Tisotumab vedotin

Tisotumab vedotin è un coniugato anticorpo-farmaco diretto contro il fattore tissutale (TF), una proteina di superficie cellulare presente a livelli più elevati su diversi tumori solidi rispetto al tessuto normale. L’anticorpo trasporta l’agente citotossico MMAE alle cellule che esprimono TF, in modo che la tossina venga rilasciata principalmente all’interno della cellula tumorale.

Meccanismo d’azione

• Legame al bersaglio: l’anticorpo si lega al TF sulle cellule tumorali e il complesso coniugato–TF viene internalizzato nella cellula.
• Rilascio del payload: all’interno della cellula, il linker viene tagliato dalle proteasi e la MMAE viene rilasciata. La MMAE altera la rete di microtubuli delle cellule in divisione, causando arresto del ciclo cellulare e morte cellulare apoptotica.
• Altri effetti dimostrati in vitro: citotossicità bystander verso le cellule vicine, citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente, fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente e morte cellulare immunogenica.
• Immunogenicità: anticorpi anti-farmaco sono stati rilevati nel 5% dei pazienti negli studi clinici. Non è stato osservato alcun effetto sulla farmacocinetica, sull’efficacia o sulla sicurezza, ma i dati sono limitati.
• Elettrofisiologia cardiaca: a 2 mg/kg ogni 3 settimane (153 pazienti valutati) non vi è stato alcun effetto clinicamente significativo sull’intervallo QTc.

Farmacocinetica

• Esposizione: dopo una dose endovenosa, il coniugato raggiunge il picco verso la fine dell’infusione e la MMAE non coniugata raggiunge il picco circa due-tre giorni dopo. I livelli massimi del coniugato aumentano in proporzione alla dose, non c’è accumulo e lo stato stazionario viene raggiunto dopo un ciclo di trattamento.
• Distribuzione: il volume di distribuzione centrale è di circa 3,10 l. La MMAE si lega alle proteine plasmatiche umane per il 68–82% in vitro.
• Metabolismo: si prevede che il coniugato venga scisso in piccoli peptidi, amminoacidi, MMAE non coniugata e cataboliti correlati alla MMAE. La MMAE rilasciata viene metabolizzata principalmente dal CYP3A4 in vitro, anche se sembra che solo una piccola frazione venga metabolizzata in vivo.
• Eliminazione: l’emivita terminale mediana è di circa 4,04 giorni per il coniugato e di circa 2,56 giorni per la MMAE. La clearance lineare del coniugato è di circa 1,42 l/giorno e circa il 60% di una dose di 2 mg/kg viene eliminato mediante clearance lineare; la clearance della MMAE è di circa 42,8 l/giorno. L’eliminazione della MMAE sembra limitata dalla velocità del suo rilascio dal coniugato. L’escrezione non è stata completamente caratterizzata; dopo una dose di un altro coniugato contenente MMAE, il 17% della MMAE è stato recuperato nelle feci e il 6% nelle urine nell’arco di una settimana, per lo più immodificata.
• Popolazioni speciali: l’età (da 21 a 81 anni) e il sesso non hanno un effetto clinicamente significativo. La compromissione renale lieve o moderata non ha determinato differenze clinicamente significative nell’esposizione; l’effetto della compromissione renale grave o della malattia renale allo stadio terminale è sconosciuto. Si prevede che l’esposizione aumenti nella compromissione epatica lieve, e il prodotto non è stato studiato nella compromissione epatica moderata o grave.

• Carcinoma della cervice uterina: in monoterapia per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma della cervice uterina ricorrente o metastatico con progressione della malattia durante o dopo una terapia sistemica.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (L-istidina, L-istidina cloridrato monoidrato, saccarosio, D-mannitolo).

Le frequenze derivano da 425 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di 2 mg/kg per una mediana di 3,7 mesi. Le reazioni più comuni (25% o più) sono state neuropatia periferica (39%), nausea (37%), epistassi (33%), congiuntivite (32%), alopecia (31%), anemia (27%) e diarrea (25%). Reazioni severe (di grado 3 o superiore) si sono verificate nel 56% dei pazienti; le più comuni sono state anemia (10%), neuropatia periferica (6%), affaticamento (5%), dolore addominale (3%) e neutropenia (3%). Reazioni gravi si sono verificate nel 37% e reazioni fatali nel 2%. Le reazioni hanno portato alla sospensione definitiva nel 15% dei pazienti (principalmente neuropatia periferica 7%, congiuntivite 2% e cheratite 2%), all’interruzione della dose nel 37% e alla riduzione della dose nel 25%.

Molto comuni (≥1/10): anemia, appetito ridotto, neuropatia periferica, congiuntivite, secchezza oculare, cheratite, epistassi, nausea, diarrea, stipsi, dolore addominale, vomito, alopecia, eruzione cutanea, prurito, affaticamento, piressia, astenia.

Comuni (≥1/100, <1/10): neutropenia; irritazione oculare, blefarite, cheratite puntata, cheratite ulcerativa, prurito oculare, iperemia oculare, ulcera congiuntivale, entropion, iperemia congiuntivale, episclerite, meibomite; eritema multiforme, dermatite bollosa, sindrome di Stevens-Johnson.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): neutropenia febbrile; altre reazioni della superficie oculare, tra cui erosione corneale, cicatrizzazione congiuntivale, simblefaro, opacità, cicatrizzazione o assottigliamento corneale, trichiasi, madarosi, edema palpebrale e congiuntivite non infettiva.

Nel RCP la neuropatia periferica comprende neuropatia sensoriale, motoria e sensitivo-motoria, parestesia, debolezza muscolare, nevralgia e sensazione di bruciore. Le reazioni gravi importanti sono il danno della superficie oculare, la neuropatia periferica (compresi gli eventi di grado 3) e le reazioni cutanee gravi, compresa la sindrome di Stevens-Johnson fatale o pericolosa per la vita.

Non sono stati effettuati studi formali di interazione farmacologica con tisotumab vedotin; i punti seguenti derivano da studi con un altro coniugato contenente MMAE.

• Forti inibitori del CYP3A4: il ketoconazolo ha aumentato l’esposizione alla MMAE senza modificare l’esposizione al coniugato ed è probabile un effetto simile con tisotumab vedotin. Usare cautela e monitorare attentamente le reazioni avverse con i forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio boceprevir, claritromicina, cobicistat, indinavir, itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazolo).
• Forti induttori del CYP3A4: la rifampicina ha ridotto l’esposizione alla MMAE senza modificare l’esposizione al coniugato ed è probabile un effetto simile con tisotumab vedotin.
• Substrati del CYP3A4: un substrato sensibile del CYP3A4 non è stato influenzato da un altro coniugato contenente MMAE e non si prevede che tisotumab vedotin modifichi l’esposizione ai medicinali metabolizzati dal CYP3A4.
• Trasportatori: in vitro, la MMAE è un substrato della glicoproteina P ma non un inibitore della stessa.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nella terapia antitumorale. Prima della prima infusione, e come clinicamente indicato, un operatore sanitario oculare dovrebbe eseguire un esame oftalmologico comprendente acuità visiva ed esame con lampada a fessura. La dose viene somministrata come infusione endovenosa della durata di 30 minuti; non deve essere somministrata come iniezione endovenosa rapida o in bolo. La ricostituzione e la diluizione sono descritte nella sezione 6.6 del RCP.

Dose raccomandata

2 mg/kg (fino a un massimo di 200 mg per i pazienti di peso pari o superiore a 100 kg) ogni 3 settimane, fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Riduzioni della dose

• Dose iniziale: 2 mg/kg (massimo 200 mg).
• Prima riduzione: 1,3 mg/kg (massimo 130 mg).
• Seconda riduzione: 0,9 mg/kg (massimo 90 mg).
• Il trattamento viene interrotto definitivamente nei pazienti che non tollerano 0,9 mg/kg.

Modifiche della dose per le reazioni avverse

I gradi seguono i NCI-CTCAE versione 5.0. I pazienti con sintomi oculari nuovi o in peggioramento devono essere inviati al più presto a un operatore sanitario oculare.

• Cheratite: grado 1, sospendere fino a stabilità clinica e riprendere alla stessa dose. Grado 2, prima o seconda occorrenza, sospendere fino al grado 1 o inferiore e riprendere al livello di dose inferiore successivo; alla seconda occorrenza, interrompere definitivamente se non migliora fino al grado 1 o inferiore. Grado 2, terza occorrenza, interrompere definitivamente. Grado 3 o 4, interrompere definitivamente.
• Ulcerazione congiuntivale: grado 1 o 2, sospendere fino a stabilità clinica e riprendere al livello di dose inferiore successivo (alla seconda occorrenza o a quelle successive, interrompere definitivamente se non vi è stabilizzazione o miglioramento). Grado 3 o 4, interrompere definitivamente.
• Cicatrizzazione congiuntivale o corneale o simblefaro: qualsiasi grado, interrompere definitivamente.
• Congiuntivite e altre reazioni oculari: grado 1, sospendere fino a stabilità clinica e riprendere alla stessa dose. Grado 2, prima occorrenza, sospendere fino al grado 1 o inferiore e riprendere alla stessa dose; seconda occorrenza, sospendere fino al grado 1 o inferiore e riprendere al livello di dose inferiore successivo, interrompendo definitivamente se non migliora; terza occorrenza, interrompere definitivamente. Grado 3 o 4, interrompere definitivamente.
• Neuropatia periferica: grado 2 o 3 (nuova, o peggioramento di una condizione preesistente), sospendere fino al grado 1 o inferiore e riprendere al livello di dose inferiore successivo. Grado 4, interrompere definitivamente.
• Reazioni avverse cutanee gravi, compresa la sindrome di Stevens-Johnson: se sospettate a qualsiasi grado, sospendere subito e consultare uno specialista per confermare la diagnosi. Se viene confermato il grado 3 o 4, interrompere definitivamente.

Cure oculari

Per ridurre il rischio di reazioni oculari, i pazienti devono seguire queste misure:

• Esame a ogni infusione: prima di ogni infusione l’operatore sanitario curante ispeziona gli occhi, compresi i normali movimenti oculari, e chiede di eventuali segni o sintomi oculari; qualsiasi segno o sintomo di questo tipo comporta l’invio a un operatore sanitario oculare.
• Colliri corticosteroidi (senza conservanti; ad esempio desametasone allo 0,1% tre volte al giorno, o l’equivalente come prescritto): una goccia in ciascun occhio tre volte al giorno, iniziando 1 giorno prima di ogni infusione e proseguendo come prescritto per 3 giorni dopo ogni infusione.
• Colliri vasocostrittori oculari (senza conservanti; ad esempio brimonidina tartrato allo 0,2%, 3 gocce per occhio, o l’equivalente come prescritto): somministrati in ciascun occhio immediatamente prima di ogni infusione.
• Impacchi freddi: dopo i colliri, vengono applicati cuscinetti oculari refrigeranti prima dell’inizio dell’infusione, che vengono utilizzati durante l’infusione e per 30 minuti dopo.
• Colliri lubrificanti (senza conservanti): utilizzati più volte al giorno durante tutto il trattamento e per 30 giorni dopo l’ultima dose.
• Lenti a contatto: evitare di indossarle per tutta la durata del trattamento, salvo diversa indicazione dell’operatore sanitario oculare.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose a partire da 65 anni.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (clearance della creatinina superiore a 60 fino a 90 ml/min) o moderata (30–60 ml/min). Non è stato studiato nella compromissione grave (da 15 a meno di 30 ml/min) o nella malattia renale allo stadio terminale (meno di 15 ml/min).
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (bilirubina totale superiore a 1 fino a 1,5 volte il limite superiore della norma con qualsiasi AST, oppure bilirubina fino al limite superiore con AST superiore ad esso, secondo i criteri NCI), ma si prevede un aumento dell’esposizione, quindi si raccomanda cautela. Non è stato studiato nella compromissione moderata o grave.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Dose dimenticata

Se una dose programmata viene dimenticata, somministrarla il prima possibile e modificare il programma per mantenere il corretto intervallo tra le dosi.

Reazioni avverse oculari

Le più comuni sono congiuntivite, secchezza oculare, cheratite e blefarite. È necessario un esame oculare completo (acuità visiva e lampada a fessura) prima della prima infusione e come clinicamente indicato, e gli occhi vengono ispezionati prima di ogni infusione. I pazienti devono segnalare tempestivamente segni o sintomi oculari nuovi o in peggioramento. Tivdak viene sospeso, ridotto o interrotto in base alla gravità e occorre seguire le misure di cura oculare sopra descritte.

Neuropatia periferica

Si verifica neuropatia periferica, compresi eventi di grado 3. Monitorare la comparsa di parestesia, formicolio o sensazione di bruciore, dolore neuropatico, debolezza muscolare e disestesia. Una neuropatia nuova o in peggioramento può richiedere l’interruzione, la riduzione della dose o la sospensione definitiva.

Reazioni cutanee gravi

Possono verificarsi reazioni cutanee gravi, compresa la sindrome di Stevens-Johnson fatale o pericolosa per la vita. Prestare attenzione a lesioni a bersaglio, peggioramento delle reazioni cutanee, comparsa di vesciche o desquamazione della pelle, ulcere dolorose in bocca, naso, gola o area genitale, febbre o sintomi simil-influenzali e linfonodi ingrossati. In tal caso, sospendere subito Tivdak fino a quando non è nota la causa, chiedere tempestivamente il parere di uno specialista e interrompere definitivamente in caso di reazioni confermate di grado 3 o 4.

Tossicità embrio-fetale

Tisotumab vedotin può causare danno fetale, tra cui tossicità embrio-fetale e malformazioni strutturali. Prima di iniziare il trattamento deve essere verificato lo stato di gravidanza delle donne in età fertile.

Pazienti esclusi dagli studi clinici

Gli studi hanno escluso i pazienti con malattia attiva della superficie oculare clinicamente significativa, qualsiasi precedente congiuntivite cicatriziale o sindrome di Stevens-Johnson oculare, neuropatia periferica di grado 2 o superiore, problemi o rischi emorragici clinicamente significativi o rischi cardiovascolari. In questi pazienti, usarlo con cautela dopo aver valutato individualmente il beneficio e il rischio.

Tracciabilità

Trattandosi di un medicinale biologico, il nome e il numero di lotto di ogni dose somministrata devono essere chiaramente registrati.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 2 mesi dopo la sua interruzione. Gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non vi sono dati nelle donne in gravidanza. Non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna non richiedano il trattamento.
• Allattamento: non è noto se tisotumab vedotin passi nel latte materno e non si può escludere un rischio per il lattante. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per almeno 3 settimane dopo l’ultima dose.
• Fertilità: gli studi sugli animali suggeriscono che possa compromettere la fertilità maschile e femminile.

Effetto sulla guida

Tisotumab vedotin ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A causa delle possibili reazioni oculari e della neuropatia periferica, i pazienti devono prestare attenzione quando guidano o usano macchinari finché non sono certi che Tivdak non li influenzi negativamente.

Conservare i flaconcini in frigorifero a 2–8 °C e non congelare. Poiché Tivdak è un prodotto refrigerato, deve essere trasportato e mantenuto in catena del freddo fino alla sua preparazione. Il flaconcino è un flaconcino di vetro di tipo I da 10 ml, un flaconcino per scatola. La conservazione dopo ricostituzione e diluizione è descritta in «Durata di conservazione».

• Flaconcino non aperto: 5 anni.
• Soluzione ricostituita nel flaconcino: la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per un massimo di 24 ore a 2–8 °C o un massimo di 8 ore a 9–25 °C.
• Soluzione diluita nella sacca per infusione, compreso il tempo di infusione, a 2–8 °C: fino a 18 ore in soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%), fino a 24 ore in soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%) e fino a 12 ore in soluzione iniettabile di Ringer lattato.
• Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di ricostituzione o di diluizione escluda il rischio di contaminazione, le soluzioni devono essere usate immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di utilizzo sono responsabilità dell’utilizzatore.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B). Il trattamento viene iniziato e supervisionato da un medico esperto nella terapia antitumorale e l’infusione viene somministrata in ospedale insieme al programma di cure oculari sopra descritto. Tivdak viene pertanto fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, con consegna in catena del freddo a 2–8 °C.