Тислелізумаб

Тислелізумаб — гуманізоване моноклональне антитіло, варіант імуноглобуліну G4 (IgG4) з модифікованим Fc-фрагментом, спрямоване проти білка програмованої клітинної смерті 1 (PD-1), отримане в рекомбінантних клітинах яєчника китайського хом’ячка. PD-1 — інгібуючий рецептор на Т-клітинах. Деякі пухлини вмикають його ліганди PD-L1 і PD-L2, щоб стримати атаку Т-клітин, а тислелізумаб блокує цю контрольну точку.

Механізм дії

• Зв’язування з PD-1: тислелізумаб зв’язується з позаклітинним доменом людського PD-1 і конкурентно блокує як PD-L1, так і PD-L2.
• Відновлення активності Т-клітин: коли PD-L1 або PD-L2 зв’язуються з PD-1, пригнічуються проліферація Т-клітин і продукція цитокінів. Запобігаючи цьому, тислелізумаб усуває опосередковану PD-1 негативну сигналізацію і в клітинних аналізах підвищував функціональну активність Т-клітин.
• Доклінічна активність: ріст пухлини зменшувався в ксенотрансплантатних моделях і в трансгенній моделі на мишах з людським PD-1.
• Імуногенність: антитіла до препарату, що виникли під час лікування, виявлено у 21,1% із 3 614 пацієнтів, яких можна було оцінити, а нейтралізуючі антитіла — у 0,9%. Вони не мали клінічно значущого впливу на фармакокінетику чи ефективність.

Фармакокінетика

• Популяційний аналіз: дані отримано у 2 596 пацієнтів із поширеним раком, які отримували 0,5–10 мг/кг кожні 2 тижні, 2,0 або 5,0 мг/кг кожні 3 тижні чи 200 мг кожні 3 тижні. Дев’яносто відсотків рівноважного стану досягається приблизно через 84 дні (12 тижнів) після введення 200 мг кожні 3 тижні при приблизно 2-кратному накопиченні.
• Абсорбція: вводиться внутрішньовенно, тому біодоступність негайна і повна.
• Розподіл: рівноважний об’єм розподілу становить 6,42 л, що типово для антитіл з обмеженим розподілом.
• Метаболізм: очікується, що він розпадається на невеликі пептиди та амінокислоти катаболічними шляхами, а не за участю ферментів цитохрому P450.
• Виведення: кліренс становить 0,153 л/добу (міжіндивідуальна варіабельність 26,3%), а середнє геометричне кінцевого періоду напіввиведення — близько 23,8 дня (коефіцієнт варіації 31%).
• Лінійність: фармакокінетика лінійна й пропорційна дозі в діапазоні від 0,5 до 10 мг/кг кожні 2 або 3 тижні, включно з 200 мг кожні 3 тижні та 400 мг кожні 6 тижнів.
• Особливі групи: вік (18–90 років), маса тіла (32–130 кг), стать, раса, легке або помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну не менше 30 мл/хв), легке або помірне порушення функції печінки (загальний білірубін до 3 разів вище верхньої межі норми за будь-якого значення АСТ) і пухлинне навантаження не мали клінічно значущого впливу на експозицію. Спеціальних досліджень при порушенні функції нирок не проводили, але кліренс не відрізнявся у пацієнтів із легким (60–89 мл/хв) або помірним (30–59 мл/хв) порушенням та у пацієнтів із нормальною функцією нирок.

Тислелізумаб застосовують у дорослих таким чином.

• Резектабельний недрібноклітинний рак легені (NSCLC): у комбінації з хіміотерапією на основі препаратів платини як неоад’ювантне лікування, потім продовження в монотерапії як ад’ювантне лікування, у пацієнтів з високим ризиком рецидиву (критерії відбору наведено в розділі 5.1 SmPC).
• Неплоскоклітинний NSCLC у першій лінії терапії: у комбінації з пеметрекседом і хіміотерапією на основі препаратів платини, у пацієнтів, пухлини яких мають експресію PD-L1 щонайменше на 50% пухлинних клітин і не мають мутацій EGFR або ALK, у яких захворювання місцево поширене і які не підходять для хірургічної резекції або хіміопроменевої терапії на основі платини, або у яких захворювання метастатичне.
• Плоскоклітинний NSCLC у першій лінії терапії: у комбінації з карбоплатином і паклітакселом або наб-паклітакселом, у пацієнтів із місцево поширеним захворюванням, непридатних для хірургічної резекції або хіміопроменевої терапії на основі платини, або з метастатичним захворюванням.
• Раніше лікований NSCLC: у монотерапії при місцево поширеному або метастатичному NSCLC після попередньої терапії на основі платини. Пацієнти з пухлинами з мутацією EGFR або ALK-позитивними також повинні були раніше отримати таргетну терапію.
• Дрібноклітинний рак легені (SCLC): терапія першої лінії захворювання поширеної стадії в комбінації з етопозидом і хіміотерапією препаратами платини.
• Аденокарцинома шлунка або гастроезофагеального переходу (G/GEJ): терапія першої лінії HER2-негативного, місцево поширеного нерезектабельного або метастатичного захворювання в комбінації з хіміотерапією на основі платини та фторпіримідину, якщо пухлина експресує PD-L1 з показником позитивності пухлинної ділянки (TAP) щонайменше 5%.
• Плоскоклітинний рак стравоходу (OSCC): терапія першої лінії нерезектабельного, місцево поширеного або метастатичного захворювання в комбінації з хіміотерапією на основі платини, якщо пухлина експресує PD-L1 з показником TAP щонайменше 5%. У монотерапії застосовується також при нерезектабельному, місцево поширеному або метастатичному OSCC після попередньої хіміотерапії на основі платини.
• Карцинома носоглотки (NPC): терапія першої лінії рецидивного захворювання, що не підлягає радикальному хірургічному лікуванню чи променевій терапії, або метастатичного захворювання в комбінації з гемцитабіном і цисплатином.

• Гіперчутливість до тислелізумабу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Наведені нижче частоти отримано за об’єднаними даними 1 952 пацієнтів, які отримували тислелізумаб окремо (200 мг кожні 3 тижні), та 1 950 пацієнтів, які отримували його з хіміотерапією. Найчастішими реакціями (20% і більше) при монотерапії були анемія (27,7%), підвищення аспартатамінотрансферази (24,7%), втома (24,6%) та підвищення аланінамінотрансферази (22,0%). При хіміотерапії це були нейтропенія (71,6%), анемія (67,2%), тромбоцитопенія (48,7%), нудота (43,3%), втома (40,8%), зниження апетиту (40,1%), підвищення аланінамінотрансферази (30,6%), підвищення аспартатамінотрансферази (30,3%), висип (21,4%) та діарея (20,3%).

Дуже часті (≥1/10): анемія, тромбоцитопенія, гіпотиреоз, кашель, нудота, діарея, висип, свербіж, втома, гарячка, зниження апетиту, підвищення аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази та білірубіну в крові. При хіміотерапії також: пневмонія, нейтропенія, лімфопенія, гіперглікемія, гіпонатріємія, гіпокаліємія, артралгія та підвищення креатиніну в крові.

Часті (≥1/100 до <1/10): гіпертиреоз, артеріальна гіпертензія, задишка, пневмоніт, стоматит, гепатит, міалгія, підвищення лужної фосфатази в крові та інфузійна реакція; при монотерапії також пневмонія, нейтропенія, лімфопенія, тиреоїдит, гіперглікемія, гіпонатріємія, гіпокаліємія, артралгія та підвищення креатиніну в крові; при хіміотерапії також цукровий діабет, міокардит, панкреатит, коліт та артрит.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): недостатність надниркових залоз, гіпофізит, увеїт, вітиліго, нефрит та міозит; при монотерапії також цукровий діабет, міокардит, перикардит, панкреатит, коліт, поліморфна еритема та артрит; при хіміотерапії також тиреоїдит, синдром Шегрена та синдром перекриття міокардиту, міозиту й міастенії гравіс.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): синдром Гієна-Барре; при монотерапії також целіакія, синдром Стівенса-Джонсона та неінфекційний цистит; при хіміотерапії також гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, енцефаліт, міастенія гравіс, перикардит та поліморфна еритема.

Частота невідома: токсичний епідермальний некроліз (повідомлення постмаркетингового періоду, деякі з летальним наслідком); при монотерапії також гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз.

Заслуговують на увагу серйозні реакції: основною проблемою є імуноопосередковані реакції. При монотерапії імуноопосередкований пневмоніт виник у 5,1% пацієнтів (частіше при NSCLC — 8,3% — і після попередньої променевої терапії на ділянку грудної клітки — 8,4% проти 3,6%), гепатит — у 1,2%, шкірні реакції — у 12,6%, коліт — у 0,6%, міозит або рабдоміоліз — у 0,8%, міокардит — у 0,8% і нефрит — у 0,2%. Гіпотиреоз виник у 13,8%, гіпертиреоз — у 5,1%, тиреоїдит — у 1,1%, недостатність надниркових залоз — у 0,5%, гіпофізит — у 0,3% і цукровий діабет 1 типу — у 0,6%. Інфузійні реакції виникли у 3,0%, а після виходу на ринок повідомлялося про анафілаксію. Реакції з летальним наслідком виникли у 1,0% пацієнтів, які отримували монотерапію, головним чином пневмонія (0,61%), і у 1,3% тих, хто отримував хіміотерапію, головним чином пневмонія (0,50%), пневмоніт (0,30%), задишка (0,20%) і міокардит (0,20%). Як і при застосуванні інших інгібіторів контрольних точок, може також виникати екзокринна недостатність підшлункової залози. У пацієнтів віком 65–74 роки безпека не відрізнялася від такої в молодших пацієнтів; даних щодо віку 75 років і старше замало.

Формальні фармакокінетичні дослідження взаємодії не проводилися. Тислелізумаб — моноклональне антитіло, що виводиться шляхом катаболізму й не метаболізується цитохромом P450 чи іншими ферментами, які метаболізують лікарські засоби, тому не очікується, що пригнічення або індукція цих ферментів іншими лікарськими засобами вплине на нього.

• Системні кортикостероїди та інші імуносупресанти до початку лікування: їх слід уникати на початку лікування, за винятком низьких доз кортикостероїду (10 мг/добу преднізону або еквівалента), оскільки вони можуть впливати на фармакодинамічну активність та ефективність тислелізумабу.
• Кортикостероїди після початку лікування: системні кортикостероїди та інші імуносупресанти можна застосовувати для лікування імуноопосередкованих побічних реакцій.
• Кортикостероїди з хіміотерапією: їх можна застосовувати як премедикацію, коли тислелізумаб поєднують із хіміотерапією, для протиблювотної профілактики або для полегшення реакцій, пов’язаних із хіміотерапією.

Лікування повинен розпочинати й контролювати лікар, який має досвід лікування онкологічних захворювань. Тислелізумаб вводять лише внутрішньовенною інфузією; його ніколи не можна вводити внутрішньовенно струминно або болюсно. Якщо показання залежить від експресії PD-L1, пухлину тестують за допомогою діагностичного тесту in vitro з маркуванням CE, призначеного для цієї мети; якщо такого тесту немає, використовують інший валідований тест.

Рекомендована доза

• Монотерапія: 200 мг один раз на 3 тижні або 400 мг один раз на 6 тижнів.
• З хіміотерапією: 200 мг один раз на 3 тижні або 400 мг один раз на 6 тижнів. У дні, коли вводять обидва препарати, тислелізумаб вводять першим. Дози хіміотерапії та премедикація кортикостероїдами відповідають SmPC хіміотерапії.
• Резектабельний NSCLC: неоад’ювантно тислелізумаб 200 мг кожні 3 тижні з хіміотерапією протягом 3 або 4 циклів (або до прогресування, що виключає операцію, чи неприйнятної токсичності), потім ад’ювантно тислелізумаб 400 мг кожні 6 тижнів у монотерапії до 8 циклів (або до рецидиву, метастазування чи неприйнятної токсичності).
• Тривалість: в інших випадках до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.
• Інтервал між дозами: моделювання не показує клінічно значущої різниці в ефективності чи безпеці між 200 мг кожні 3 тижні та 400 мг кожні 6 тижнів.

Інфузія

• 200 мг: перша інфузія триває 60 хвилин; за доброї переносимості наступні інфузії тривають 30 хвилин.
• 400 мг: перша інфузія триває 120 хвилин (90 хвилин, якщо вона йде після лікування дозою 200 мг кожні 3 тижні). За доброї переносимості друга триває 60 хвилин, а якщо й вона добре переноситься, наступні інфузії тривають 30 хвилин.
• Лінія та фільтр: інфузію проводять через лінію зі стерильним, апірогенним, із низьким зв’язуванням білків вбудованим або додатковим фільтром з розміром пор 0,2 або 0,22 мкм. Жодні інші препарати не змішують і не вводять через ту саму лінію.
• Розведення: концентрат перед застосуванням розводять (розділ 6.6 SmPC) у розчині натрію хлориду для інфузій 9 мг/мл (0,9%).

Зміна дози при побічних ефектах

Зниження дози не рекомендується ні при монотерапії, ні при комбінованому застосуванні. Натомість тислелізумаб призупиняють або остаточно припиняють залежно від безпеки та переносимості; у таблиці 1 у розділі 4.2 SmPC зазначено дії для кожного типу та ступеня реакції. При підозрі на імуноопосередковану реакцію підтверджують причину та виключають інфекцію, тислелізумаб призупиняють і залежно від тяжкості розпочинають терапію кортикостероїдами. Інші системні імуносупресанти можна розглянути, якщо кортикостероїди не контролюють реакцію. Коли реакція зменшується до 1-го ступеня або нижче, дозу кортикостероїдів поступово знижують протягом щонайменше 1 місяця.

Особливі групи пацієнтів

• Діти та підлітки: безпеку й ефективність у віці до 18 років не встановлено; дані відсутні.
• Особи літнього віку: корекції дози у пацієнтів віком від 65 років не потрібно.
• Ниркова недостатність: корекції не потрібно при легкій або помірній недостатності; даних при тяжкій недостатності замало для рекомендації щодо дозування.
• Печінкова недостатність: корекції не потрібно при легкій або помірній недостатності; даних при тяжкій недостатності замало для рекомендації щодо дозування.

Картка пацієнта та імуноопосередковані реакції

Кожен пацієнт повинен отримати картку пацієнта з описом ризиків імуноопосередкованих побічних реакцій, а лікар, який призначає лікування, має обговорити ці ризики з пацієнтом. Імуноопосередковані реакції, зокрема з летальним наслідком, можуть вражати одночасно більше однієї системи органів і можуть з’являтися навіть після останньої дози. У більшості стан покращувався при перериванні лікування, застосуванні кортикостероїдів та/або підтримувальної терапії. У пацієнтів із наявним аутоімунним захворюванням дані спостережних досліджень свідчать про вищий ризик імуноопосередкованих реакцій після інгібіторів контрольних точок; загострення основного захворювання були частими, але здебільшого легкими та керованими.

Легені, печінка та кишечник

• Пневмоніт: зокрема випадки з летальним наслідком. За пацієнтами спостерігають для виявлення симптомів, при підозрі проводять візуалізаційні дослідження та виключають інфекційні причини або причини, пов’язані із захворюванням.
• Гепатит: зокрема випадки з летальним наслідком. Печінкові проби проводять до початку та періодично під час лікування.
• Коліт: часто з діареєю. Виключають інфекційні причини та причини, пов’язані із захворюванням.

Шкірні реакції

Виникають імуноопосередковані висип і дерматит. Повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції, зокрема поліморфну еритему, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, деякі з них з летальним наслідком. За пацієнтами спостерігають для виявлення продрому у вигляді гарячки, грипоподібних симптомів, уражень слизових оболонок або висипу, що прогресує. При підозрі на тяжку реакцію тислелізумаб призупиняють, а пацієнта скеровують до спеціалістів; якщо реакцію підтверджено, тислелізумаб остаточно припиняють.

Ендокринні порушення

Виникали порушення функції щитоподібної залози, недостатність надниркових залоз, гіпофізит та цукровий діабет 1 типу (зокрема діабетичний кетоацидоз), і може знадобитися тривала замісна гормональна терапія.

• Щитоподібна залоза: функцію перевіряють на початку та періодично. Гіпотиреоз можна лікувати замісною гормональною терапією без переривання лікування та без кортикостероїдів; гіпертиреоз лікують симптоматично.
• Надниркові залози та гіпофіз: за пацієнтами спостерігають для виявлення ознак недостатності надниркових залоз і гіпофізиту; слід розглянути оцінку функції надниркових залоз або гіпофіза та рівнів гормонів. Кортикостероїди та замісну гормональну терапію призначають за клінічними показаннями.
• Цукровий діабет 1 типу: за пацієнтами спостерігають для виявлення гіперглікемії та вводять інсулін. При тяжкій гіперглікемії або кетоацидозі (3-го ступеня або вище) тислелізумаб призупиняють, і його можна відновити після досягнення метаболічного контролю.

Нирки та інші імуноопосередковані реакції

• Нефрит з порушенням функції нирок: контролюють креатинін сироватки та виключають інші причини порушення функції нирок.
• Інші реакції: повідомлялося про міозит, міокардит, артрит, ревматичну поліміалгію, перикардит, неінфекційний цистит, імунну тромбоцитопенію, енцефаліт, міастенію гравіс, синдром Шегрена та синдром Гієна-Барре.
• Синдром перекриття: спостерігався синдром перекриття міокардиту, міозиту та міастенії гравіс (два або всі три стани одночасно), деякі випадки з летальним наслідком. Раннє розпізнавання й активне лікування мають вирішальне значення.

Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз

Повідомлялося про цей життєзагрозливий синдром (гарячка, висип, збільшення лімфатичних вузлів, збільшення печінки та/або селезінки й низькі показники крові). За пацієнтами спостерігають для виявлення його ознак; при підозрі тислелізумаб переривають для діагностики та лікування, а при підтвердженні тислелізумаб відміняють.

Інфузійні реакції

Повідомлялося про тяжкі (3-го ступеня або вище) інфузійні реакції, а після виходу на ринок спостерігалася анафілаксія. За пацієнтами спостерігають під час інфузії, а реакції лікують відповідно до таблиці 1 SmPC.

Реципієнти трансплантатів солідних органів

Про відторгнення трансплантатів солідних органів повідомлялося при застосуванні інгібіторів PD-1, і тислелізумаб може підвищувати цей ризик. Користь лікування необхідно зіставляти з ризиком відторгнення.

Пацієнти, не вивчені в клінічних дослідженнях

До досліджень не включали пацієнтів із: станом за шкалою ECOG 2 або гіршим; активними метастазами в головний мозок або лептоменінгеальними метастазами; активним аутоімунним захворюванням або аутоімунним захворюванням в анамнезі, яке може рецидивувати; потребою в системних кортикостероїдах у дозі понад 10 мг/добу преднізону (або еквівалента) чи в інших імуносупресантах протягом 14 днів до лікування; активною або нелікованою ВІЛ-інфекцією; нелікованими носіями вірусу гепатиту B або гепатиту C; інтерстиціальним захворюванням легень в анамнезі; живою вакциною протягом 14 днів до лікування; інфекцією, що потребує системної терапії, протягом 14 днів до лікування; або тяжкою гіперчутливістю до іншого моноклонального антитіла в анамнезі. У цих групах тислелізумаб застосовують з обережністю після оцінки користі та ризику для конкретного пацієнта.

Тестування PD-L1 та простежуваність

Слід обирати добре валідований метод визначення PD-L1, щоб обмежити хибнонегативні та хибнопозитивні результати. Оскільки тислелізумаб є біологічним лікарським засобом, назву та номер серії кожного введеного препарату необхідно чітко записувати.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку, які не використовують ефективну контрацепцію (методи з частотою настання вагітності менше 1%), не слід призначати тислелізумаб, якщо тільки їхній клінічний стан не вимагає лікування. Їм слід використовувати її під час лікування та протягом щонайменше 4 місяців після останньої дози.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок і досліджень репродукції на тваринах немає. Виходячи з механізму дії, тислелізумаб може завдати шкоди плоду; у моделях на мишах блокада PD-1/PD-L1 порушувала толерантність до плода та збільшувала втрату плодів. Людський IgG4 проникає крізь плаценту. Його не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки цього не вимагає стан жінки, а жінок слід інформувати про потенційний ризик для плода.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає тислелізумаб у молоко. Жінкам не слід годувати груддю під час лікування та протягом щонайменше 4 місяців після останньої дози.
• Фертильність: клінічних даних щодо його впливу на фертильність немає.

Натрій і полісорбат 20

Кожен флакон 10 мл містить 16 мг натрію (1,6 мг/мл), що становить 0,8% від рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання 2 г для дорослого. Концентрат розводять у 0,9% розчині натрію хлориду, що слід враховувати у пацієнтів, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію. Він також містить 0,2 мг/мл полісорбату 20 (4 мг у двох флаконах по 10 мл для однієї інфузії 200 мг), який може спричиняти алергічні реакції; слід враховувати пацієнтів із відомою алергією.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Тислелізумаб має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. У деяких пацієнтів після інфузії повідомлялося про втому.

Флакони зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C. Не заморожувати. Флакон зберігати в зовнішній картонній коробці для захисту від світла. Холодовий ланцюг необхідно зберігати безперервним від відправлення до лікарняної аптеки. Умови зберігання після розведення див. у розділі «Термін придатності». Препарат постачається у скляних флаконах 10 мл в упаковках по 1 флакону або в групових упаковках по 2.

3 роки для невідкритого флакона. Після відкриття препарат слід розвести та негайно ввести. Tevimbra не містить консерванту: після приготування розчину для інфузій хімічну та фізичну стабільність у процесі використання підтверджено протягом 10 днів (240 годин) при 2–8 °C. Це включає зберігання розведеного розчину в холодильнику, час повернення до кімнатної температури (25 °C або нижче) та час завершення інфузії протягом 4 годин. З мікробіологічної точки зору розведений препарат слід використати негайно; якщо цього не зроблено, тривалість і умови зберігання в процесі використання — відповідальність користувача.

Відпускається лише за рецептом (Rx). Лікування мають розпочинати та проводити під наглядом лікарі, які мають досвід лікування раку. Тислелізумаб вводять шляхом внутрішньовенної інфузії в лікарні або клініці, тому його постачають до лікарні або клініки, де його вводять, із доставкою в холодовому ланцюзі при 2–8 °C. Кожен пацієнт, який отримує лікування, отримує картку пацієнта.