Тислелизумаб

Тислелизумаб — гуманизированное моноклональное антитело, вариант иммуноглобулина G4 (IgG4) с модифицированным Fc-фрагментом, направленное против белка программируемой клеточной смерти 1 (PD-1), полученное в рекомбинантных клетках яичника китайского хомячка. PD-1 — ингибирующий рецептор на Т-клетках. Некоторые опухоли включают его лиганды PD-L1 и PD-L2, чтобы сдержать атаку Т-клеток, а тислелизумаб блокирует эту контрольную точку.

Механизм действия

• Связывание с PD-1: тислелизумаб связывается с внеклеточным доменом человеческого PD-1 и конкурентно блокирует как PD-L1, так и PD-L2.
• Восстановление активности Т-клеток: когда PD-L1 или PD-L2 связываются с PD-1, подавляются пролиферация Т-клеток и продукция цитокинов. Предотвращая это, тислелизумаб устраняет опосредованную PD-1 отрицательную сигнализацию и в клеточных анализах повышал функциональную активность Т-клеток.
• Доклиническая активность: рост опухоли снижался в ксенотрансплантатных моделях и в трансгенной модели на мышах с человеческим PD-1.
• Иммуногенность: антитела к препарату, возникшие в ходе лечения, были обнаружены у 21,1% из 3 614 пациентов, подлежащих оценке, а нейтрализующие антитела — у 0,9%. Они не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику или эффективность.

Фармакокинетика

• Популяционный анализ: данные получены у 2 596 пациентов с распространённым раком, получавших 0,5–10 мг/кг каждые 2 недели, 2,0 или 5,0 мг/кг каждые 3 недели либо 200 мг каждые 3 недели. Девяносто процентов равновесного состояния достигается примерно через 84 дня (12 недель) после введения 200 мг каждые 3 недели при примерно 2-кратном накоплении.
• Абсорбция: вводится внутривенно, поэтому биодоступность немедленная и полная.
• Распределение: равновесный объём распределения составляет 6,42 л, что типично для антител с ограниченным распределением.
• Метаболизм: ожидается, что он распадается на небольшие пептиды и аминокислоты по катаболическим путям, а не с участием ферментов цитохрома P450.
• Выведение: клиренс составляет 0,153 л/сут (межиндивидуальная вариабельность 26,3%), а средний геометрический конечный период полувыведения — около 23,8 дня (коэффициент вариации 31%).
• Линейность: фармакокинетика линейна и пропорциональна дозе в диапазоне от 0,5 до 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, включая 200 мг каждые 3 недели и 400 мг каждые 6 недель.
• Особые группы: возраст (18–90 лет), масса тела (32–130 кг), пол, раса, лёгкое или умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина не менее 30 мл/мин), лёгкое или умеренное нарушение функции печени (общий билирубин до 3 раз выше верхней границы нормы при любом значении АСТ) и опухолевая нагрузка не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию. Специальных исследований при нарушении функции почек не проводилось, но клиренс не различался у пациентов с лёгким (60–89 мл/мин) или умеренным (30–59 мл/мин) нарушением и у пациентов с нормальной функцией почек.

Тислелизумаб применяют у взрослых следующим образом.

• Резектабельный немелкоклеточный рак лёгкого (NSCLC): в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины в качестве неоадъювантного лечения, затем продолжение в монотерапии в качестве адъювантного лечения, у пациентов с высоким риском рецидива (критерии отбора приведены в разделе 5.1 SmPC).
• Неплоскоклеточный NSCLC в первой линии терапии: в комбинации с пеметрекседом и химиотерапией на основе препаратов платины, у пациентов, опухоли которых имеют экспрессию PD-L1 не менее чем на 50% опухолевых клеток и не имеют мутаций EGFR или ALK, у которых заболевание местнораспространённое и они не подходят для хирургической резекции или химиолучевой терапии на основе платины, либо у которых заболевание метастатическое.
• Плоскоклеточный NSCLC в первой линии терапии: в комбинации с карбоплатином и либо паклитакселом, либо наб-паклитакселом, у пациентов с местнораспространённым заболеванием, не подходящих для хирургической резекции или химиолучевой терапии на основе платины, либо с метастатическим заболеванием.
• Ранее леченный NSCLC: в монотерапии при местнораспространённом или метастатическом NSCLC после предшествующей терапии на основе платины. Пациенты с опухолями с мутацией EGFR или ALK-положительными также должны были ранее получить таргетную терапию.
• Мелкоклеточный рак лёгкого (SCLC): терапия первой линии заболевания распространённой стадии в комбинации с этопозидом и химиотерапией препаратами платины.
• Аденокарцинома желудка или гастроэзофагеального перехода (G/GEJ): терапия первой линии HER2-отрицательного, местнораспространённого нерезектабельного или метастатического заболевания в комбинации с химиотерапией на основе платины и фторпиримидина, если опухоль экспрессирует PD-L1 с показателем позитивности опухолевой области (TAP) не менее 5%.
• Плоскоклеточный рак пищевода (OSCC): терапия первой линии нерезектабельного, местнораспространённого или метастатического заболевания в комбинации с химиотерапией на основе платины, если опухоль экспрессирует PD-L1 с показателем TAP не менее 5%. В монотерапии применяется также при нерезектабельном, местнораспространённом или метастатическом OSCC после предшествующей химиотерапии на основе платины.
• Карцинома носоглотки (NPC): терапия первой линии рецидивирующего заболевания, не подлежащего радикальному хирургическому лечению или лучевой терапии, либо метастатического заболевания в комбинации с гемцитабином и цисплатином.

• Гиперчувствительность к тислелизумабу или к любому из вспомогательных веществ.

Приведённые ниже частоты получены по объединённым данным 1 952 пациентов, получавших тислелизумаб отдельно (200 мг каждые 3 недели), и 1 950 пациентов, получавших его с химиотерапией. Наиболее частыми реакциями (20% и более) при монотерапии были анемия (27,7%), повышение аспартатаминотрансферазы (24,7%), утомляемость (24,6%) и повышение аланинаминотрансферазы (22,0%). При химиотерапии это были нейтропения (71,6%), анемия (67,2%), тромбоцитопения (48,7%), тошнота (43,3%), утомляемость (40,8%), снижение аппетита (40,1%), повышение аланинаминотрансферазы (30,6%), повышение аспартатаминотрансферазы (30,3%), сыпь (21,4%) и диарея (20,3%).

Очень частые (≥1/10): анемия, тромбоцитопения, гипотиреоз, кашель, тошнота, диарея, сыпь, зуд, утомляемость, лихорадка, снижение аппетита, повышение аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы и билирубина в крови. При химиотерапии также: пневмония, нейтропения, лимфопения, гипергликемия, гипонатриемия, гипокалиемия, артралгия и повышение креатинина в крови.

Частые (≥1/100 до <1/10): гипертиреоз, артериальная гипертензия, одышка, пневмонит, стоматит, гепатит, миалгия, повышение щелочной фосфатазы в крови и инфузионная реакция; при монотерапии также пневмония, нейтропения, лимфопения, тиреоидит, гипергликемия, гипонатриемия, гипокалиемия, артралгия и повышение креатинина в крови; при химиотерапии также сахарный диабет, миокардит, панкреатит, колит и артрит.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): надпочечниковая недостаточность, гипофизит, увеит, витилиго, нефрит и миозит; при монотерапии также сахарный диабет, миокардит, перикардит, панкреатит, колит, многоформная эритема и артрит; при химиотерапии также тиреоидит, синдром Шёгрена и перекрёстный синдром миокардита, миозита и миастении гравис.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): синдром Гийена-Барре; при монотерапии также целиакия, синдром Стивенса-Джонсона и неинфекционный цистит; при химиотерапии также гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, энцефалит, миастения гравис, перикардит и многоформная эритема.

Частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз (сообщения постмаркетингового периода, некоторые со смертельным исходом); при монотерапии также гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Заслуживающие внимания серьёзные реакции: основную проблему составляют иммуноопосредованные реакции. При монотерапии иммуноопосредованный пневмонит возник у 5,1% пациентов (чаще при NSCLC — 8,3% — и после предшествующей лучевой терапии на область грудной клетки — 8,4% против 3,6%), гепатит — у 1,2%, кожные реакции — у 12,6%, колит — у 0,6%, миозит или рабдомиолиз — у 0,8%, миокардит — у 0,8% и нефрит — у 0,2%. Гипотиреоз возник у 13,8%, гипертиреоз — у 5,1%, тиреоидит — у 1,1%, надпочечниковая недостаточность — у 0,5%, гипофизит — у 0,3% и сахарный диабет 1 типа — у 0,6%. Инфузионные реакции возникли у 3,0%, а после выхода на рынок сообщалось об анафилаксии. Реакции со смертельным исходом возникли у 1,0% пациентов, получавших монотерапию, главным образом пневмония (0,61%), и у 1,3% получавших химиотерапию, главным образом пневмония (0,50%), пневмонит (0,30%), одышка (0,20%) и миокардит (0,20%). Как и при применении других ингибиторов контрольных точек, может также возникать экзокринная недостаточность поджелудочной железы. У пациентов в возрасте 65–74 лет безопасность не отличалась от таковой у более молодых пациентов; данных в возрасте 75 лет и старше слишком мало.

Формальные фармакокинетические исследования взаимодействия не проводились. Тислелизумаб — моноклональное антитело, выводимое путём катаболизма и не метаболизируемое цитохромом P450 или другими ферментами, метаболизирующими лекарственные средства, поэтому не ожидается, что ингибирование или индукция этих ферментов другими лекарственными средствами повлияет на него.

• Системные кортикостероиды и другие иммунодепрессанты до начала лечения: их следует избегать в начале лечения, за исключением низких доз кортикостероида (10 мг/сут преднизона или эквивалента), поскольку они могут влиять на фармакодинамическую активность и эффективность тислелизумаба.
• Кортикостероиды после начала лечения: системные кортикостероиды и другие иммунодепрессанты можно применять для лечения иммуноопосредованных нежелательных реакций.
• Кортикостероиды с химиотерапией: их можно применять в качестве премедикации, когда тислелизумаб сочетают с химиотерапией, для противорвотной профилактики или для облегчения реакций, связанных с химиотерапией.

Лечение должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения онкологических заболеваний. Тислелизумаб вводят только внутривенной инфузией; его ни в коем случае нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно. Если показание зависит от экспрессии PD-L1, опухоль тестируют с помощью диагностического теста in vitro с маркировкой CE, предназначенного для этой цели; если такого теста нет, используют другой валидированный тест.

Рекомендуемая доза

• Монотерапия: 200 мг один раз в 3 недели или 400 мг один раз в 6 недель.
• С химиотерапией: 200 мг один раз в 3 недели или 400 мг один раз в 6 недель. В дни, когда вводят оба препарата, тислелизумаб вводят первым. Дозы химиотерапии и премедикация кортикостероидами соответствуют SmPC химиотерапии.
• Резектабельный NSCLC: неоадъювантно тислелизумаб 200 мг каждые 3 недели с химиотерапией в течение 3 или 4 циклов (или до прогрессирования, исключающего операцию, либо неприемлемой токсичности), затем адъювантно тислелизумаб 400 мг каждые 6 недель в монотерапии до 8 циклов (или до рецидива, метастазирования либо неприемлемой токсичности).
• Продолжительность: в остальных случаях до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
• Интервал между дозами: моделирование не показывает клинически значимой разницы в эффективности или безопасности между 200 мг каждые 3 недели и 400 мг каждые 6 недель.

Инфузия

• 200 мг: первая инфузия длится 60 минут; при хорошей переносимости последующие инфузии длятся 30 минут.
• 400 мг: первая инфузия длится 120 минут (90 минут, если она следует за лечением дозой 200 мг каждые 3 недели). При хорошей переносимости вторая длится 60 минут, а если и она хорошо переносится, последующие инфузии длятся 30 минут.
• Инфузионная линия и фильтр: инфузию проводят через линию со стерильным, апирогенным, с низким связыванием белков встроенным или дополнительным фильтром с размером пор 0,2 или 0,22 мкм. Никакие другие препараты не смешивают и не вводят через ту же линию.
• Разведение: концентрат перед применением разводят (раздел 6.6 SmPC) в растворе натрия хлорида для инфузий 9 мг/мл (0,9%).

Изменение дозы при побочных эффектах

Снижение дозы не рекомендуется ни при монотерапии, ни при комбинированном применении. Вместо этого тислелизумаб приостанавливают или полностью прекращают в зависимости от безопасности и переносимости; в таблице 1 в разделе 4.2 SmPC указаны действия для каждого типа и степени реакции. При подозрении на иммуноопосредованную реакцию подтверждают причину и исключают инфекцию, тислелизумаб приостанавливают и в зависимости от тяжести начинают терапию кортикостероидами. Другие системные иммунодепрессанты можно рассмотреть, если кортикостероиды не контролируют реакцию. Когда реакция уменьшается до 1-й степени или ниже, дозу кортикостероидов постепенно снижают в течение не менее 1 месяца.

Особые группы пациентов

• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.
• Пожилые: коррекции дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.
• Почечная недостаточность: коррекции не требуется при лёгкой или умеренной недостаточности; данных при тяжёлой недостаточности слишком мало для рекомендации по дозированию.
• Печёночная недостаточность: коррекции не требуется при лёгкой или умеренной недостаточности; данных при тяжёлой недостаточности слишком мало для рекомендации по дозированию.

Карта пациента и иммуноопосредованные реакции

Каждый пациент должен получить карту пациента с описанием рисков иммуноопосредованных нежелательных реакций, а назначающий врач должен обсудить эти риски с пациентом. Иммуноопосредованные реакции, включая случаи со смертельным исходом, могут затрагивать одновременно более одной системы органов и могут появляться даже после последней дозы. У большинства состояние улучшалось при прерывании лечения, применении кортикостероидов и/или поддерживающей терапии. У пациентов с уже имеющимся аутоиммунным заболеванием данные наблюдательных исследований позволяют предположить более высокий риск иммуноопосредованных реакций после ингибиторов контрольных точек; обострения основного заболевания были частыми, но в основном лёгкими и поддающимися контролю.

Лёгкие, печень и кишечник

• Пневмонит: включая случаи со смертельным исходом. За пациентами наблюдают для выявления симптомов, при подозрении проводят визуализирующие исследования и исключают инфекционные причины или причины, связанные с заболеванием.
• Гепатит: включая случаи со смертельным исходом. Печёночные пробы проводят до начала и периодически в ходе лечения.
• Колит: часто с диареей. Исключают инфекционные причины и причины, связанные с заболеванием.

Кожные реакции

Возникают иммуноопосредованные сыпь и дерматит. Сообщалось о тяжёлых кожных нежелательных реакциях, включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, некоторые из них со смертельным исходом. За пациентами наблюдают для выявления продрома в виде лихорадки, гриппоподобных симптомов, поражений слизистых оболочек или прогрессирующей сыпи. При подозрении на тяжёлую реакцию тислелизумаб приостанавливают, а пациента направляют к специалистам; если реакция подтверждена, тислелизумаб отменяют окончательно.

Эндокринные нарушения

Возникали нарушения функции щитовидной железы, надпочечниковая недостаточность, гипофизит и сахарный диабет 1 типа (включая диабетический кетоацидоз), и может потребоваться длительная заместительная гормональная терапия.

• Щитовидная железа: функцию проверяют в начале и периодически. Гипотиреоз можно лечить заместительной гормональной терапией без прерывания лечения и без кортикостероидов; гипертиреоз лечат симптоматически.
• Надпочечники и гипофиз: за пациентами наблюдают для выявления признаков надпочечниковой недостаточности и гипофизита; следует рассмотреть оценку функции надпочечников или гипофиза и уровней гормонов. Кортикостероиды и заместительную гормональную терапию назначают по клиническим показаниям.
• Сахарный диабет 1 типа: за пациентами наблюдают для выявления гипергликемии и вводят инсулин. При тяжёлой гипергликемии или кетоацидозе (3-й степени или выше) тислелизумаб приостанавливают, и его можно возобновить после достижения метаболического контроля.

Почки и другие иммуноопосредованные реакции

• Нефрит с нарушением функции почек: контролируют креатинин сыворотки и исключают другие причины нарушения функции почек.
• Другие реакции: сообщалось о миозите, миокардите, артрите, ревматической полимиалгии, перикардите, неинфекционном цистите, иммунной тромбоцитопении, энцефалите, миастении гравис, синдроме Шёгрена и синдроме Гийена-Барре.
• Перекрёстный синдром: наблюдался перекрёстный синдром миокардита, миозита и миастении гравис (два или все три состояния одновременно), некоторые случаи со смертельным исходом. Раннее распознавание и активное лечение имеют решающее значение.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Сообщалось об этом жизнеугрожающем синдроме (лихорадка, сыпь, увеличение лимфатических узлов, увеличение печени и/или селезёнки и низкие показатели крови). За пациентами наблюдают для выявления его признаков; при подозрении тислелизумаб прерывают для диагностики и лечения, а при подтверждении тислелизумаб отменяют.

Инфузионные реакции

Сообщалось о тяжёлых (3-й степени или выше) инфузионных реакциях, а после выхода на рынок наблюдалась анафилаксия. За пациентами наблюдают во время инфузии, а реакции лечат в соответствии с таблицей 1 SmPC.

Реципиенты трансплантатов солидных органов

Об отторжении трансплантатов солидных органов сообщалось при применении ингибиторов PD-1, и тислелизумаб может повышать этот риск. Пользу лечения необходимо сопоставлять с риском отторжения.

Пациенты, не изучавшиеся в клинических исследованиях

В исследования не включались пациенты с: функциональным статусом по шкале ECOG 2 или хуже; активными метастазами в головной мозг или лептоменингеальными метастазами; активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которое может рецидивировать; необходимостью в системных кортикостероидах в дозе выше 10 мг/сут преднизона (или эквивалента) или в других иммунодепрессантах в течение 14 дней до лечения; активной или нелеченой ВИЧ-инфекцией; нелечёнными носителями вируса гепатита B или гепатита C; интерстициальным заболеванием лёгких в анамнезе; живой вакциной в течение 14 дней до лечения; инфекцией, требующей системной терапии, в течение 14 дней до лечения; или тяжёлой гиперчувствительностью к другому моноклональному антителу в анамнезе. В этих группах тислелизумаб применяют с осторожностью после оценки пользы и риска для конкретного пациента.

Тестирование PD-L1 и прослеживаемость

Следует выбирать хорошо валидированный метод определения PD-L1, чтобы ограничить ложноотрицательные и ложноположительные результаты. Поскольку тислелизумаб является биологическим лекарственным препаратом, название и номер серии каждого введённого препарата необходимо чётко регистрировать.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующим эффективную контрацепцию (методы с частотой наступления беременности менее 1%), не следует назначать тислелизумаб, если только их клиническое состояние не требует лечения. Им следует использовать её во время лечения и в течение не менее 4 месяцев после последней дозы.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин и исследований репродукции на животных нет. Исходя из механизма действия, тислелизумаб может причинить вред плоду; в моделях на мышах блокада PD-1/PD-L1 нарушала толерантность к плоду и увеличивала потерю плодов. Человеческий IgG4 проникает через плаценту. Его не следует применять при беременности, если только этого не требует состояние женщины, а женщин следует информировать о потенциальном риске для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли тислелизумаб в молоко. Женщинам не следует кормить грудью во время лечения и в течение не менее 4 месяцев после последней дозы.
• Фертильность: клинических данных о его влиянии на фертильность нет.

Натрий и полисорбат 20

Каждый флакон объёмом 10 мл содержит 16 мг натрия (1,6 мг/мл), что составляет 0,8% от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления 2 г для взрослого. Концентрат разводят в 0,9% растворе натрия хлорида, что следует учитывать у пациентов, соблюдающих диету с контролируемым содержанием натрия. Он также содержит 0,2 мг/мл полисорбата 20 (4 мг в двух флаконах по 10 мл для одной инфузии 200 мг), который может вызывать аллергические реакции; следует учитывать пациентов с известной аллергией.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Тислелизумаб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. У некоторых пациентов после инфузии сообщалось об утомляемости.

Флаконы хранят в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Флакон хранят во внешней картонной пачке для защиты от света. Холодовую цепь необходимо сохранять непрерывной от отправки до больничной аптеки. Условия хранения после разведения см. в разделе «Срок годности». Препарат поставляется во флаконах из стекла объёмом 10 мл в упаковках по 1 флакону или в групповых упаковках по 2.

3 года для невскрытого флакона. После вскрытия препарат следует разбавить и сразу ввести. Tevimbra не содержит консерванта: после приготовления инфузионного раствора химическая и физическая стабильность в процессе использования подтверждена на 10 дней (240 часов) при 2–8 °C. Это включает хранение разведённого раствора в холодильнике, время возвращения к комнатной температуре (25 °C или ниже) и время завершения инфузии в течение 4 часов. С микробиологической точки зрения разведённый препарат следует использовать немедленно; если этого не сделано, сроки и условия хранения в процессе использования находятся в ответственности пользователя.

Отпускается только по рецепту (Rx). Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рака. Тислелизумаб вводят внутривенной инфузией в больнице или клинике, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с доставкой в холодовой цепи при 2–8 °C. Каждый пролеченный пациент получает карту пациента.