Tislelizumab

El tislelizumab es un anticuerpo monoclonal variante de la inmunoglobulina G4 (IgG4), humanizado y con Fc modificado, dirigido contra la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), producido en células de ovario de hámster chino recombinantes. PD-1 es un receptor inhibidor presente en los linfocitos T. Algunos tumores activan sus ligandos, PD-L1 y PD-L2, para frenar el ataque de los linfocitos T, y el tislelizumab bloquea este punto de control.

Mecanismo de acción

• Unión a PD-1: el tislelizumab se une al dominio extracelular del PD-1 humano y bloquea de forma competitiva tanto PD-L1 como PD-L2.
• Restablecimiento de la actividad de los linfocitos T: cuando PD-L1 o PD-L2 se unen a PD-1, se inhiben la proliferación de los linfocitos T y la producción de citocinas. Al impedirlo, el tislelizumab elimina la señalización negativa mediada por PD-1 y, en ensayos basados en células, aumentó la actividad funcional de los linfocitos T.
• Actividad preclínica: el crecimiento tumoral se redujo en modelos de xenoinjerto y en un modelo de ratón transgénico para el PD-1 humano.
• Inmunogenicidad: se detectaron anticuerpos antifármaco surgidos durante el tratamiento en el 21,1 % de 3.614 pacientes evaluables, y anticuerpos neutralizantes en el 0,9 %. No tuvieron ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética ni la eficacia.

Farmacocinética

• Análisis poblacional: los datos proceden de 2.596 pacientes con cáncer avanzado a los que se administraron 0,5–10 mg/kg cada 2 semanas, 2,0 o 5,0 mg/kg cada 3 semanas, o 200 mg cada 3 semanas. El noventa por ciento del estado estacionario se alcanza unos 84 días (12 semanas) después de 200 mg cada 3 semanas, con una acumulación de aproximadamente 2 veces.
• Absorción: se administra por vía intravenosa, por lo que su biodisponibilidad es inmediata y completa.
• Distribución: el volumen de distribución en estado estacionario es de 6,42 l, típico de los anticuerpos con distribución limitada.
• Metabolismo: se espera que se degrade en péptidos pequeños y aminoácidos por vías catabólicas, y no por las enzimas del citocromo P450.
• Eliminación: el aclaramiento es de 0,153 l/día (variabilidad interindividual del 26,3 %) y la semivida terminal (media geométrica) es de unos 23,8 días (coeficiente de variación del 31 %).
• Linealidad: la farmacocinética es lineal y proporcional a la dosis desde 0,5 hasta 10 mg/kg cada 2 o 3 semanas, incluidos 200 mg cada 3 semanas y 400 mg cada 6 semanas.
• Poblaciones especiales: la edad (18–90 años), el peso corporal (32–130 kg), el sexo, la raza, la insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de al menos 30 ml/min), la insuficiencia hepática leve o moderada (bilirrubina total de hasta 3 veces el límite superior de la normalidad con cualquier AST) y la carga tumoral no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre la exposición. No se realizaron estudios específicos en insuficiencia renal, pero el aclaramiento no difirió entre los pacientes con insuficiencia leve (60–89 ml/min) o moderada (30–59 ml/min) y los que tenían una función renal normal.

El tislelizumab se utiliza en adultos de la siguiente manera.

• Cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) resecable: en combinación con quimioterapia que contenga platino como tratamiento neoadyuvante, y después continuado en monoterapia como tratamiento adyuvante, en pacientes con alto riesgo de recurrencia (los criterios de selección figuran en la sección 5.1 de la ficha técnica).
• NSCLC no escamoso en primera línea: en combinación con pemetrexed y quimioterapia que contenga platino, en pacientes cuyos tumores expresan PD-L1 en al menos el 50 % de las células tumorales y no presentan mutaciones de EGFR ni de ALK, que tienen enfermedad localmente avanzada y no son candidatos a resección quirúrgica ni a quimiorradioterapia basada en platino, o que tienen enfermedad metastásica.
• NSCLC escamoso en primera línea: en combinación con carboplatino y paclitaxel o nab-paclitaxel, en pacientes con enfermedad localmente avanzada que no son candidatos a resección quirúrgica ni a quimiorradioterapia basada en platino, o con enfermedad metastásica.
• NSCLC previamente tratado: en monoterapia en el NSCLC localmente avanzado o metastásico tras un tratamiento previo basado en platino. Los pacientes con tumores con mutación de EGFR o positivos para ALK también deberían haber recibido antes terapias dirigidas.
• Cáncer de pulmón microcítico (SCLC): tratamiento de primera línea de la enfermedad en estadio extendido, en combinación con etopósido y quimioterapia con platino.
• Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (G/GEJ): tratamiento de primera línea de la enfermedad HER2 negativa, localmente avanzada irresecable o metastásica, en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina, cuando el tumor expresa PD-L1 con una puntuación de positividad del área tumoral (TAP) de al menos el 5 %.
• Carcinoma de células escamosas de esófago (OSCC): tratamiento de primera línea de la enfermedad irresecable, localmente avanzada o metastásica, en combinación con quimioterapia basada en platino, cuando el tumor expresa PD-L1 con una puntuación TAP de al menos el 5 %. En monoterapia, también se utiliza en el OSCC irresecable, localmente avanzado o metastásico tras quimioterapia previa basada en platino.
• Carcinoma nasofaríngeo (NPC): tratamiento de primera línea de la enfermedad recurrente no susceptible de cirugía o radioterapia con intención curativa, o de la enfermedad metastásica, en combinación con gemcitabina y cisplatino.

• Hipersensibilidad al tislelizumab o a alguno de los excipientes.

Las frecuencias que se indican a continuación proceden de datos agrupados de 1.952 pacientes que recibieron tislelizumab solo (200 mg cada 3 semanas) y de 1.950 pacientes que lo recibieron con quimioterapia. Las reacciones más frecuentes (20 % o más) en monoterapia fueron anemia (27,7 %), aumento de la aspartato aminotransferasa (24,7 %), fatiga (24,6 %) y aumento de la alanina aminotransferasa (22,0 %). Con quimioterapia fueron neutropenia (71,6 %), anemia (67,2 %), trombocitopenia (48,7 %), náuseas (43,3 %), fatiga (40,8 %), disminución del apetito (40,1 %), aumento de la alanina aminotransferasa (30,6 %), aumento de la aspartato aminotransferasa (30,3 %), erupción cutánea (21,4 %) y diarrea (20,3 %).

Muy frecuentes (≥1/10): anemia, trombocitopenia, hipotiroidismo, tos, náuseas, diarrea, erupción cutánea, prurito, fatiga, pirexia, disminución del apetito, aumento de la aspartato aminotransferasa, de la alanina aminotransferasa y de la bilirrubina en sangre. Con quimioterapia, también: neumonía, neutropenia, linfopenia, hiperglucemia, hiponatremia, hipopotasemia, artralgia y aumento de la creatinina en sangre.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): hipertiroidismo, hipertensión, disnea, neumonitis, estomatitis, hepatitis, mialgia, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre y reacción relacionada con la perfusión; en monoterapia, también neumonía, neutropenia, linfopenia, tiroiditis, hiperglucemia, hiponatremia, hipopotasemia, artralgia y aumento de la creatinina en sangre; con quimioterapia, también diabetes mellitus, miocarditis, pancreatitis, colitis y artritis.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): insuficiencia suprarrenal, hipofisitis, uveítis, vitíligo, nefritis y miositis; en monoterapia, también diabetes mellitus, miocarditis, pericarditis, pancreatitis, colitis, eritema multiforme y artritis; con quimioterapia, también tiroiditis, síndrome de Sjögren y el síndrome de superposición de miocarditis, miositis y miastenia gravis.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): síndrome de Guillain-Barré; en monoterapia, también enfermedad celíaca, síndrome de Stevens-Johnson y cistitis no infecciosa; con quimioterapia, también linfohistiocitosis hemofagocítica, encefalitis, miastenia gravis, pericarditis y eritema multiforme.

Frecuencia no conocida: necrólisis epidérmica tóxica (notificaciones poscomercialización, algunas mortales); en monoterapia, también linfohistiocitosis hemofagocítica.

Reacciones graves destacables: las reacciones inmunomediadas son la principal preocupación. En monoterapia, la neumonitis inmunomediada se produjo en el 5,1 % de los pacientes (con más frecuencia en el NSCLC, 8,3 %, y tras radioterapia torácica previa, 8,4 % frente a 3,6 %), la hepatitis en el 1,2 %, las reacciones cutáneas en el 12,6 %, la colitis en el 0,6 %, la miositis o rabdomiólisis en el 0,8 %, la miocarditis en el 0,8 % y la nefritis en el 0,2 %. El hipotiroidismo se produjo en el 13,8 %, el hipertiroidismo en el 5,1 %, la tiroiditis en el 1,1 %, la insuficiencia suprarrenal en el 0,5 %, la hipofisitis en el 0,3 % y la diabetes mellitus de tipo 1 en el 0,6 %. Las reacciones relacionadas con la perfusión se produjeron en el 3,0 %, y se ha notificado anafilaxia tras la comercialización. Las reacciones que provocaron la muerte se produjeron en el 1,0 % de los pacientes en monoterapia, principalmente neumonía (0,61 %), y en el 1,3 % de los que recibieron quimioterapia, principalmente neumonía (0,50 %), neumonitis (0,30 %), disnea (0,20 %) y miocarditis (0,20 %). Al igual que con otros inhibidores de los puntos de control, también podría producirse insuficiencia pancreática exocrina. En los pacientes de 65–74 años la seguridad no fue distinta de la de los pacientes más jóvenes; los datos a partir de los 75 años son demasiado limitados.

No se han realizado estudios formales de interacciones farmacocinéticas. El tislelizumab es un anticuerpo monoclonal que se elimina por catabolismo y no es metabolizado por el citocromo P450 ni por otras enzimas metabolizadoras de fármacos, por lo que no se espera que la inhibición o la inducción de estas enzimas por otros medicamentos lo afecte.

• Corticosteroides sistémicos y otros inmunosupresores antes del inicio: deben evitarse al inicio, salvo los corticosteroides en dosis bajas (10 mg/día de prednisona o equivalente), porque pueden interferir con la actividad farmacodinámica y la eficacia del tislelizumab.
• Corticosteroides después del inicio: los corticosteroides sistémicos y otros inmunosupresores pueden utilizarse para tratar las reacciones adversas inmunomediadas.
• Corticosteroides con quimioterapia: pueden utilizarse como premedicación cuando el tislelizumab se combina con quimioterapia, como profilaxis antiemética o para aliviar las reacciones relacionadas con la quimioterapia.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer. El tislelizumab se administra únicamente por perfusión intravenosa; nunca debe administrarse mediante inyección intravenosa rápida ni en bolo. Cuando una indicación depende de la expresión de PD-L1, el tumor se analiza con una prueba de diagnóstico in vitro con marcado CE para ese fin; si no hay ninguna disponible, se utiliza otra prueba validada.

Dosis recomendada

• Monoterapia: 200 mg una vez cada 3 semanas, o 400 mg una vez cada 6 semanas.
• Con quimioterapia: 200 mg una vez cada 3 semanas, o 400 mg una vez cada 6 semanas. Los días en que se administran ambos, el tislelizumab se administra primero. Las dosis de la quimioterapia y la premedicación con corticosteroides siguen la ficha técnica de la quimioterapia.
• NSCLC resecable: tislelizumab neoadyuvante 200 mg cada 3 semanas con quimioterapia durante 3 o 4 ciclos (o hasta una progresión que excluya la cirugía, o toxicidad inaceptable), y después tislelizumab adyuvante 400 mg cada 6 semanas en monoterapia durante un máximo de 8 ciclos (o hasta recurrencia, metástasis o toxicidad inaceptable).
• Duración: en los demás casos, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
• Intervalo de administración: el modelado no muestra diferencias clínicamente significativas en la eficacia ni en la seguridad entre 200 mg cada 3 semanas y 400 mg cada 6 semanas.

Perfusión

• 200 mg: la primera perfusión dura 60 minutos; si se tolera bien, las perfusiones posteriores duran 30 minutos.
• 400 mg: la primera perfusión dura 120 minutos (90 minutos si sigue a un tratamiento con 200 mg cada 3 semanas). Si se tolera bien, la segunda dura 60 minutos y, si también se tolera bien, las perfusiones posteriores duran 30 minutos.
• Vía y filtro: la perfusión se administra a través de una vía con un filtro en línea o complementario estéril, apirógeno y de baja unión a proteínas, de 0,2 o 0,22 micras. No se mezcla ningún otro medicamento ni se administra por la misma vía.
• Dilución: el concentrado se diluye antes de su uso (sección 6.6 de la ficha técnica) en solución para perfusión de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %).

Ajustes de dosis por efectos adversos

No se recomiendan reducciones de dosis, ni en monoterapia ni en combinación. En su lugar, el tislelizumab se suspende temporal o definitivamente según la seguridad y la tolerabilidad; la Tabla 1 de la sección 4.2 de la ficha técnica indica la actuación para cada tipo y grado de reacción. Ante una sospecha de reacción inmunomediada, se confirma la causa y se descarta una infección, se suspende el tislelizumab y se inician corticosteroides según la gravedad. Pueden considerarse otros inmunosupresores sistémicos si los corticosteroides no controlan la reacción. Una vez que la reacción mejora a grado 1 o inferior, los corticosteroides se reducen gradualmente durante al menos 1 mes.

Poblaciones especiales

• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años; no hay datos disponibles.
• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis en pacientes de 65 años o más.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada; los datos en la insuficiencia grave son demasiado limitados para una recomendación posológica.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada; los datos en la insuficiencia grave son demasiado limitados para una recomendación posológica.

Tarjeta para el paciente y reacciones inmunomediadas

Todo paciente debe recibir la tarjeta para el paciente que describe los riesgos de las reacciones adversas inmunomediadas, y el médico prescriptor debe comentar estos riesgos con él. Las reacciones inmunomediadas, incluidos casos mortales, pueden afectar a más de un sistema orgánico a la vez y pueden aparecer incluso después de la última dosis. La mayoría mejoraron con la interrupción, los corticosteroides y/o los cuidados de soporte. En pacientes con enfermedad autoinmune preexistente, los datos observacionales sugieren un mayor riesgo de reacciones inmunomediadas tras los inhibidores de los puntos de control; los brotes de la enfermedad subyacente fueron frecuentes, pero en su mayoría leves y controlables.

Pulmón, hígado e intestino

• Neumonitis: incluidos casos mortales. Se vigila a los pacientes por si aparecen síntomas, en los casos sospechosos se realizan pruebas de imagen y se descartan causas infecciosas o relacionadas con la enfermedad.
• Hepatitis: incluidos casos mortales. Las pruebas de función hepática se realizan al inicio y periódicamente durante el tratamiento.
• Colitis: con frecuencia con diarrea. Se descartan causas infecciosas y relacionadas con la enfermedad.

Reacciones cutáneas

Se producen erupción cutánea y dermatitis inmunomediadas. Se han notificado reacciones adversas cutáneas graves, incluidos eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, algunas mortales. Se vigila a los pacientes por si aparece un pródromo de fiebre, síntomas gripales, lesiones en las mucosas o una erupción progresiva. Si se sospecha una reacción grave, se suspende el tislelizumab y se deriva al paciente a atención especializada; si se confirma, el tislelizumab se suspende definitivamente.

Trastornos endocrinos

Se han producido trastornos tiroideos, insuficiencia suprarrenal, hipofisitis y diabetes mellitus de tipo 1 (incluida la cetoacidosis diabética), y puede ser necesario un tratamiento hormonal sustitutivo a largo plazo.

• Tiroides: la función se comprueba al inicio y periódicamente. El hipotiroidismo puede tratarse con tratamiento hormonal sustitutivo sin interrumpir el tratamiento y sin corticosteroides; el hipertiroidismo se trata de forma sintomática.
• Suprarrenal e hipófisis: se vigila a los pacientes por si aparecen signos de insuficiencia suprarrenal e hipofisitis; deben considerarse la función suprarrenal o hipofisaria y las concentraciones hormonales. Se administran corticosteroides y tratamiento hormonal sustitutivo según esté clínicamente indicado.
• Diabetes de tipo 1: se vigila a los pacientes por si aparece hiperglucemia y se administra insulina. En la hiperglucemia grave o la cetoacidosis (grado 3 o superior) se suspende el tislelizumab, y puede reanudarse una vez alcanzado el control metabólico.

Riñón y otras reacciones inmunomediadas

• Nefritis con disfunción renal: se vigila la creatinina sérica y se descartan otras causas de disfunción renal.
• Otras reacciones: se han notificado miositis, miocarditis, artritis, polimialgia reumática, pericarditis, cistitis no infecciosa, trombocitopenia inmunitaria, encefalitis, miastenia gravis, síndrome de Sjögren y síndrome de Guillain-Barré.
• Síndrome de superposición: se ha observado el síndrome de superposición de miocarditis, miositis y miastenia gravis (dos o las tres enfermedades a la vez), algunos mortales. El reconocimiento precoz y el tratamiento enérgico son esenciales.

Linfohistiocitosis hemofagocítica

Se ha notificado este síndrome potencialmente mortal (fiebre, erupción cutánea, ganglios linfáticos aumentados de tamaño, hígado y/o bazo aumentados de tamaño y recuentos sanguíneos bajos). Se vigila a los pacientes por si aparecen signos del mismo; si se sospecha, se interrumpe el tislelizumab para el diagnóstico y el tratamiento y, si se confirma, se suspende el tislelizumab.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Se han notificado reacciones relacionadas con la perfusión graves (de grado 3 o superior), y se ha observado anafilaxia tras la comercialización. Se vigila a los pacientes durante la perfusión, y las reacciones se tratan según lo indicado en la Tabla 1 de la ficha técnica.

Receptores de trasplantes de órgano sólido

Se ha notificado rechazo de trasplantes de órgano sólido con inhibidores de PD-1, y el tislelizumab puede aumentar el riesgo. El beneficio del tratamiento debe sopesarse frente al riesgo de rechazo.

Pacientes no estudiados en los ensayos clínicos

Los estudios excluyeron a pacientes con: estado funcional ECOG 2 o peor; metástasis cerebrales o leptomeníngeas activas; enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que pueda recidivar; necesidad de corticosteroides sistémicos por encima de 10 mg/día de prednisona (o equivalente) u otros inmunosupresores en los 14 días previos al tratamiento; VIH activo o no tratado; portadores no tratados de hepatitis B o hepatitis C; antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial; una vacuna viva en los 14 días previos al tratamiento; una infección que requiriera tratamiento sistémico en los 14 días previos al tratamiento; o antecedentes de hipersensibilidad grave a otro anticuerpo monoclonal. En estos grupos, el tislelizumab se utiliza con precaución tras sopesar el beneficio y el riesgo para cada individuo.

Análisis de PD-L1 y trazabilidad

Debe elegirse un método de PD-L1 bien validado para limitar los resultados falsos negativos y falsos positivos. Dado que el tislelizumab es un medicamento biológico, debe registrarse claramente el nombre y el número de lote de cada producto administrado.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces (métodos con una tasa de embarazo inferior al 1 %) no deben recibir tislelizumab, a menos que su estado clínico requiera el tratamiento. Deben utilizarlos durante el tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas ni estudios de reproducción en animales. Por su mecanismo de acción, el tislelizumab puede causar daño fetal; en modelos de ratón, el bloqueo de PD-1/PD-L1 alteró la tolerancia al feto y aumentó la pérdida fetal. La IgG4 humana atraviesa la placenta. No debe utilizarse durante el embarazo a menos que el estado de la mujer lo requiera, y debe informarse a las mujeres del riesgo potencial para el feto.
• Lactancia: se desconoce si el tislelizumab pasa a la leche. Las mujeres no deben dar el pecho durante el tratamiento ni durante al menos 4 meses después de la última dosis.
• Fertilidad: no se dispone de datos clínicos sobre sus efectos en la fertilidad.

Sodio y polisorbato 20

Cada vial de 10 ml contiene 16 mg de sodio (1,6 mg/ml), equivalente al 0,8 % de la ingesta diaria máxima de 2 g recomendada por la OMS para un adulto. El concentrado se diluye en cloruro de sodio al 0,9 %, lo que debe tenerse en cuenta en pacientes con una dieta controlada en sodio. También contiene 0,2 mg/ml de polisorbato 20 (4 mg en los dos viales de 10 ml de una única perfusión de 200 mg), que puede causar reacciones alérgicas; debe tenerse en cuenta a los pacientes con alergias conocidas.

Efectos sobre la capacidad para conducir

El tislelizumab tiene una influencia pequeña sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. En algunos pacientes se ha notificado fatiga después de la perfusión.

Conservar los viales en nevera a 2–8 °C. No congelar. Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Mantener la cadena de frío ininterrumpida desde el envío hasta la farmacia hospitalaria. Para la conservación tras la dilución, véase Período de validez. El medicamento se presenta en viales de vidrio de 10 ml, en envases de 1 vial o envases múltiples de 2.

3 años para el vial sin abrir. Una vez abierto, el medicamento debe diluirse y perfundirse inmediatamente. Tevimbra no contiene conservantes: tras la preparación de la solución para perfusión, se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso durante 10 días (240 horas) a 2–8 °C. Esto incluye el almacenamiento de la solución diluida en nevera, el tiempo necesario para volver a la temperatura ambiente (25 °C o menos) y el tiempo para completar la perfusión en un plazo de 4 horas. Desde el punto de vista microbiológico, el producto diluido debe utilizarse inmediatamente; si no se hace así, los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario.

Medicamento sujeto a prescripción médica (Rx). El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer. El tislelizumab se administra mediante perfusión intravenosa en un hospital o una clínica, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C. Cada paciente tratado recibe la tarjeta para el paciente.