Tislelizumab

Tislelizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym o zmodyfikowanym fragmencie Fc, będącym wariantem immunoglobuliny G4 (IgG4), skierowanym przeciwko białku programowanej śmierci komórki 1 (PD-1), wytwarzanym w rekombinowanych komórkach jajnika chomika chińskiego. PD-1 jest receptorem hamującym na limfocytach T. Niektóre nowotwory włączają jego ligandy, PD-L1 i PD-L2, aby powstrzymać atak limfocytów T, a tislelizumab blokuje ten punkt kontrolny.

Mechanizm działania

• Wiązanie z PD-1: tislelizumab wiąże się z domeną zewnątrzkomórkową ludzkiego PD-1 i kompetycyjnie blokuje zarówno PD-L1, jak i PD-L2.
• Przywrócona aktywność limfocytów T: gdy PD-L1 lub PD-L2 wiążą się z PD-1, hamowane są proliferacja limfocytów T i produkcja cytokin. Zapobiegając temu, tislelizumab znosi zależną od PD-1 sygnalizację negatywną i w testach opartych na komórkach zwiększał aktywność czynnościową limfocytów T.
• Działanie przedkliniczne: wzrost nowotworu był zmniejszony w modelach ksenoprzeszczepów oraz w transgenicznym modelu mysim z ludzkim PD-1.
• Immunogenność: przeciwciała przeciwlekowe pojawiające się w trakcie leczenia stwierdzono u 21,1% z 3614 pacjentów podlegających ocenie, a przeciwciała neutralizujące u 0,9%. Nie miały one klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ani skuteczność.

Farmakokinetyka

• Analiza populacyjna: dane pochodzą od 2596 pacjentów z zaawansowanym nowotworem, którym podawano 0,5–10 mg/kg co 2 tygodnie, 2,0 lub 5,0 mg/kg co 3 tygodnie albo 200 mg co 3 tygodnie. Dziewięćdziesiąt procent stanu stacjonarnego osiąga się około 84 dni (12 tygodni) po podaniu 200 mg co 3 tygodnie, przy około 2-krotnej kumulacji.
• Wchłanianie: jest podawany dożylnie, dlatego jest natychmiast i całkowicie biodostępny.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 6,42 l, co jest typowe dla przeciwciał o ograniczonej dystrybucji.
• Metabolizm: oczekuje się, że ulega rozkładowi do małych peptydów i aminokwasów na drodze szlaków katabolicznych, a nie przez enzymy cytochromu P450.
• Eliminacja: klirens wynosi 0,153 l/dobę (zmienność międzyosobnicza 26,3%), a średnia geometryczna końcowego okresu półtrwania wynosi około 23,8 dnia (współczynnik zmienności 31%).
• Liniowość: farmakokinetyka jest liniowa i proporcjonalna do dawki od 0,5 do 10 mg/kg co 2 lub 3 tygodnie, w tym 200 mg co 3 tygodnie i 400 mg co 6 tygodni.
• Szczególne grupy pacjentów: wiek (18–90 lat), masa ciała (32–130 kg), płeć, rasa, łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny co najmniej 30 ml/min), łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej do 3-krotności górnej granicy normy przy dowolnej aktywności AspAT) oraz obciążenie nowotworem nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję. Nie przeprowadzono specjalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ale klirens nie różnił się między pacjentami z łagodnymi (60–89 ml/min) lub umiarkowanymi (30–59 ml/min) zaburzeniami a pacjentami z prawidłową czynnością nerek.

Tislelizumab stosuje się u dorosłych w następujący sposób.

• Resekcyjny niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC): w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą platynę jako leczenie neoadiuwantowe, a następnie kontynuowane w monoterapii jako leczenie adiuwantowe, u pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu (kryteria wyboru podano w punkcie 5.1 SmPC).
• Niepłaskonabłonkowy NSCLC w leczeniu pierwszej linii: w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią zawierającą platynę, u pacjentów, u których nowotwory wykazują ekspresję PD-L1 na co najmniej 50% komórek nowotworowych i nie mają mutacji EGFR ani ALK, którzy mają chorobę miejscowo zaawansowaną i nie kwalifikują się do resekcji chirurgicznej ani chemioradioterapii opartej na platynie, albo którzy mają chorobę z przerzutami.
• Płaskonabłonkowy NSCLC w leczeniu pierwszej linii: w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem albo nab-paklitakselem, u pacjentów z chorobą miejscowo zaawansowaną, którzy nie kwalifikują się do resekcji chirurgicznej ani chemioradioterapii opartej na platynie, lub z chorobą z przerzutami.
• Wcześniej leczony NSCLC: w monoterapii miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC po wcześniejszym leczeniu opartym na platynie. Pacjenci z nowotworami z mutacją EGFR lub ALK-dodatnimi powinni również wcześniej otrzymać terapie celowane.
• Drobnokomórkowy rak płuca (SCLC): leczenie pierwszej linii choroby w stadium rozsianym, w skojarzeniu z etopozydem i chemioterapią zawierającą platynę.
• Gruczolakorak żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego (G/GEJ): leczenie pierwszej linii choroby HER2-ujemnej, miejscowo zaawansowanej nieresekcyjnej lub z przerzutami, w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie i fluoropirymidynie, gdy nowotwór wykazuje ekspresję PD-L1 ze wskaźnikiem pozytywności obszaru guza (TAP) wynoszącym co najmniej 5%.
• Rak płaskonabłonkowy przełyku (OSCC): leczenie pierwszej linii choroby nieresekcyjnej, miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami, w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie, gdy nowotwór wykazuje ekspresję PD-L1 ze wskaźnikiem TAP wynoszącym co najmniej 5%. W monoterapii jest również stosowany w nieresekcyjnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym OSCC po wcześniejszej chemioterapii opartej na platynie.
• Rak nosogardła (NPC): leczenie pierwszej linii choroby nawrotowej, która nie kwalifikuje się do leczenia operacyjnego ani radioterapii o założeniu radykalnym, lub choroby z przerzutami, w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną.

• Nadwrażliwość na tislelizumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Poniższe częstości pochodzą ze zbiorczych danych dotyczących 1952 pacjentów otrzymujących tislelizumab w monoterapii (200 mg co 3 tygodnie) oraz 1950 pacjentów otrzymujących go z chemioterapią. Najczęstszymi reakcjami (20% lub więcej) w monoterapii były niedokrwistość (27,7%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (24,7%), zmęczenie (24,6%) i zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (22,0%). Z chemioterapią były to neutropenia (71,6%), niedokrwistość (67,2%), małopłytkowość (48,7%), nudności (43,3%), zmęczenie (40,8%), zmniejszony apetyt (40,1%), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (30,6%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (30,3%), wysypka (21,4%) i biegunka (20,3%).

Bardzo częste (≥1/10): niedokrwistość, małopłytkowość, niedoczynność tarczycy, kaszel, nudności, biegunka, wysypka, świąd, zmęczenie, gorączka, zmniejszony apetyt, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, aminotransferazy alaninowej i zwiększone stężenie bilirubiny we krwi. Z chemioterapią również: zapalenie płuc, neutropenia, limfopenia, hiperglikemia, hiponatremia, hipokaliemia, bóle stawów i zwiększone stężenie kreatyniny we krwi.

Częste (≥1/100 do <1/10): nadczynność tarczycy, nadciśnienie tętnicze, duszność, pneumonitis, zapalenie jamy ustnej, zapalenie wątroby, bóle mięśni, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi i reakcja związana z wlewem; w monoterapii również zapalenie płuc, neutropenia, limfopenia, zapalenie tarczycy, hiperglikemia, hiponatremia, hipokaliemia, bóle stawów i zwiększone stężenie kreatyniny we krwi; z chemioterapią również cukrzyca, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie trzustki, zapalenie jelita grubego i zapalenie stawów.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): niewydolność nadnerczy, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka, bielactwo, zapalenie nerek i zapalenie mięśni; w monoterapii również cukrzyca, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia, zapalenie trzustki, zapalenie jelita grubego, rumień wielopostaciowy i zapalenie stawów; z chemioterapią również zapalenie tarczycy, zespół Sjögrena oraz zespół nakładania się zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśni i miastenii.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zespół Guillaina-Barrégo; w monoterapii również celiakia, zespół Stevensa-Johnsona i niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego; z chemioterapią również hemofagocytowa limfohistiocytoza, zapalenie mózgu, miastenia, zapalenie osierdzia i rumień wielopostaciowy.

Częstość nieznana: toksyczna martwica rozpływna naskórka (zgłoszenia po wprowadzeniu do obrotu, niektóre ze skutkiem śmiertelnym); w monoterapii również hemofagocytowa limfohistiocytoza.

Istotne ciężkie reakcje: reakcje o podłożu immunologicznym są głównym problemem. W monoterapii pneumonitis o podłożu immunologicznym wystąpiło u 5,1% pacjentów (częściej w NSCLC, 8,3%, oraz po wcześniejszej radioterapii klatki piersiowej, 8,4% w porównaniu z 3,6%), zapalenie wątroby u 1,2%, reakcje skórne u 12,6%, zapalenie jelita grubego u 0,6%, zapalenie mięśni lub rabdomioliza u 0,8%, zapalenie mięśnia sercowego u 0,8% i zapalenie nerek u 0,2%. Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 13,8%, nadczynność tarczycy u 5,1%, zapalenie tarczycy u 1,1%, niewydolność nadnerczy u 0,5%, zapalenie przysadki u 0,3% i cukrzyca typu 1 u 0,6%. Reakcje związane z wlewem wystąpiły u 3,0%, a po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano anafilaksję. Reakcje prowadzące do zgonu wystąpiły u 1,0% pacjentów w monoterapii, głównie zapalenie płuc (0,61%), oraz u 1,3% pacjentów otrzymujących chemioterapię, głównie zapalenie płuc (0,50%), pneumonitis (0,30%), duszność (0,20%) i zapalenie mięśnia sercowego (0,20%). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów punktów kontrolnych, może również wystąpić zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki. U pacjentów w wieku 65–74 lat bezpieczeństwo nie różniło się od bezpieczeństwa u młodszych pacjentów; dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych są zbyt ograniczone.

Nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji. Tislelizumab jest przeciwciałem monoklonalnym eliminowanym w procesie katabolizmu i nie jest metabolizowany przez cytochrom P450 ani inne enzymy metabolizujące leki, dlatego nie oczekuje się, aby hamowanie lub indukcja tych enzymów przez inne leki miały na niego wpływ.

• Ogólnoustrojowe kortykosteroidy i inne leki immunosupresyjne przed rozpoczęciem leczenia: należy ich unikać na początku leczenia, z wyjątkiem kortykosteroidów w małej dawce (10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej), ponieważ mogą zakłócać aktywność farmakodynamiczną i skuteczność tislelizumabu.
• Kortykosteroidy po rozpoczęciu leczenia: ogólnoustrojowe kortykosteroidy i inne leki immunosupresyjne mogą być stosowane w leczeniu działań niepożądanych o podłożu immunologicznym.
• Kortykosteroidy z chemioterapią: mogą być stosowane jako premedykacja, gdy tislelizumab jest łączony z chemioterapią, w profilaktyce przeciwwymiotnej lub w celu złagodzenia reakcji związanych z chemioterapią.

Leczenie musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu nowotworów. Tislelizumab podaje się wyłącznie we wlewie dożylnym; nigdy nie wolno go podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani bolusie. Gdy wskazanie zależy od ekspresji PD-L1, nowotwór bada się testem diagnostycznym in vitro z oznakowaniem CE przeznaczonym do tego celu; jeśli taki test nie jest dostępny, stosuje się inny zwalidowany test.

Zalecana dawka

• Monoterapia: 200 mg raz na 3 tygodnie lub 400 mg raz na 6 tygodni.
• Z chemioterapią: 200 mg raz na 3 tygodnie lub 400 mg raz na 6 tygodni. W dniach, w których podaje się oba leki, tislelizumab podaje się jako pierwszy. Dawki chemioterapii i premedykacja kortykosteroidami są zgodne z SmPC chemioterapii.
• Resekcyjny NSCLC: neoadiuwantowo tislelizumab 200 mg co 3 tygodnie z chemioterapią przez 3 lub 4 cykle (lub do progresji uniemożliwiającej operację albo niedopuszczalnej toksyczności), następnie adiuwantowo tislelizumab 400 mg co 6 tygodni w monoterapii przez maksymalnie 8 cykli (lub do nawrotu, przerzutów albo niedopuszczalnej toksyczności).
• Czas trwania: w pozostałych przypadkach do progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
• Odstęp między dawkami: modelowanie nie wykazuje klinicznie istotnej różnicy w skuteczności ani bezpieczeństwie między dawką 200 mg co 3 tygodnie a 400 mg co 6 tygodni.

Wlew

• 200 mg: pierwszy wlew trwa 60 minut; jeśli jest dobrze tolerowany, kolejne wlewy trwają 30 minut.
• 400 mg: pierwszy wlew trwa 120 minut (90 minut, jeśli następuje po leczeniu dawką 200 mg co 3 tygodnie). Jeśli jest dobrze tolerowany, drugi trwa 60 minut, a jeśli i ten jest dobrze tolerowany, kolejne wlewy trwają 30 minut.
• Linia infuzyjna i filtr: wlew podaje się przez linię infuzyjną z jałowym, niepirogennym filtrem liniowym lub dodatkowym o niskim wiązaniu białek, o rozmiarze porów 0,2 lub 0,22 mikrometra. Żadnego innego leku nie miesza się ani nie podaje przez tę samą linię.
• Rozcieńczanie: koncentrat rozcieńcza się przed użyciem (punkt 6.6 SmPC) w roztworze chlorku sodu do infuzji 9 mg/ml (0,9%).

Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych

Zmniejszanie dawki nie jest zalecane, ani w monoterapii, ani w skojarzeniu. Zamiast tego tislelizumab wstrzymuje się lub trwale odstawia zależnie od bezpieczeństwa i tolerancji; tabela 1 w punkcie 4.2 SmPC określa postępowanie dla każdego rodzaju i stopnia reakcji. W przypadku podejrzenia reakcji o podłożu immunologicznym potwierdza się przyczynę i wyklucza zakażenie, wstrzymuje się tislelizumab i rozpoczyna się podawanie kortykosteroidów zależnie od ciężkości. Inne ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne można rozważyć, jeśli kortykosteroidy nie opanowują reakcji. Gdy reakcja ustąpi do stopnia 1. lub niższego, kortykosteroidy odstawia się stopniowo przez co najmniej 1 miesiąc.

Szczególne populacje

• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat; brak dostępnych danych.
• Osoby w podeszłym wieku: nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych; dane dotyczące zaburzeń ciężkich są zbyt ograniczone, aby wydać zalecenie dotyczące dawkowania.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych; dane dotyczące zaburzeń ciężkich są zbyt ograniczone, aby wydać zalecenie dotyczące dawkowania.

Karta pacjenta i reakcje o podłożu immunologicznym

Każdy pacjent musi otrzymać kartę pacjenta opisującą ryzyko działań niepożądanych o podłożu immunologicznym, a lekarz przepisujący lek musi omówić z nim to ryzyko. Reakcje o podłożu immunologicznym, w tym przypadki śmiertelne, mogą dotyczyć więcej niż jednego układu narządów jednocześnie i mogą pojawić się nawet po ostatniej dawce. Większość poprawiła się po przerwaniu leczenia, podaniu kortykosteroidów i/lub zastosowaniu leczenia wspomagającego. U pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą autoimmunologiczną dane obserwacyjne wskazują na większe ryzyko reakcji o podłożu immunologicznym po inhibitorach punktów kontrolnych; zaostrzenia choroby podstawowej były częste, ale w większości łagodne i możliwe do opanowania.

Płuca, wątroba i jelita

• Pneumonitis: w tym przypadki śmiertelne. Pacjentów monitoruje się pod kątem objawów, w przypadkach podejrzenia wykonuje się badania obrazowe, a przyczyny zakaźne lub związane z chorobą wyklucza się.
• Zapalenie wątroby: w tym przypadki śmiertelne. Testy czynnościowe wątroby wykonuje się na początku i okresowo w trakcie leczenia.
• Zapalenie jelita grubego: często z biegunką. Wyklucza się przyczyny zakaźne i związane z chorobą.

Reakcje skórne

Występują wysypka i zapalenie skóry o podłożu immunologicznym. Zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną martwicę rozpływną naskórka, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Pacjentów monitoruje się pod kątem objawów prodromalnych w postaci gorączki, objawów grypopodobnych, zmian na błonach śluzowych lub postępującej wysypki. W przypadku podejrzenia ciężkiej reakcji tislelizumab wstrzymuje się, a pacjenta kieruje do opieki specjalistycznej; jeśli reakcja zostanie potwierdzona, tislelizumab odstawia się trwale.

Zaburzenia endokrynologiczne

Wystąpiły zaburzenia czynności tarczycy, niewydolność nadnerczy, zapalenie przysadki i cukrzyca typu 1 (w tym kwasica ketonowa cukrzycowa), a może być konieczna długotrwała hormonalna terapia zastępcza.

• Tarczyca: czynność sprawdza się na początku i okresowo. Niedoczynność tarczycy można leczyć hormonalną terapią zastępczą bez przerywania leczenia i bez kortykosteroidów; nadczynność tarczycy leczy się objawowo.
• Nadnercza i przysadka: pacjentów monitoruje się pod kątem objawów niewydolności nadnerczy i zapalenia przysadki; należy rozważyć ocenę czynności nadnerczy lub przysadki oraz stężeń hormonów. Kortykosteroidy i hormonalną terapię zastępczą stosuje się według wskazań klinicznych.
• Cukrzyca typu 1: pacjentów monitoruje się pod kątem hiperglikemii i podaje się insulinę. W ciężkiej hiperglikemii lub kwasicy ketonowej (stopień 3. lub wyższy) tislelizumab wstrzymuje się i można go wznowić po uzyskaniu kontroli metabolicznej.

Nerki i inne reakcje o podłożu immunologicznym

• Zapalenie nerek z zaburzeniami czynności nerek: monitoruje się stężenie kreatyniny w surowicy i wyklucza inne przyczyny zaburzeń czynności nerek.
• Inne reakcje: zgłaszano zapalenie mięśni, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie stawów, polimialgię reumatyczną, zapalenie osierdzia, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego, immunologiczną małopłytkowość, zapalenie mózgu, miastenię, zespół Sjögrena i zespół Guillaina-Barrégo.
• Zespół nakładania się: obserwowano zespół nakładania się zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśni i miastenii (dwa lub wszystkie trzy schorzenia jednocześnie), niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Wczesne rozpoznanie i agresywne postępowanie są niezbędne.

Hemofagocytowa limfohistiocytoza

Zgłaszano ten zagrażający życiu zespół (gorączka, wysypka, powiększone węzły chłonne, powiększona wątroba i/lub śledziona oraz małe wartości morfologii krwi). Pacjentów monitoruje się pod kątem jego objawów; w razie podejrzenia tislelizumab przerywa się na czas diagnostyki i leczenia, a po potwierdzeniu tislelizumab odstawia się.

Reakcje związane z wlewem

Zgłaszano ciężkie (stopnia 3. lub wyższego) reakcje związane z wlewem, a po wprowadzeniu do obrotu obserwowano anafilaksję. Pacjentów monitoruje się podczas wlewu, a reakcje leczy się zgodnie z tabelą 1 w SmPC.

Biorcy przeszczepów narządów litych

Odrzucenie przeszczepów narządów litych zgłaszano podczas stosowania inhibitorów PD-1, a tislelizumab może zwiększać to ryzyko. Korzyść z leczenia należy zestawić z ryzykiem odrzucenia.

Pacjenci nieobjęci badaniami klinicznymi

W badaniach wykluczono pacjentów z: stanem sprawności według ECOG równym 2 lub gorszym; czynnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych; czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, która może nawrócić; koniecznością stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawce powyżej 10 mg/dobę prednizonu (lub równoważnej) albo innych leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed leczeniem; czynnym lub nieleczonym zakażeniem HIV; nieleczonymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B lub C; śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie; szczepionką żywą w ciągu 14 dni przed leczeniem; zakażeniem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 14 dni przed leczeniem; lub ciężką nadwrażliwością na inne przeciwciało monoklonalne w wywiadzie. W tych grupach tislelizumab stosuje się ostrożnie, po rozważeniu korzyści i ryzyka dla danego pacjenta.

Oznaczanie PD-L1 i identyfikowalność

Należy wybrać dobrze zwalidowaną metodę oznaczania PD-L1, aby ograniczyć wyniki fałszywie ujemne i fałszywie dodatnie. Ponieważ tislelizumab jest produktem leczniczym biologicznym, nazwę i numer serii każdego podanego produktu należy czytelnie zapisać.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji (metody o wskaźniku ciąż poniżej 1%), nie należy podawać tislelizumabu, chyba że ich stan kliniczny wymaga leczenia. Powinny ją stosować w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce.
• Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży oraz badań reprodukcyjnych na zwierzętach. Ze względu na mechanizm działania tislelizumab może powodować uszkodzenie płodu; w modelach mysich blokada PD-1/PD-L1 zaburzała tolerancję wobec płodu i zwiększała utratę płodów. Ludzka IgG4 przenika przez łożysko. Nie należy go stosować w ciąży, chyba że stan kobiety tego wymaga, a kobiety należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy tislelizumab przenika do mleka. Kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce.
• Płodność: brak danych klinicznych dotyczących jego wpływu na płodność.

Sód i polisorbat 20

Każda fiolka 10 ml zawiera 16 mg sodu (1,6 mg/ml), co odpowiada 0,8% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia wynoszącego 2 g dla osoby dorosłej. Koncentrat rozcieńcza się w 0,9% roztworze chlorku sodu, co należy uwzględnić u pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną zawartością sodu. Zawiera również 0,2 mg/ml polisorbatu 20 (4 mg w dwóch fiolkach 10 ml pojedynczego wlewu 200 mg), który może powodować reakcje alergiczne; należy wziąć pod uwagę pacjentów ze znanymi alergiami.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Tislelizumab ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów zgłaszano zmęczenie po wlewie.

Fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Utrzymywać nieprzerwany łańcuch chłodniczy od wysyłki do apteki szpitalnej. Informacje o przechowywaniu po rozcieńczeniu — patrz Okres ważności. Produkt leczniczy jest dostarczany w szklanych fiolkach 10 ml, w opakowaniach zawierających 1 fiolkę lub opakowaniach zbiorczych po 2.

3 lata dla nieotwartej fiolki. Po otwarciu produkt leczniczy należy rozcieńczyć i niezwłocznie podać we wlewie. Tevimbra nie zawiera środka konserwującego: po przygotowaniu roztworu do infuzji wykazano chemiczną i fizyczną stabilność w trakcie stosowania przez 10 dni (240 godzin) w temperaturze 2–8 °C. Obejmuje to przechowywanie rozcieńczonego roztworu w lodówce, czas potrzebny na powrót do temperatury pokojowej (25 °C lub niższej) oraz czas na zakończenie wlewu w ciągu 4 godzin. Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony produkt należy zużyć natychmiast; jeśli to nie nastąpi, czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania są odpowiedzialnością użytkownika.

Wyłącznie na receptę (Rx). Leczenie musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu nowotworów. Tislelizumab podaje się we wlewie dożylnym w szpitalu lub przychodni, dlatego jest dostarczany do szpitala lub przychodni, które go podają, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C. Każdy leczony pacjent otrzymuje kartę pacjenta.