Tislelizumab

Tislelizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato, variante dell’immunoglobulina G4 (IgG4) con Fc ingegnerizzato, diretto contro la proteina della morte cellulare programmata 1 (PD-1), prodotto in cellule ovariche di criceto cinese ricombinanti. PD-1 è un recettore inibitorio presente sui linfociti T. Alcuni tumori attivano i suoi ligandi, PD-L1 e PD-L2, per frenare l’attacco dei linfociti T, e tislelizumab blocca questo checkpoint.

Meccanismo d’azione

• Legame a PD-1: tislelizumab si lega al dominio extracellulare di PD-1 umano e blocca in modo competitivo sia PD-L1 sia PD-L2.
• Ripristino dell’attività dei linfociti T: quando PD-L1 o PD-L2 si legano a PD-1, la proliferazione dei linfociti T e la produzione di citochine vengono inibite. Impedendo ciò, tislelizumab rimuove la segnalazione negativa mediata da PD-1 e, in saggi basati su cellule, ha aumentato l’attività funzionale dei linfociti T.
• Attività preclinica: la crescita tumorale è risultata ridotta in modelli di xenotrapianto e in un modello murino transgenico per PD-1 umano.
• Immunogenicità: anticorpi anti-farmaco emersi durante il trattamento sono stati riscontrati nel 21,1% di 3.614 pazienti valutabili e anticorpi neutralizzanti nello 0,9%. Non hanno avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica o sull’efficacia.

Farmacocinetica

• Analisi di popolazione: i dati provengono da 2.596 pazienti con tumore avanzato ai quali sono stati somministrati 0,5–10 mg/kg ogni 2 settimane, 2,0 o 5,0 mg/kg ogni 3 settimane, oppure 200 mg ogni 3 settimane. Il novanta per cento dello stato stazionario viene raggiunto circa 84 giorni (12 settimane) dopo 200 mg ogni 3 settimane, con un accumulo di circa 2 volte.
• Assorbimento: viene somministrato per via endovenosa ed è quindi immediatamente e completamente biodisponibile.
• Distribuzione: il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 6,42 l, tipico degli anticorpi con distribuzione limitata.
• Metabolismo: si prevede che venga degradato in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso vie cataboliche, e non da enzimi del citocromo P450.
• Eliminazione: la clearance è di 0,153 l/die (variabilità interindividuale del 26,3%) e l’emivita terminale media geometrica è di circa 23,8 giorni (coefficiente di variazione del 31%).
• Linearità: la farmacocinetica è lineare e proporzionale alla dose da 0,5 a 10 mg/kg ogni 2 o 3 settimane, compresi 200 mg ogni 3 settimane e 400 mg ogni 6 settimane.
• Popolazioni particolari: età (18–90 anni), peso corporeo (32–130 kg), sesso, razza, compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina di almeno 30 ml/min), compromissione epatica lieve o moderata (bilirubina totale fino a 3 volte il limite superiore della norma con qualsiasi valore di AST) e carico tumorale non hanno avuto un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione. Non sono stati condotti studi dedicati sulla compromissione renale, ma la clearance non differiva tra i pazienti con compromissione lieve (60–89 ml/min) o moderata (30–59 ml/min) e quelli con funzionalità renale normale.

Tislelizumab è utilizzato negli adulti, come segue.

• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) resecabile: in associazione a chemioterapia a base di platino come trattamento neoadiuvante, poi proseguito in monoterapia come trattamento adiuvante, in pazienti ad alto rischio di recidiva (i criteri di selezione sono riportati nel paragrafo 5.1 dell’RCP).
• NSCLC non squamoso in prima linea: in associazione a pemetrexed e chemioterapia a base di platino, in pazienti i cui tumori presentano espressione di PD-L1 su almeno il 50% delle cellule tumorali e nessuna mutazione di EGFR o ALK, che hanno una malattia localmente avanzata e non sono candidabili a resezione chirurgica o a chemioradioterapia a base di platino, oppure che hanno una malattia metastatica.
• NSCLC squamoso in prima linea: in associazione a carboplatino e paclitaxel oppure nab-paclitaxel, in pazienti con malattia localmente avanzata non candidabili a resezione chirurgica o a chemioradioterapia a base di platino, oppure con malattia metastatica.
• NSCLC già trattato: in monoterapia nel NSCLC localmente avanzato o metastatico dopo una precedente terapia a base di platino. I pazienti con tumori con mutazione di EGFR o ALK-positivi devono inoltre aver ricevuto in precedenza terapie mirate.
• Carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC): trattamento di prima linea della malattia in stadio esteso, in associazione a etoposide e chemioterapia a base di platino.
• Adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (G/GEJ): trattamento di prima linea della malattia HER2-negativa, localmente avanzata non resecabile o metastatica, in associazione a chemioterapia a base di platino e fluoropirimidina, quando il tumore esprime PD-L1 con un punteggio di positività dell’area tumorale (TAP) di almeno il 5%.
• Carcinoma squamocellulare dell’esofago (OSCC): trattamento di prima linea della malattia non resecabile, localmente avanzata o metastatica, in associazione a chemioterapia a base di platino, quando il tumore esprime PD-L1 con un punteggio TAP di almeno il 5%. In monoterapia, è utilizzato anche nell’OSCC non resecabile, localmente avanzato o metastatico dopo una precedente chemioterapia a base di platino.
• Carcinoma nasofaringeo (NPC): trattamento di prima linea della malattia ricorrente non suscettibile di chirurgia o radioterapia a scopo curativo, oppure della malattia metastatica, in associazione a gemcitabina e cisplatino.

• Ipersensibilità a tislelizumab o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Le frequenze riportate di seguito derivano da dati aggregati di 1.952 pazienti trattati con tislelizumab in monoterapia (200 mg ogni 3 settimane) e di 1.950 pazienti trattati con tislelizumab in associazione a chemioterapia. Le reazioni più comuni (20% o più) in monoterapia sono state anemia (27,7%), aumento dell’aspartato aminotransferasi (24,7%), affaticamento (24,6%) e aumento dell’alanina aminotransferasi (22,0%). Con la chemioterapia sono state neutropenia (71,6%), anemia (67,2%), trombocitopenia (48,7%), nausea (43,3%), affaticamento (40,8%), appetito ridotto (40,1%), aumento dell’alanina aminotransferasi (30,6%), aumento dell’aspartato aminotransferasi (30,3%), eruzione cutanea (21,4%) e diarrea (20,3%).

Molto comuni (≥1/10): anemia, trombocitopenia, ipotiroidismo, tosse, nausea, diarrea, eruzione cutanea, prurito, affaticamento, piressia, appetito ridotto, aumento dell’aspartato aminotransferasi, dell’alanina aminotransferasi e della bilirubina ematica. Con chemioterapia anche: polmonite, neutropenia, linfopenia, iperglicemia, iponatriemia, ipokaliemia, artralgia e aumento della creatinina ematica.

Comuni (≥1/100, <1/10): ipertiroidismo, ipertensione, dispnea, pneumonite, stomatite, epatite, mialgia, aumento della fosfatasi alcalina ematica e reazione correlata all’infusione; in monoterapia anche polmonite, neutropenia, linfopenia, tiroidite, iperglicemia, iponatriemia, ipokaliemia, artralgia e aumento della creatinina ematica; con chemioterapia anche diabete mellito, miocardite, pancreatite, colite e artrite.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): insufficienza surrenalica, ipofisite, uveite, vitiligine, nefrite e miosite; in monoterapia anche diabete mellito, miocardite, pericardite, pancreatite, colite, eritema multiforme e artrite; con chemioterapia anche tiroidite, sindrome di Sjögren e la sindrome da sovrapposizione di miocardite, miosite e miastenia grave.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): sindrome di Guillain-Barré; in monoterapia anche celiachia, sindrome di Stevens-Johnson e cistite non infettiva; con chemioterapia anche linfoistiocitosi emofagocitica, encefalite, miastenia grave, pericardite ed eritema multiforme.

Non nota: necrolisi epidermica tossica (segnalazioni successive alla commercializzazione, alcune fatali); in monoterapia anche linfoistiocitosi emofagocitica.

Reazioni gravi degne di nota: le reazioni immuno-correlate sono la principale preoccupazione. In monoterapia, la pneumonite immuno-correlata si è verificata nel 5,1% dei pazienti (più spesso nel NSCLC, 8,3%, e dopo una precedente radioterapia toracica, 8,4% contro 3,6%), l’epatite nell’1,2%, le reazioni cutanee nel 12,6%, la colite nello 0,6%, la miosite o rabdomiolisi nello 0,8%, la miocardite nello 0,8% e la nefrite nello 0,2%. L’ipotiroidismo si è verificato nel 13,8%, l’ipertiroidismo nel 5,1%, la tiroidite nell’1,1%, l’insufficienza surrenalica nello 0,5%, l’ipofisite nello 0,3% e il diabete mellito di tipo 1 nello 0,6%. Reazioni correlate all’infusione si sono verificate nel 3,0% e dopo la commercializzazione è stata segnalata anafilassi. Reazioni con esito fatale si sono verificate nell’1,0% dei pazienti in monoterapia, principalmente polmonite (0,61%), e nell’1,3% di quelli trattati con chemioterapia, principalmente polmonite (0,50%), pneumonite (0,30%), dispnea (0,20%) e miocardite (0,20%). Come con altri inibitori del checkpoint, potrebbe verificarsi anche insufficienza pancreatica esocrina. Nei pazienti di 65–74 anni la sicurezza non era diversa da quella dei pazienti più giovani; i dati a partire dai 75 anni sono troppo limitati.

Non sono stati condotti studi formali di interazione farmacocinetica. Tislelizumab è un anticorpo monoclonale eliminato per catabolismo e non è metabolizzato dal citocromo P450 né da altri enzimi che metabolizzano i farmaci, pertanto non si prevede che l’inibizione o l’induzione di tali enzimi da parte di altri medicinali lo influenzi.

• Corticosteroidi sistemici e altri immunosoppressori prima dell’inizio: devono essere evitati al basale, ad eccezione dei corticosteroidi a basso dosaggio (10 mg/die di prednisone o equivalente), perché possono interferire con l’attività farmacodinamica e l’efficacia di tislelizumab.
• Corticosteroidi dopo l’inizio: i corticosteroidi sistemici e altri immunosoppressori possono essere utilizzati per trattare le reazioni avverse immuno-correlate.
• Corticosteroidi con la chemioterapia: possono essere utilizzati come premedicazione quando tislelizumab è associato a chemioterapia, per la profilassi antiemetica o per attenuare le reazioni correlate alla chemioterapia.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nel trattamento del cancro. Tislelizumab viene somministrato esclusivamente per infusione endovenosa; non deve mai essere somministrato come iniezione endovenosa rapida o in bolo. Quando un’indicazione dipende dall’espressione di PD-L1, il tumore viene testato con un test diagnostico in vitro marcato CE per tale scopo; se non ne è disponibile alcuno, si utilizza un altro test validato.

Dose raccomandata

• Monoterapia: 200 mg una volta ogni 3 settimane, oppure 400 mg una volta ogni 6 settimane.
• Con chemioterapia: 200 mg una volta ogni 3 settimane, oppure 400 mg una volta ogni 6 settimane. Nei giorni in cui vengono somministrati entrambi, tislelizumab viene somministrato per primo. Le dosi della chemioterapia e la premedicazione con corticosteroidi seguono l’RCP della chemioterapia.
• NSCLC resecabile: tislelizumab neoadiuvante 200 mg ogni 3 settimane con chemioterapia per 3 o 4 cicli (o fino a progressione che escluda la chirurgia, o tossicità inaccettabile), poi tislelizumab adiuvante 400 mg ogni 6 settimane in monoterapia fino a 8 cicli (o fino a recidiva, metastasi o tossicità inaccettabile).
• Durata: negli altri casi, fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
• Intervallo di somministrazione: la modellizzazione non mostra alcuna differenza clinicamente significativa in termini di efficacia o sicurezza tra 200 mg ogni 3 settimane e 400 mg ogni 6 settimane.

Infusione

• 200 mg: la prima infusione dura 60 minuti; se ben tollerata, le infusioni successive durano 30 minuti.
• 400 mg: la prima infusione dura 120 minuti (90 minuti se segue un trattamento con 200 mg ogni 3 settimane). Se ben tollerata, la seconda dura 60 minuti e, se anche questa è ben tollerata, le infusioni successive durano 30 minuti.
• Linea e filtro: l’infusione viene somministrata attraverso una linea con un filtro in linea o aggiuntivo sterile, apirogeno, a basso legame proteico, da 0,2 o 0,22 micron. Nessun altro medicinale viene miscelato o somministrato attraverso la stessa linea.
• Diluizione: il concentrato viene diluito prima dell’uso (paragrafo 6.6 dell’RCP) in soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).

Aggiustamenti della dose in caso di effetti indesiderati

Le riduzioni della dose non sono raccomandate, né in monoterapia né in associazione. Tislelizumab viene invece sospeso o interrotto definitivamente in base alla sicurezza e alla tollerabilità; la Tabella 1 nel paragrafo 4.2 dell’RCP indica la condotta da seguire per ogni tipo e grado di reazione. In caso di sospetta reazione immuno-correlata, la causa viene confermata e l’infezione esclusa, tislelizumab viene sospeso e si iniziano i corticosteroidi in base alla gravità. Altri immunosoppressori sistemici possono essere presi in considerazione se i corticosteroidi non controllano la reazione. Quando la reazione migliora a grado 1 o inferiore, i corticosteroidi vengono ridotti gradualmente nell’arco di almeno 1 mese.

Popolazioni particolari

• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite; non sono disponibili dati.
• Anziani: nessun aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata; i dati nella compromissione grave sono troppo limitati per una raccomandazione posologica.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata; i dati nella compromissione grave sono troppo limitati per una raccomandazione posologica.

Scheda per il paziente e reazioni immuno-correlate

Ogni paziente deve ricevere la scheda per il paziente che descrive i rischi delle reazioni avverse immuno-correlate, e il medico prescrittore deve discutere questi rischi con lui. Le reazioni immuno-correlate, compresi i casi fatali, possono interessare più di un sistema di organi contemporaneamente e possono comparire anche dopo l’ultima dose. La maggior parte è migliorata con l’interruzione, i corticosteroidi e/o le cure di supporto. Nei pazienti con malattia autoimmune preesistente, i dati osservazionali suggeriscono un rischio più elevato di reazioni immuno-mediate dopo gli inibitori del checkpoint; le riacutizzazioni della malattia di base erano frequenti, ma per lo più lievi e gestibili.

Polmone, fegato e intestino

• Pneumonite: compresi casi fatali. I pazienti vengono monitorati per rilevare sintomi, i casi sospetti vengono sottoposti a imaging e vengono escluse cause infettive o correlate alla malattia.
• Epatite: compresi casi fatali. I test di funzionalità epatica vengono eseguiti al basale e periodicamente durante il trattamento.
• Colite: spesso con diarrea. Vengono escluse cause infettive e correlate alla malattia.

Reazioni cutanee

Si verificano eruzione cutanea e dermatite immuno-correlate. Sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi, tra cui eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, alcune fatali. I pazienti vengono monitorati per un prodromo di febbre, sintomi simil-influenzali, lesioni delle mucose o eruzione cutanea progressiva. In caso di sospetta reazione grave, tislelizumab viene sospeso e il paziente viene inviato a cure specialistiche; se viene confermata, tislelizumab viene interrotto definitivamente.

Disturbi endocrini

Si sono verificati disturbi tiroidei, insufficienza surrenalica, ipofisite e diabete mellito di tipo 1 (compresa la chetoacidosi diabetica), e può essere necessaria una terapia ormonale sostitutiva a lungo termine.

• Tiroide: la funzionalità viene controllata all’inizio e periodicamente. L’ipotiroidismo può essere gestito con terapia ormonale sostitutiva senza interrompere il trattamento e senza corticosteroidi; l’ipertiroidismo viene gestito in modo sintomatico.
• Surrene e ipofisi: i pazienti vengono monitorati per rilevare segni di insufficienza surrenalica e ipofisite; devono essere considerate la funzionalità surrenalica o ipofisaria e i livelli ormonali. Corticosteroidi e terapia ormonale sostitutiva vengono somministrati secondo indicazione clinica.
• Diabete di tipo 1: i pazienti vengono monitorati per rilevare l’iperglicemia e viene somministrata insulina. In caso di iperglicemia grave o chetoacidosi (grado 3 o superiore) tislelizumab viene sospeso e può essere ripreso una volta ottenuto il controllo metabolico.

Rene e altre reazioni immuno-correlate

• Nefrite con disfunzione renale: la creatinina sierica viene monitorata e vengono escluse altre cause di disfunzione renale.
• Altre reazioni: sono stati segnalati miosite, miocardite, artrite, polimialgia reumatica, pericardite, cistite non infettiva, trombocitopenia immune, encefalite, miastenia grave, sindrome di Sjögren e sindrome di Guillain-Barré.
• Sindrome da sovrapposizione: è stata osservata la sindrome da sovrapposizione miocardite-miosite-miastenia grave (due o tutte e tre le condizioni insieme), alcune fatali. Il riconoscimento precoce e una gestione aggressiva sono essenziali.

Linfoistiocitosi emofagocitica

È stata segnalata questa sindrome pericolosa per la vita (febbre, eruzione cutanea, linfonodi ingrossati, fegato e/o milza ingrossati e conte ematiche basse). I pazienti vengono monitorati per rilevarne i segni; se viene sospettata, tislelizumab viene interrotto per la diagnosi e il trattamento e, se viene confermata, tislelizumab viene sospeso.

Reazioni correlate all’infusione

Sono state segnalate reazioni correlate all’infusione gravi (di grado 3 o superiore) e dopo la commercializzazione è stata osservata anafilassi. I pazienti vengono monitorati durante l’infusione e le reazioni vengono gestite come indicato nella Tabella 1 dell’RCP.

Pazienti sottoposti a trapianto di organo solido

È stato segnalato rigetto di trapianti di organi solidi con gli inibitori di PD-1 e tislelizumab può aumentare il rischio. Il beneficio del trattamento deve essere valutato rispetto al rischio di rigetto.

Pazienti non studiati negli studi clinici

Gli studi hanno escluso i pazienti con: performance status ECOG pari o peggiore di 2; metastasi cerebrali o leptomeningee attive; malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune che può recidivare; necessità di corticosteroidi sistemici a dosi superiori a 10 mg/die di prednisone (o equivalente) o di altri immunosoppressori nei 14 giorni precedenti il trattamento; HIV attivo o non trattato; portatori non trattati di epatite B o epatite C; anamnesi di malattia polmonare interstiziale; un vaccino vivo nei 14 giorni precedenti il trattamento; un’infezione che richiedeva una terapia sistemica nei 14 giorni precedenti il trattamento; o anamnesi di ipersensibilità grave a un altro anticorpo monoclonale. In questi gruppi tislelizumab viene usato con cautela dopo aver valutato il beneficio e il rischio per il singolo individuo.

Test di PD-L1 e tracciabilità

Deve essere scelto un metodo per PD-L1 ben validato per limitare i risultati falsi negativi e falsi positivi. Poiché tislelizumab è un medicinale biologico, il nome e il numero di lotto di ciascun prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile che non utilizzano una contraccezione efficace (metodi con un tasso di gravidanza inferiore all’1%) non devono ricevere tislelizumab, a meno che le loro condizioni cliniche non richiedano il trattamento. Devono utilizzarla durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non vi sono dati nelle donne in gravidanza né studi sulla riproduzione negli animali. In base al suo meccanismo d’azione, tislelizumab può causare danni al feto; nei modelli murini, il blocco di PD-1/PD-L1 ha compromesso la tolleranza verso il feto e aumentato la perdita fetale. L’IgG4 umana attraversa la placenta. Non deve essere usato in gravidanza a meno che le condizioni della donna lo richiedano, e le donne devono essere informate del potenziale rischio per il feto.
• Allattamento: non è noto se tislelizumab passi nel latte. Le donne non devono allattare durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non sono disponibili dati clinici sui suoi effetti sulla fertilità.

Sodio e polisorbato 20

Ogni flaconcino da 10 ml contiene 16 mg di sodio (1,6 mg/ml), pari allo 0,8% dell’assunzione giornaliera massima raccomandata dall’OMS di 2 g per un adulto. Il concentrato viene diluito in sodio cloruro 0,9%, di cui si deve tenere conto nei pazienti che seguono una dieta a contenuto controllato di sodio. Contiene inoltre 0,2 mg/ml di polisorbato 20 (4 mg nei due flaconcini da 10 ml di una singola infusione da 200 mg), che può causare reazioni allergiche; i pazienti con allergie note devono essere presi in considerazione.

Effetti sulla capacità di guidare

Tislelizumab ha un’influenza lieve sulla capacità di guidare e di usare macchinari. In alcuni pazienti è stato segnalato affaticamento dopo l’infusione.

Conservare i flaconcini in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Conservare il flaconcino nel cartone esterno per proteggerlo dalla luce. Mantenere la catena del freddo ininterrotta dalla spedizione alla farmacia ospedaliera. Per la conservazione dopo la diluizione, vedere Durata di conservazione. Il medicinale è fornito in flaconcini di vetro da 10 ml, in confezioni da 1 flaconcino o confezioni multiple da 2.

3 anni per il flaconcino non aperto. Una volta aperto, il medicinale deve essere diluito e infuso immediatamente. Tevimbra non contiene conservanti: dopo la preparazione della soluzione per infusione, la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 10 giorni (240 ore) a 2–8 °C. Ciò comprende la conservazione della soluzione diluita in frigorifero, il tempo necessario per tornare a temperatura ambiente (25 °C o inferiore) e il tempo per completare l’infusione entro 4 ore. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto diluito deve essere usato immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

Solo su prescrizione medica (Rx). Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nel trattamento del cancro. Tislelizumab viene somministrato per infusione endovenosa in ospedale o in clinica, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, con consegna in catena del freddo a 2–8 °C. A ogni paziente trattato viene consegnata la scheda per il paziente.