conjugado que contiene MMAE.

• Inhibidores potentes del CYP3A4: el ketoconazol aumentó la exposición a la MMAE sin modificar la exposición al conjugado, y es probable que ocurra un efecto similar con tisotumab vedotina. Se debe tener precaución y vigilar estrechamente la aparición de reacciones adversas con los inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, boceprevir, claritromicina, cobicistat, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol).
• Inductores potentes del CYP3A4: la rifampicina disminuyó la exposición a la MMAE sin modificar la exposición al conjugado, y es probable que ocurra un efecto similar con tisotumab vedotina.
• Sustratos del CYP3A4: otro conjugado que contiene MMAE no afectó a un sustrato sensible del CYP3A4, y no se espera que tisotumab vedotina modifique la exposición a los medicamentos metabolizados por el CYP3A4.
• Transportadores: in vitro, la MMAE es un sustrato de la glucoproteína P pero no un inhibidor de esta.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento antineoplásico. Antes de la primera perfusión, y según esté clínicamente indicado, un profesional de la salud ocular debe realizar un examen oftalmológico que incluya agudeza visual y examen con lámpara de hendidura. La dosis se administra en perfusión intravenosa durante 30 minutos; no debe administrarse como inyección intravenosa rápida ni en bolo. La reconstitución y la dilución se describen en la sección 6.6 de la ficha técnica.

Dosis recomendada

2 mg/kg (hasta un máximo de 200 mg en pacientes con un peso de 100 kg o más) cada 3 semanas, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Reducciones de dosis

• Dosis inicial: 2 mg/kg (máximo 200 mg).
• Primera reducción: 1,3 mg/kg (máximo 130 mg).
• Segunda reducción: 0,9 mg/kg (máximo 90 mg).
• El tratamiento se suspende definitivamente en los pacientes que no toleran 0,9 mg/kg.

Modificaciones de la dosis por reacciones adversas

Los grados siguen los NCI-CTCAE, versión 5.0. Los pacientes con síntomas oculares nuevos o que empeoren deben ser derivados a un profesional de la salud ocular lo antes posible.

• Queratitis: grado 1, interrumpir hasta que el paciente esté clínicamente estable y reanudar con la misma dosis. Grado 2, primera o segunda aparición, interrumpir hasta el grado 1 o inferior y reanudar con el siguiente nivel de dosis inferior; en la segunda aparición, suspender definitivamente si no mejora al grado 1 o inferior. Grado 2, tercera aparición, suspender definitivamente. Grado 3 o 4, suspender definitivamente.
• Ulceración conjuntival: grado 1 o 2, interrumpir hasta que el paciente esté clínicamente estable y reanudar con el siguiente nivel de dosis inferior (en una segunda aparición o posterior, suspender definitivamente si no hay estabilización o mejoría). Grado 3 o 4, suspender definitivamente.
• Cicatrización conjuntival o corneal o simbléfaron: cualquier grado, suspender definitivamente.
• Conjuntivitis y otras reacciones oculares: grado 1, interrumpir hasta que el paciente esté clínicamente estable y reanudar con la misma dosis. Grado 2, primera aparición, interrumpir hasta el grado 1 o inferior y reanudar con la misma dosis; segunda aparición, interrumpir hasta el grado 1 o inferior y reanudar con el siguiente nivel de dosis inferior, suspendiendo definitivamente si no mejora; tercera aparición, suspender definitivamente. Grado 3 o 4, suspender definitivamente.
• Neuropatía periférica: grado 2 o 3 (nueva, o empeoramiento de una afección existente), interrumpir hasta el grado 1 o inferior y reanudar con el siguiente nivel de dosis inferior. Grado 4, suspender definitivamente.
• Reacciones adversas cutáneas graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson: si se sospechan en cualquier grado, interrumpir de inmediato y consultar a un especialista para confirmar el diagnóstico. Si se confirma el grado 3 o 4, suspender definitivamente.

Cuidados oculares

Para reducir el riesgo de reacciones oculares, los pacientes deben seguir estas medidas:

• Examen en cada perfusión: antes de cada perfusión, el profesional sanitario que trata al paciente inspecciona los ojos, incluido el movimiento ocular normal, y pregunta por cualquier signo o síntoma ocular; cualquiera de estos signos o síntomas conduce a la derivación a un profesional de la salud ocular.
• Colirio de corticosteroides (sin conservantes; por ejemplo, dexametasona al 0,1 % tres veces al día, o el equivalente según prescripción): una gota en cada ojo tres veces al día, empezando 1 día antes de cada perfusión y continuando según prescripción durante 3 días después de cada perfusión.
• Colirio vasoconstrictor ocular (sin conservantes; por ejemplo, tartrato de brimonidina al 0,2 %, 3 gotas por ojo, o el equivalente según prescripción): administrado en cada ojo inmediatamente antes de cada perfusión.
• Compresas frías: después de los colirios, se colocan almohadillas oculares refrigerantes antes de que comience la perfusión y se usan durante la perfusión y durante 30 minutos después.
• Colirio lubricante (sin conservantes): se usa varias veces al día durante todo el tratamiento y durante 30 días después de la última dosis.
• Lentes de contacto: evitar su uso durante todo el tratamiento, salvo que el profesional de la salud ocular indique lo contrario.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis a partir de los 65 años.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve (aclaramiento de creatinina superior a 60 hasta 90 ml/min) o moderada (30–60 ml/min). No se ha estudiado en la insuficiencia grave (15 a menos de 30 ml/min) ni en la enfermedad renal terminal (menos de 15 ml/min).
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve (bilirrubina total superior a 1 hasta 1,5 veces el límite superior de la normalidad con cualquier AST, o bilirrubina hasta el límite superior con AST por encima de este, según los criterios del NCI), pero se espera que la exposición aumente, por lo que se aconseja precaución. No se ha estudiado en la insuficiencia moderada o grave.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad ni la eficacia por debajo de los 18 años; no hay datos disponibles.

Dosis omitida

Si se omite una dosis programada, administrarla lo antes posible y ajustar el calendario para mantener el intervalo adecuado entre dosis.

Reacciones adversas oculares

Las más frecuentes son conjuntivitis, ojo seco, queratitis y blefaritis. Se necesita un examen ocular completo (agudeza visual y lámpara de hendidura) antes de la primera perfusión y según esté clínicamente indicado, y se inspeccionan los ojos antes de cada perfusión. Los pacientes deben comunicar sin demora cualquier signo o síntoma ocular nuevo o que empeore. Tivdak se interrumpe, se reduce o se suspende según la gravedad, y deben seguirse las medidas de cuidado ocular indicadas anteriormente.

Neuropatía periférica

Se produce neuropatía periférica, incluidos episodios de grado 3. Vigilar la aparición de parestesia, hormigueo o sensación de ardor, dolor neuropático, debilidad muscular y disestesia. La neuropatía nueva o que empeora puede requerir interrupción, reducción o suspensión definitiva de la dosis.

Reacciones cutáneas graves

Pueden producirse reacciones cutáneas graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson mortal o potencialmente mortal. Vigilar la aparición de lesiones en diana, empeoramiento de las reacciones cutáneas, ampollas o descamación de la piel, llagas dolorosas en la boca, la nariz, la garganta o la zona genital, fiebre o síntomas gripales y ganglios linfáticos inflamados. Si aparecen, interrumpir Tivdak de inmediato hasta conocer la causa, solicitar pronto el consejo de un especialista y suspenderlo definitivamente en las reacciones confirmadas de grado 3 o 4.

Toxicidad embriofetal

Tisotumab vedotina puede causar daño fetal, incluida toxicidad embriofetal y malformaciones estructurales. Debe verificarse el estado de embarazo de las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento.

Pacientes excluidos de los estudios clínicos

En los estudios se excluyó a pacientes con enfermedad activa de la superficie ocular clínicamente significativa, cualquier conjuntivitis cicatricial previa o síndrome de Stevens-Johnson ocular, neuropatía periférica de grado 2 o superior, problemas o riesgos hemorrágicos clínicamente significativos, o riesgos cardiovasculares. En estos pacientes, usarlo con precaución tras sopesar individualmente el beneficio y el riesgo.

Trazabilidad

Al tratarse de un medicamento biológico, deben registrarse claramente el nombre y el número de lote de cada dosis administrada.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 2 meses después de interrumpirlo. Los hombres con parejas femeninas en edad reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. No debe utilizarse durante el embarazo a menos que el estado clínico de la mujer requiera tratamiento.
• Lactancia: se desconoce si tisotumab vedotina pasa a la leche materna, y no se puede excluir un riesgo para el lactante. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento y durante al menos 3 semanas después de la última dosis.
• Fertilidad: los estudios en animales sugieren que puede alterar la fertilidad masculina y femenina.

Efecto sobre la conducción

Tisotumab vedotina tiene una influencia moderada en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debido a las posibles reacciones oculares y a la neuropatía periférica, los pacientes deben tener cuidado al conducir o utilizar máquinas hasta que estén seguros de que Tivdak no les afecta negativamente.

Conservar los viales en nevera a 2–8 °C y no congelar. Como Tivdak es un producto refrigerado, debe transportarse y mantenerse en cadena de frío hasta su preparación. El vial es un vial de vidrio de tipo I de 10 ml, con un vial por caja. La conservación tras la reconstitución y la dilución se describe en «Período de validez».

• Vial sin abrir: 5 años.
• Solución reconstituida en el vial: se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso hasta 24 horas a 2–8 °C o hasta 8 horas a 9–25 °C.
• Solución diluida en la bolsa de perfusión, incluido el tiempo de perfusión, a 2–8 °C: hasta 18 horas en solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %), hasta 24 horas en solución inyectable de glucosa 50 mg/ml (5 %) y hasta 12 horas en solución inyectable de lactato de Ringer.
• Desde el punto de vista microbiológico, a menos que el método de reconstitución o dilución excluya el riesgo de contaminación, las soluciones deben utilizarse inmediatamente; de lo contrario, los tiempos y condiciones de uso son responsabilidad del usuario.

Solo con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B). El tratamiento lo inicia y supervisa un médico con experiencia en el tratamiento antineoplásico, y la perfusión se administra en el hospital junto con el programa de cuidados oculares descrito anteriormente. Por ello, Tivdak se suministra al hospital o a la clínica que lo administra, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C.