Tislélizumab

Le tislélizumab est un anticorps monoclonal humanisé, variant de l’immunoglobuline G4 (IgG4) à fragment Fc modifié, dirigé contre la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1), produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois recombinantes. PD-1 est un récepteur inhibiteur présent sur les lymphocytes T. Certaines tumeurs activent ses ligands, PD-L1 et PD-L2, pour freiner l’attaque des lymphocytes T, et le tislélizumab bloque ce point de contrôle.

Mécanisme d’action

• Liaison à PD-1 : le tislélizumab se lie au domaine extracellulaire de PD-1 humain et bloque de manière compétitive à la fois PD-L1 et PD-L2.
• Restauration de l’activité des lymphocytes T : lorsque PD-L1 ou PD-L2 se lient à PD-1, la prolifération des lymphocytes T et la production de cytokines sont inhibées. En l’empêchant, le tislélizumab supprime la signalisation négative médiée par PD-1 et, dans des tests cellulaires, a augmenté l’activité fonctionnelle des lymphocytes T.
• Activité préclinique : la croissance tumorale a été réduite dans des modèles de xénogreffe et dans un modèle murin transgénique pour le PD-1 humain.
• Immunogénicité : des anticorps anti-médicament apparus sous traitement ont été retrouvés chez 21,1 % de 3 614 patients évaluables, et des anticorps neutralisants chez 0,9 %. Ils n’ont eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique ou l’efficacité.

Pharmacocinétique

• Analyse de population : les données proviennent de 2 596 patients atteints d’un cancer avancé ayant reçu 0,5–10 mg/kg toutes les 2 semaines, 2,0 ou 5,0 mg/kg toutes les 3 semaines, ou 200 mg toutes les 3 semaines. Quatre-vingt-dix pour cent de l’état d’équilibre sont atteints environ 84 jours (12 semaines) après 200 mg toutes les 3 semaines, avec une accumulation d’environ 2 fois.
• Absorption : il est administré par voie intraveineuse et est donc immédiatement et entièrement biodisponible.
• Distribution : le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 6,42 l, ce qui est typique des anticorps à distribution limitée.
• Métabolisme : il devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés par des voies cataboliques, et non par les enzymes du cytochrome P450.
• Élimination : la clairance est de 0,153 l/jour (variabilité interindividuelle de 26,3 %) et la demi-vie terminale (moyenne géométrique) est d’environ 23,8 jours (coefficient de variation de 31 %).
• Linéarité : la pharmacocinétique est linéaire et proportionnelle à la dose de 0,5 à 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines, y compris 200 mg toutes les 3 semaines et 400 mg toutes les 6 semaines.
• Populations particulières : l’âge (18–90 ans), le poids corporel (32–130 kg), le sexe, l’origine ethnique, l’insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine d’au moins 30 ml/min), l’insuffisance hépatique légère ou modérée (bilirubine totale jusqu’à 3 fois la limite supérieure de la normale avec n’importe quelle valeur d’ASAT) et la charge tumorale n’ont eu aucun effet cliniquement pertinent sur l’exposition. Aucune étude dédiée à l’insuffisance rénale n’a été réalisée, mais la clairance ne différait pas entre les patients présentant une insuffisance légère (60–89 ml/min) ou modérée (30–59 ml/min) et ceux dont la fonction rénale était normale.

Le tislélizumab est utilisé chez l’adulte, comme suit.

• Cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC) résécable : en association à une chimiothérapie à base de platine en traitement néoadjuvant, puis poursuivi en monothérapie en traitement adjuvant, chez les patients à haut risque de récidive (les critères de sélection figurent à la rubrique 5.1 du RCP).
• NSCLC non épidermoïde en première ligne : en association au pémétrexed et à une chimiothérapie à base de platine, chez les patients dont les tumeurs expriment PD-L1 sur au moins 50 % des cellules tumorales et ne présentent pas de mutation d’EGFR ni d’ALK, qui ont une maladie localement avancée et ne sont pas candidats à une résection chirurgicale ni à une radiochimiothérapie à base de platine, ou qui ont une maladie métastatique.
• NSCLC épidermoïde en première ligne : en association au carboplatine et soit au paclitaxel, soit au nab-paclitaxel, chez les patients atteints d’une maladie localement avancée qui ne sont pas candidats à une résection chirurgicale ni à une radiochimiothérapie à base de platine, ou d’une maladie métastatique.
• NSCLC préalablement traité : en monothérapie dans le NSCLC localement avancé ou métastatique après un traitement antérieur à base de platine. Les patients dont les tumeurs présentent une mutation d’EGFR ou sont ALK-positives doivent également avoir reçu au préalable des thérapies ciblées.
• Cancer bronchique à petites cellules (SCLC) : traitement de première ligne de la maladie de stade étendu, en association à l’étoposide et à une chimiothérapie à base de platine.
• Adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique (G/GEJ) : traitement de première ligne de la maladie HER2-négative, localement avancée non résécable ou métastatique, en association à une chimiothérapie à base de platine et de fluoropyrimidine, lorsque la tumeur exprime PD-L1 avec un score de positivité de la surface tumorale (TAP) d’au moins 5 %.
• Carcinome épidermoïde de l’œsophage (OSCC) : traitement de première ligne de la maladie non résécable, localement avancée ou métastatique, en association à une chimiothérapie à base de platine, lorsque la tumeur exprime PD-L1 avec un score TAP d’au moins 5 %. En monothérapie, il est également utilisé dans l’OSCC non résécable, localement avancé ou métastatique après une chimiothérapie antérieure à base de platine.
• Carcinome nasopharyngé (NPC) : traitement de première ligne de la maladie récurrente ne se prêtant pas à une chirurgie ou à une radiothérapie à visée curative, ou de la maladie métastatique, en association à la gemcitabine et au cisplatine.

• Hypersensibilité au tislélizumab ou à l’un des excipients.

Les fréquences ci-dessous proviennent de données groupées portant sur 1 952 patients ayant reçu le tislélizumab seul (200 mg toutes les 3 semaines) et 1 950 patients l’ayant reçu avec une chimiothérapie. Les réactions les plus fréquentes (20 % ou plus) en monothérapie étaient l’anémie (27,7 %), l’augmentation de l’aspartate aminotransférase (24,7 %), la fatigue (24,6 %) et l’augmentation de l’alanine aminotransférase (22,0 %). Avec la chimiothérapie, il s’agissait de la neutropénie (71,6 %), de l’anémie (67,2 %), de la thrombocytopénie (48,7 %), des nausées (43,3 %), de la fatigue (40,8 %), de la diminution de l’appétit (40,1 %), de l’augmentation de l’alanine aminotransférase (30,6 %), de l’augmentation de l’aspartate aminotransférase (30,3 %), de l’éruption cutanée (21,4 %) et de la diarrhée (20,3 %).

Très fréquents (≥1/10) : anémie, thrombocytopénie, hypothyroïdie, toux, nausées, diarrhée, éruption cutanée, prurit, fatigue, fièvre, diminution de l’appétit, augmentation de l’aspartate aminotransférase, de l’alanine aminotransférase et de la bilirubine sanguine. Avec la chimiothérapie, également : pneumonie, neutropénie, lymphopénie, hyperglycémie, hyponatrémie, hypokaliémie, arthralgie et augmentation de la créatinine sanguine.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : hyperthyroïdie, hypertension, dyspnée, pneumopathie inflammatoire, stomatite, hépatite, myalgie, augmentation des phosphatases alcalines sanguines et réaction liée à la perfusion ; en monothérapie, également pneumonie, neutropénie, lymphopénie, thyroïdite, hyperglycémie, hyponatrémie, hypokaliémie, arthralgie et augmentation de la créatinine sanguine ; avec la chimiothérapie, également diabète sucré, myocardite, pancréatite, colite et arthrite.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : insuffisance surrénalienne, hypophysite, uvéite, vitiligo, néphrite et myosite ; en monothérapie, également diabète sucré, myocardite, péricardite, pancréatite, colite, érythème polymorphe et arthrite ; avec la chimiothérapie, également thyroïdite, syndrome de Gougerot-Sjögren et syndrome de chevauchement myocardite-myosite-myasthénie grave.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : syndrome de Guillain-Barré ; en monothérapie, également maladie cœliaque, syndrome de Stevens-Johnson et cystite non infectieuse ; avec la chimiothérapie, également lymphohistiocytose hémophagocytaire, encéphalite, myasthénie grave, péricardite et érythème polymorphe.

Fréquence indéterminée : nécrolyse épidermique toxique (notifications après commercialisation, certaines d’issue fatale) ; en monothérapie, également lymphohistiocytose hémophagocytaire.

Réactions graves notables : les réactions d’origine immunologique sont la principale préoccupation. En monothérapie, une pneumopathie inflammatoire d’origine immunologique est survenue chez 5,1 % des patients (plus souvent dans le NSCLC, 8,3 %, et après une radiothérapie thoracique antérieure, 8,4 % contre 3,6 %), une hépatite chez 1,2 %, des réactions cutanées chez 12,6 %, une colite chez 0,6 %, une myosite ou une rhabdomyolyse chez 0,8 %, une myocardite chez 0,8 % et une néphrite chez 0,2 %. Une hypothyroïdie est survenue chez 13,8 %, une hyperthyroïdie chez 5,1 %, une thyroïdite chez 1,1 %, une insuffisance surrénalienne chez 0,5 %, une hypophysite chez 0,3 % et un diabète sucré de type 1 chez 0,6 %. Des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 3,0 %, et une anaphylaxie a été rapportée après la commercialisation. Des réactions d’issue fatale sont survenues chez 1,0 % des patients en monothérapie, principalement une pneumonie (0,61 %), et chez 1,3 % de ceux ayant reçu une chimiothérapie, principalement une pneumonie (0,50 %), une pneumopathie inflammatoire (0,30 %), une dyspnée (0,20 %) et une myocardite (0,20 %). Comme avec d’autres inhibiteurs de points de contrôle, une insuffisance pancréatique exocrine pourrait également survenir. Chez les patients âgés de 65–74 ans, la sécurité n’était pas différente de celle des patients plus jeunes ; les données à partir de 75 ans sont trop limitées.

Aucune étude formelle d’interaction pharmacocinétique n’a été réalisée. Le tislélizumab est un anticorps monoclonal éliminé par catabolisme et n’est pas métabolisé par le cytochrome P450 ni par d’autres enzymes du métabolisme des médicaments ; l’inhibition ou l’induction de ces enzymes par d’autres médicaments ne devrait donc pas l’affecter.

• Corticoïdes systémiques et autres immunosuppresseurs avant le début du traitement : ils doivent être évités à l’instauration, sauf les corticoïdes à faible dose (10 mg/jour de prednisone ou équivalent), car ils peuvent interférer avec l’activité pharmacodynamique et l’efficacité du tislélizumab.
• Corticoïdes après le début du traitement : les corticoïdes systémiques et autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés pour traiter les effets indésirables d’origine immunologique.
• Corticoïdes avec la chimiothérapie : ils peuvent être utilisés en prémédication lorsque le tislélizumab est associé à une chimiothérapie, pour la prophylaxie antiémétique ou pour atténuer les réactions liées à la chimiothérapie.

Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer. Le tislélizumab est administré uniquement par perfusion intraveineuse ; il ne doit jamais être administré en injection intraveineuse rapide ni en bolus. Lorsqu’une indication dépend de l’expression de PD-L1, la tumeur est testée avec un test de diagnostic in vitro marqué CE destiné à cet usage ; si aucun n’est disponible, un autre test validé est utilisé.

Dose recommandée

• Monothérapie : 200 mg une fois toutes les 3 semaines, ou 400 mg une fois toutes les 6 semaines.
• Avec la chimiothérapie : 200 mg une fois toutes les 3 semaines, ou 400 mg une fois toutes les 6 semaines. Les jours où les deux sont administrés, le tislélizumab est administré en premier. Les doses de chimiothérapie et la prémédication par corticoïdes suivent le RCP de la chimiothérapie.
• NSCLC résécable : tislélizumab néoadjuvant 200 mg toutes les 3 semaines avec la chimiothérapie pendant 3 ou 4 cycles (ou jusqu’à une progression excluant la chirurgie, ou une toxicité inacceptable), puis tislélizumab adjuvant 400 mg toutes les 6 semaines en monothérapie pendant 8 cycles au maximum (ou jusqu’à une récidive, une métastase ou une toxicité inacceptable).
• Durée : dans les autres cas, jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
• Intervalle entre les doses : la modélisation ne montre aucune différence cliniquement significative d’efficacité ou de sécurité entre 200 mg toutes les 3 semaines et 400 mg toutes les 6 semaines.

Perfusion

• 200 mg : la première perfusion dure 60 minutes ; si elle est bien tolérée, les perfusions suivantes durent 30 minutes.
• 400 mg : la première perfusion dure 120 minutes (90 minutes si elle fait suite à un traitement par 200 mg toutes les 3 semaines). Si elle est bien tolérée, la deuxième dure 60 minutes et, si celle-ci est bien tolérée, les perfusions suivantes durent 30 minutes.
• Ligne et filtre : la perfusion est administrée par une ligne munie d’un filtre en ligne ou additionnel stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines, de 0,2 ou 0,22 micron. Aucun autre médicament n’est mélangé ni administré par la même ligne.
• Dilution : la solution à diluer est diluée avant utilisation (rubrique 6.6 du RCP) dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Adaptations de dose en cas d’effets indésirables

Les réductions de dose ne sont pas recommandées, ni en monothérapie ni en association. Le tislélizumab est à la place suspendu ou arrêté définitivement selon la sécurité et la tolérance ; le tableau 1 de la rubrique 4.2 du RCP indique la conduite à tenir pour chaque type et chaque grade de réaction. En cas de suspicion de réaction d’origine immunologique, la cause est confirmée et une infection est exclue, le tislélizumab est suspendu et les corticoïdes sont instaurés selon la sévérité. D’autres immunosuppresseurs systémiques peuvent être envisagés si les corticoïdes ne contrôlent pas la réaction. Lorsque la réaction s’améliore jusqu’au grade 1 ou moins, les corticoïdes sont diminués progressivement sur au moins 1 mois.

Populations particulières

• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant 18 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.
• Sujets âgés : aucun ajustement posologique chez les patients âgés de 65 ans et plus.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; les données en cas d’insuffisance sévère sont trop limitées pour une recommandation posologique.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; les données en cas d’insuffisance sévère sont trop limitées pour une recommandation posologique.

Carte patient et réactions d’origine immunologique

Chaque patient doit recevoir la carte patient décrivant les risques d’effets indésirables d’origine immunologique, et le prescripteur doit discuter de ces risques avec lui. Les réactions d’origine immunologique, y compris les cas d’issue fatale, peuvent toucher plusieurs systèmes d’organes à la fois et peuvent apparaître même après la dernière dose. La plupart se sont améliorées avec l’interruption du traitement, les corticoïdes et/ou les soins de support. Chez les patients atteints d’une maladie auto-immune préexistante, les données observationnelles suggèrent un risque plus élevé de réactions d’origine immunologique après les inhibiteurs de points de contrôle ; les poussées de la maladie sous-jacente étaient fréquentes, mais le plus souvent légères et gérables.

Poumon, foie et intestin

• Pneumopathie inflammatoire : y compris des cas d’issue fatale. Les patients sont surveillés pour détecter des symptômes, les cas suspects font l’objet d’une imagerie, et les causes infectieuses ou liées à la maladie sont écartées.
• Hépatite : y compris des cas d’issue fatale. Les tests de la fonction hépatique sont réalisés avant le début du traitement puis périodiquement pendant celui-ci.
• Colite : souvent avec diarrhée. Les causes infectieuses et liées à la maladie sont écartées.

Réactions cutanées

Des éruptions cutanées et des dermatites d’origine immunologique surviennent. Des effets indésirables cutanés sévères, notamment l’érythème polymorphe, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, certains d’issue fatale, ont été rapportés. Les patients sont surveillés à la recherche d’un prodrome associant fièvre, symptômes pseudo-grippaux, lésions des muqueuses ou éruption cutanée progressive. En cas de suspicion de réaction sévère, le tislélizumab est suspendu et le patient est orienté vers une prise en charge spécialisée ; si elle est confirmée, le tislélizumab est arrêté définitivement.

Troubles endocriniens

Des troubles thyroïdiens, une insuffisance surrénalienne, une hypophysite et un diabète sucré de type 1 (y compris l’acidocétose diabétique) sont survenus, et un traitement hormonal substitutif à long terme peut être nécessaire.

• Thyroïde : la fonction est contrôlée au début puis périodiquement. L’hypothyroïdie peut être prise en charge par un traitement hormonal substitutif sans interrompre le traitement et sans corticoïdes ; l’hyperthyroïdie est prise en charge de manière symptomatique.
• Surrénales et hypophyse : les patients sont surveillés à la recherche de signes d’insuffisance surrénalienne et d’hypophysite ; la fonction surrénalienne ou hypophysaire et les taux hormonaux doivent être envisagés. Les corticoïdes et le traitement hormonal substitutif sont administrés selon les indications cliniques.
• Diabète de type 1 : les patients sont surveillés à la recherche d’une hyperglycémie et de l’insuline est administrée. En cas d’hyperglycémie sévère ou d’acidocétose (grade 3 ou plus), le tislélizumab est suspendu et peut être repris une fois l’équilibre métabolique obtenu.

Reins et autres réactions d’origine immunologique

• Néphrite avec dysfonction rénale : la créatinine sérique est surveillée et les autres causes de dysfonction rénale sont écartées.
• Autres réactions : des cas de myosite, de myocardite, d’arthrite, de pseudo-polyarthrite rhizomélique, de péricardite, de cystite non infectieuse, de thrombocytopénie immunologique, d’encéphalite, de myasthénie grave, de syndrome de Gougerot-Sjögren et de syndrome de Guillain-Barré ont été rapportés.
• Syndrome de chevauchement : un syndrome de chevauchement myocardite-myosite-myasthénie grave (deux ou les trois affections ensemble), certains d’issue fatale, a été observé. Une reconnaissance précoce et une prise en charge énergique sont essentielles.

Lymphohistiocytose hémophagocytaire

Ce syndrome engageant le pronostic vital (fièvre, éruption cutanée, ganglions lymphatiques hypertrophiés, foie et/ou rate hypertrophiés et numérations sanguines basses) a été rapporté. Les patients sont surveillés à la recherche de ses signes ; en cas de suspicion, le tislélizumab est interrompu pour le diagnostic et le traitement, et s’il est confirmé, le tislélizumab est arrêté.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion sévères (de grade 3 ou plus) ont été rapportées, et une anaphylaxie a été observée après la commercialisation. Les patients sont surveillés pendant la perfusion, et les réactions sont prises en charge comme indiqué dans le tableau 1 du RCP.

Receveurs de greffe d’organe solide

Un rejet de greffe d’organe solide a été rapporté avec les inhibiteurs de PD-1, et le tislélizumab peut augmenter le risque. Le bénéfice du traitement doit être mis en balance avec le risque de rejet.

Patients non étudiés dans les essais cliniques

Les études ont exclu les patients présentant : un indice de performance ECOG de 2 ou supérieur ; des métastases cérébrales ou leptoméningées actives ; une maladie auto-immune active ou des antécédents de maladie auto-immune susceptible de récidiver ; un besoin de corticoïdes systémiques à plus de 10 mg/jour de prednisone (ou équivalent) ou d’autres immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant le traitement ; une infection par le VIH active ou non traitée ; des porteurs non traités de l’hépatite B ou de l’hépatite C ; des antécédents de pneumopathie interstitielle ; un vaccin vivant dans les 14 jours précédant le traitement ; une infection nécessitant un traitement systémique dans les 14 jours précédant le traitement ; ou des antécédents d’hypersensibilité sévère à un autre anticorps monoclonal. Dans ces groupes, le tislélizumab est utilisé avec prudence après avoir évalué le bénéfice et le risque pour chaque individu.

Test PD-L1 et traçabilité

Une méthode de détection de PD-L1 bien validée doit être choisie afin de limiter les résultats faussement négatifs et faussement positifs. Le tislélizumab étant un médicament biologique, le nom et le numéro de lot de chaque produit administré doivent être clairement enregistrés.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception efficace (méthodes dont le taux de grossesse est inférieur à 1 %) ne doivent pas recevoir le tislélizumab, sauf si leur état clinique nécessite un traitement. Elles doivent l’utiliser pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte ni d’études de reproduction chez l’animal. D’après son mécanisme d’action, le tislélizumab peut avoir des effets nocifs sur le fœtus ; dans des modèles murins, le blocage de PD-1/PD-L1 a perturbé la tolérance envers le fœtus et augmenté la perte fœtale. L’IgG4 humaine traverse le placenta. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état de la femme l’exige, et les femmes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.
• Allaitement : on ignore si le tislélizumab passe dans le lait. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose.
• Fertilité : aucune donnée clinique n’est disponible sur ses effets sur la fertilité.

Sodium et polysorbate 20

Chaque flacon de 10 ml contient 16 mg de sodium (1,6 mg/ml), soit 0,8 % de l’apport quotidien maximal de 2 g recommandé par l’OMS pour un adulte. La solution à diluer est diluée dans du chlorure de sodium à 0,9 %, ce dont il faut tenir compte chez les patients suivant un régime contrôlé en sodium. Elle contient également 0,2 mg/ml de polysorbate 20 (4 mg dans les deux flacons de 10 ml d’une perfusion unique de 200 mg), qui peut provoquer des réactions allergiques ; les patients présentant des allergies connues doivent être pris en considération.

Effets sur la conduite de véhicules

Le tislélizumab a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue a été rapportée après la perfusion chez certains patients.

Conserver les flacons au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans son emballage extérieur à l’abri de la lumière. Maintenir la chaîne du froid ininterrompue de l’expédition jusqu’à la pharmacie hospitalière. Pour la conservation après dilution, voir Durée de conservation. Le médicament est fourni en flacons en verre de 10 ml, en boîtes de 1 flacon ou en conditionnements multiples de 2.

3 ans pour le flacon non ouvert. Une fois ouvert, le médicament doit être dilué et perfusé immédiatement. Tevimbra ne contient pas de conservateur : après la préparation de la solution pour perfusion, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 10 jours (240 heures) à 2–8 °C. Cela inclut la conservation de la solution diluée au réfrigérateur, le temps nécessaire pour revenir à température ambiante (25 °C ou moins) et le temps pour terminer la perfusion dans un délai de 4 heures. D’un point de vue microbiologique, le produit dilué doit être utilisé immédiatement ; s’il ne l’est pas, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer. Le tislélizumab est administré par perfusion intraveineuse à l’hôpital ou en clinique ; il est donc livré à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C. Chaque patient traité reçoit la carte patient.