Tisotumab vedotin

Tisotumab vedotin is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat dat gericht is tegen weefselfactor (TF), een eiwit op het celoppervlak dat op diverse solide tumoren in hogere mate aanwezig is dan op normaal weefsel. Het antilichaam brengt het cytotoxische middel MMAE naar cellen die TF tot expressie brengen, zodat het toxine vooral in de tumorcel vrijkomt.

Werkingsmechanisme

• Binding aan het doelwit: het antilichaam bindt aan TF op tumorcellen en het complex van conjugaat en TF wordt door de cel opgenomen.
• Vrijmaking van de payload: in de cel wordt de linker door proteasen doorgeknipt en komt MMAE vrij. MMAE verstoort het microtubulinetwerk van delende cellen, wat stilstand van de celcyclus en apoptotische celdood veroorzaakt.
• Andere in vitro aangetoonde effecten: bystander-cytotoxiciteit ten opzichte van naburige cellen, antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit, antilichaamafhankelijke cellulaire fagocytose en immunogene celdood.
• Immunogeniciteit: antilichamen tegen het geneesmiddel werden in klinische studies bij 5% van de patiënten aangetroffen. Er werd geen effect op de farmacokinetiek, werkzaamheid of veiligheid gezien, maar de gegevens zijn beperkt.
• Cardiale elektrofysiologie: bij 2 mg/kg elke 3 weken (153 geëvalueerde patiënten) was er geen klinisch relevant effect op het QTc-interval.

Farmacokinetiek

• Blootstelling: na een intraveneuze dosis bereikt het conjugaat zijn piek tegen het einde van de infusie en bereikt ongeconjugeerd MMAE zijn piek ongeveer twee tot drie dagen later. De piekconcentraties van het conjugaat nemen evenredig met de dosis toe, er is geen accumulatie en de steady state wordt na één behandelcyclus bereikt.
• Distributie: het centrale distributievolume bedraagt ongeveer 3,10 l. MMAE is in vitro voor 68–82% gebonden aan humane plasma-eiwitten.
• Metabolisme: het conjugaat wordt naar verwachting afgebroken tot kleine peptiden, aminozuren, ongeconjugeerd MMAE en aan MMAE gerelateerde katabolieten. Vrijgekomen MMAE wordt in vitro hoofdzakelijk door CYP3A4 gemetaboliseerd, hoewel in vivo slechts een klein deel ervan lijkt te worden gemetaboliseerd.
• Eliminatie: de mediane terminale halfwaardetijd bedraagt ongeveer 4,04 dagen voor het conjugaat en ongeveer 2,56 dagen voor MMAE. De lineaire klaring van het conjugaat bedraagt ongeveer 1,42 l/dag en ongeveer 60% van een dosis van 2 mg/kg wordt via lineaire klaring geëlimineerd; de klaring van MMAE bedraagt ongeveer 42,8 l/dag. De eliminatie van MMAE lijkt beperkt te worden door de snelheid van vrijmaking uit het conjugaat. De uitscheiding is niet volledig gekarakteriseerd; na een dosis van een ander MMAE-bevattend conjugaat werd in een week 17% van het MMAE in de feces en 6% in de urine teruggevonden, grotendeels onveranderd.
• Speciale populaties: leeftijd (21 tot 81 jaar) en geslacht hebben geen klinisch relevant effect. Lichte of matige nierfunctiestoornis veroorzaakte geen klinisch relevant verschil in blootstelling; het effect van ernstige nierfunctiestoornis of terminale nierziekte is onbekend. Bij lichte leverfunctiestoornis wordt verwacht dat de blootstelling toeneemt, en het product is niet onderzocht bij matige of ernstige leverfunctiestoornis.

• Baarmoederhalskanker: als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met recidiverende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker met ziekteprogressie tijdens of na systemische therapie.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen (L-histidine, L-histidinehydrochloridemonohydraat, sucrose, D-mannitol).

De frequenties zijn afkomstig van 425 patiënten die ten minste één dosis van 2 mg/kg kregen gedurende een mediane periode van 3,7 maanden. De meest voorkomende reacties (25% of meer) waren perifere neuropathie (39%), misselijkheid (37%), epistaxis (33%), conjunctivitis (32%), alopecia (31%), anemie (27%) en diarree (25%). Zware reacties (graad 3 of hoger) traden op bij 56% van de patiënten; de meest voorkomende waren anemie (10%), perifere neuropathie (6%), vermoeidheid (5%), buikpijn (3%) en neutropenie (3%). Ernstige reacties traden op bij 37% en fatale reacties bij 2%. Reacties leidden bij 15% van de patiënten tot definitieve stopzetting (voornamelijk perifere neuropathie 7%, conjunctivitis 2% en keratitis 2%), bij 37% tot dosisonderbreking en bij 25% tot dosisverlaging.

Zeer vaak (≥1/10): anemie, verminderde eetlust, perifere neuropathie, conjunctivitis, droge ogen, keratitis, epistaxis, misselijkheid, diarree, obstipatie, buikpijn, braken, alopecia, uitslag, pruritus, vermoeidheid, koorts, asthenie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): neutropenie; oogirritatie, blefaritis, keratitis punctata, ulceratieve keratitis, jeuk van het oog, oculaire hyperemie, conjunctivale ulcus, entropion, conjunctivale hyperemie, episcleritis, meibomitis; erythema multiforme, bulleuze dermatitis, syndroom van Stevens-Johnson.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): febriele neutropenie; verdere reacties aan het oogoppervlak, waaronder cornea-erosie, conjunctivale littekenvorming, symblefaron, corneatroebeling, cornea-littekenvorming of -verdunning, trichiasis, madarosis, ooglidoedeem en niet-infectieuze conjunctivitis.

In de SmPC omvat perifere neuropathie sensorische, motorische en sensomotorische neuropathie, paresthesie, spierzwakte, neuralgie en een brandend gevoel. Belangrijke ernstige reacties zijn schade aan het oogoppervlak, perifere neuropathie (waaronder voorvallen van graad 3) en ernstige huidreacties, waaronder fataal of levensbedreigend syndroom van Stevens-Johnson.

Met tisotumab vedotin zijn geen formele interactiestudies uitgevoerd; de onderstaande punten zijn afkomstig uit studies met een ander MMAE-bevattend conjugaat.

• Sterke CYP3A4-remmers: ketoconazol verhoogde de blootstelling aan MMAE zonder de blootstelling aan het conjugaat te veranderen, en een soortgelijk effect is waarschijnlijk bij tisotumab vedotin. Wees voorzichtig en controleer nauwlettend op bijwerkingen bij sterke CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld boceprevir, claritromycine, cobicistat, indinavir, itraconazol, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromycine, voriconazol).
• Sterke CYP3A4-inductoren: rifampicine verlaagde de blootstelling aan MMAE zonder de blootstelling aan het conjugaat te veranderen, en een soortgelijk effect is waarschijnlijk bij tisotumab vedotin.
• CYP3A4-substraten: een gevoelig CYP3A4-substraat werd niet beïnvloed door een ander MMAE-bevattend conjugaat, en van tisotumab vedotin wordt niet verwacht dat het de blootstelling aan geneesmiddelen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd verandert.
• Transporters: in vitro is MMAE een substraat van P-glycoproteïne, maar geen remmer ervan.

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in antikankertherapie. Vóór de eerste infusie, en indien klinisch geïndiceerd, moet een oogzorgverlener een oogheelkundig onderzoek uitvoeren, inclusief gezichtsscherpte en spleetlamponderzoek. De dosis wordt toegediend als intraveneuze infusie gedurende 30 minuten; ze mag niet worden toegediend als snelle intraveneuze injectie of bolus. Reconstitutie en verdunning worden beschreven in rubriek 6.6 van de SmPC.

Aanbevolen dosis

2 mg/kg (tot een maximum van 200 mg voor patiënten van 100 kg of meer) elke 3 weken, tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Dosisverlagingen

• Startdosis: 2 mg/kg (maximaal 200 mg).
• Eerste verlaging: 1,3 mg/kg (maximaal 130 mg).
• Tweede verlaging: 0,9 mg/kg (maximaal 90 mg).
• De behandeling wordt definitief gestaakt bij patiënten die 0,9 mg/kg niet verdragen.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

De graden volgen de NCI-CTCAE, versie 5.0. Patiënten met nieuwe of verergerende oogsymptomen moeten zo snel mogelijk worden doorverwezen naar een oogzorgverlener.

• Keratitis: graad 1: onderbreken tot klinisch stabiel en hervatten met dezelfde dosis. Graad 2, eerste of tweede keer: onderbreken tot graad 1 of lager en hervatten op het volgende lagere dosisniveau; bij de tweede keer definitief stoppen als het niet verbetert tot graad 1 of lager. Graad 2, derde keer: definitief stoppen. Graad 3 of 4: definitief stoppen.
• Conjunctivale ulceratie: graad 1 of 2: onderbreken tot klinisch stabiel en hervatten op het volgende lagere dosisniveau (bij een tweede of latere keer definitief stoppen als er geen stabilisatie of verbetering is). Graad 3 of 4: definitief stoppen.
• Conjunctivale of corneale littekenvorming of symblefaron: elke graad: definitief stoppen.
• Conjunctivitis en andere oogreacties: graad 1: onderbreken tot klinisch stabiel en hervatten met dezelfde dosis. Graad 2, eerste keer: onderbreken tot graad 1 of lager en hervatten met dezelfde dosis; tweede keer: onderbreken tot graad 1 of lager en hervatten op het volgende lagere dosisniveau, en definitief stoppen als het niet verbetert; derde keer: definitief stoppen. Graad 3 of 4: definitief stoppen.
• Perifere neuropathie: graad 2 of 3 (nieuw, of verergering van een bestaande aandoening): onderbreken tot graad 1 of lager en hervatten op het volgende lagere dosisniveau. Graad 4: definitief stoppen.
• Ernstige cutane bijwerkingen, waaronder het syndroom van Stevens-Johnson: bij vermoeden op elke graad onmiddellijk onderbreken en een specialist raadplegen om de diagnose te bevestigen. Als graad 3 of 4 wordt bevestigd, definitief stoppen.

Oogverzorging

Om het risico op oogreacties te verminderen, moeten patiënten de volgende maatregelen volgen:

• Onderzoek bij elke infusie: vóór elke infusie inspecteert de behandelend zorgverlener de ogen, inclusief de normale oogbeweging, en vraagt naar eventuele oogsignalen of -symptomen; elk dergelijk signaal of symptoom leidt tot verwijzing naar een oogzorgverlener.
• Corticosteroïde oogdruppels (zonder conserveermiddel; bijvoorbeeld dexamethason 0,1% driemaal daags, of het equivalent zoals voorgeschreven): één druppel in elk oog driemaal daags, te beginnen 1 dag vóór elke infusie en zoals voorgeschreven voortgezet gedurende 3 dagen na elke infusie.
• Vasoconstrictieve oogdruppels (zonder conserveermiddel; bijvoorbeeld brimonidinetartraat 0,2%, 3 druppels per oog, of het equivalent zoals voorgeschreven): onmiddellijk vóór elke infusie in elk oog gedruppeld.
• Koude kompressen: na de oogdruppels worden koelende oogkompressen aangebracht voordat de infusie begint, en gebruikt tijdens de infusie en gedurende 30 minuten daarna.
• Smerende oogdruppels (zonder conserveermiddel): gedurende de hele behandeling en gedurende 30 dagen na de laatste dosis meerdere keren per dag gebruikt.
• Contactlenzen: draag deze gedurende de hele behandeling niet, tenzij de oogzorgverlener anders adviseert.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing vanaf 65 jaar.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte (creatinineklaring boven 60 tot 90 ml/min) of matige (30–60 ml/min) stoornis. Het is niet onderzocht bij ernstige stoornis (15 tot minder dan 30 ml/min) of terminale nierziekte (minder dan 15 ml/min).
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte stoornis (totaal bilirubine boven 1 tot 1,5 keer de bovengrens van normaal met een willekeurig AST, of bilirubine tot de bovengrens met AST daarboven, volgens NCI-criteria), maar de blootstelling zal naar verwachting stijgen, dus voorzichtigheid is geboden. Het is niet onderzocht bij matige of ernstige stoornis.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Gemiste dosis

Als een geplande dosis wordt gemist, moet deze zo snel mogelijk worden gegeven en moet het schema worden aangepast om het juiste interval tussen de doses aan te houden.

Oogbijwerkingen

De meest voorkomende zijn conjunctivitis, droge ogen, keratitis en blefaritis. Vóór de eerste infusie en indien klinisch geïndiceerd is een volledig oogonderzoek (gezichtsscherpte en spleetlamp) nodig, en de ogen worden vóór elke infusie geïnspecteerd. Patiënten moeten nieuwe of verergerende oogsignalen of -symptomen onmiddellijk melden. Tivdak wordt afhankelijk van de ernst onderbroken, verlaagd of gestaakt, en de bovenstaande maatregelen voor oogverzorging moeten worden gevolgd.

Perifere neuropathie

Perifere neuropathie treedt op, waaronder voorvallen van graad 3. Controleer op paresthesie, tintelingen of een brandend gevoel, neuropathische pijn, spierzwakte en dysesthesie. Nieuwe of verergerende neuropathie kan dosisonderbreking, dosisverlaging of definitieve stopzetting noodzakelijk maken.

Ernstige huidreacties

Er kunnen ernstige huidreacties optreden, waaronder fataal of levensbedreigend syndroom van Stevens-Johnson. Let op schietschijfachtige laesies, verergerende huidreacties, blaarvorming of vervelling van de huid, pijnlijke zweren in de mond, neus, keel of genitale streek, koorts of griepachtige symptomen en gezwollen lymfeklieren. Als deze optreden, onderbreek Tivdak dan onmiddellijk tot de oorzaak bekend is, vraag vroegtijdig advies van een specialist en stop definitief bij bevestigde reacties van graad 3 of 4.

Embryofoetale toxiciteit

Tisotumab vedotin kan schade aan de foetus veroorzaken, waaronder embryofoetale toxiciteit en structurele misvormingen. De zwangerschapsstatus van vrouwen die zwanger kunnen worden, moet vóór de start worden gecontroleerd.

Patiënten die waren uitgesloten van klinische studies

In de studies werden patiënten uitgesloten met een klinisch significante actieve aandoening van het oogoppervlak, eerdere cicatriciële conjunctivitis of oculair syndroom van Stevens-Johnson, perifere neuropathie van graad 2 of hoger, klinisch significante bloedingsproblemen of -risico’s, of cardiovasculaire risico’s. Gebruik het bij deze patiënten met voorzichtigheid na individuele afweging van voordeel en risico.

Traceerbaarheid

Omdat het een biologisch geneesmiddel is, moeten de naam en het batchnummer van elke toegediende dosis duidelijk worden vastgelegd.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 2 maanden na het stoppen effectieve anticonceptie gebruiken. Mannen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. Het mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling vereist.
• Borstvoeding: het is niet bekend of tisotumab vedotin in de moedermelk terechtkomt, en een risico voor het borstgevoede kind kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 weken na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: dierstudies wijzen erop dat het de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kan verminderen.

Effect op de rijvaardigheid

Tisotumab vedotin heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Vanwege mogelijke oogreacties en perifere neuropathie moeten patiënten voorzichtig zijn bij het rijden of bedienen van machines totdat ze zeker weten dat Tivdak hen niet nadelig beïnvloedt.

Bewaar de injectieflacons in een koelkast bij 2–8 °C en niet invriezen. Omdat Tivdak een gekoeld product is, moet het tot de bereiding in een koudeketen worden vervoerd en bewaard. De injectieflacon is een glazen injectieflacon van type I van 10 ml, één injectieflacon per doos. De bewaring na reconstitutie en verdunning wordt beschreven onder ‘Houdbaarheid’.

• Ongeopende injectieflacon: 5 jaar.
• Gereconstitueerde oplossing in de injectieflacon: chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende maximaal 24 uur bij 2–8 °C of maximaal 8 uur bij 9–25 °C.
• Verdunde oplossing in de infuuszak, inclusief infusietijd, bij 2–8 °C: maximaal 18 uur in natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, maximaal 24 uur in glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie en maximaal 12 uur in Ringerlactaat-oplossing voor injectie.
• Uit microbiologisch oogpunt moeten de oplossingen onmiddellijk worden gebruikt, tenzij de methode van reconstitutie of verdunning het risico van verontreiniging uitsluit; anders zijn de gebruikstijden en -omstandigheden de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

Alleen op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B). De behandeling wordt gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in antikankertherapie, en de infusie wordt in het ziekenhuis gegeven samen met het hierboven beschreven oogverzorgingsprogramma. Tivdak wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, met koudeketenlevering bij 2–8 °C.