Tislelizumab

Tislelizumab ist ein Fc-modifizierter, humanisierter monoklonaler Antikörper der Variante Immunglobulin G4 (IgG4) gegen das Programmed-Cell-Death-Protein 1 (PD-1), der in rekombinanten Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt wird. PD-1 ist ein inhibitorischer Rezeptor auf T-Zellen. Manche Tumoren aktivieren seine Liganden PD-L1 und PD-L2, um den Angriff der T-Zellen zu bremsen, und Tislelizumab blockiert diesen Checkpoint.

Wirkmechanismus

• PD-1-Bindung: Tislelizumab bindet an die extrazelluläre Domäne des humanen PD-1 und blockiert kompetitiv sowohl PD-L1 als auch PD-L2.
• Wiederhergestellte T-Zell-Aktivität: Wenn PD-L1 oder PD-L2 an PD-1 binden, werden die T-Zell-Proliferation und die Zytokinproduktion gehemmt. Indem Tislelizumab dies verhindert, hebt es die PD-1-vermittelte negative Signalgebung auf und steigerte in zellbasierten Assays die funktionelle Aktivität von T-Zellen.
• Präklinische Aktivität: Das Tumorwachstum war in Xenograft-Modellen und in einem transgenen Mausmodell mit humanem PD-1 verringert.
• Immunogenität: Behandlungsbedingt aufgetretene Anti-Drug-Antikörper wurden bei 21,1 % von 3.614 auswertbaren Patienten gefunden, neutralisierende Antikörper bei 0,9 %. Sie hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik oder die Wirksamkeit.

Pharmakokinetik

• Populationsanalyse: Die Daten stammen von 2.596 Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung, die 0,5–10 mg/kg alle 2 Wochen, 2,0 oder 5,0 mg/kg alle 3 Wochen oder 200 mg alle 3 Wochen erhielten. Neunzig Prozent des Steady State werden etwa 84 Tage (12 Wochen) nach 200 mg alle 3 Wochen erreicht, bei einer etwa 2-fachen Akkumulation.
• Resorption: Es wird intravenös gegeben und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar.
• Verteilung: Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt 6,42 l, typisch für Antikörper mit begrenzter Verteilung.
• Metabolismus: Es wird voraussichtlich über katabole Stoffwechselwege in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut, nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme.
• Elimination: Die Clearance beträgt 0,153 l/Tag (interindividuelle Variabilität 26,3 %), und die geometrisch gemittelte terminale Halbwertszeit beträgt etwa 23,8 Tage (Variationskoeffizient 31 %).
• Linearität: Die Pharmakokinetik ist linear und dosisproportional von 0,5 bis 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen, einschließlich 200 mg alle 3 Wochen und 400 mg alle 6 Wochen.
• Besondere Populationen: Alter (18–90 Jahre), Körpergewicht (32–130 kg), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von mindestens 30 ml/min), leichte oder mittelschwere Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin bis zum 3-Fachen der oberen Normgrenze bei beliebiger AST) und Tumorlast hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition. Spezielle Studien zur Nierenfunktionsstörung wurden nicht durchgeführt, die Clearance unterschied sich jedoch nicht zwischen Patienten mit leichter (60–89 ml/min) oder mittelschwerer (30–59 ml/min) Nierenfunktionsstörung und Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Tislelizumab wird bei Erwachsenen wie folgt angewendet.

• Resezierbares nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC): in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie als neoadjuvante Behandlung, danach als Monotherapie fortgeführt als adjuvante Behandlung, bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko (die Auswahlkriterien stehen in Abschnitt 5.1 der Fachinformation).
• Nicht-plattenepitheliales NSCLC in der Erstlinie: in Kombination mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie, bei Patienten, deren Tumoren PD-L1 auf mindestens 50 % der Tumorzellen exprimieren und keine EGFR- oder ALK-Mutationen aufweisen, die eine lokal fortgeschrittene Erkrankung haben und keine Kandidaten für eine chirurgische Resektion oder eine platinbasierte Radiochemotherapie sind oder die eine metastasierte Erkrankung haben.
• Plattenepitheliales NSCLC in der Erstlinie: in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder nab-Paclitaxel, bei Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung, die keine Kandidaten für eine chirurgische Resektion oder eine platinbasierte Radiochemotherapie sind, oder mit metastasierter Erkrankung.
• Vorbehandeltes NSCLC: als Monotherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC nach vorheriger platinbasierter Therapie. Patienten mit EGFR-mutierten oder ALK-positiven Tumoren sollten zuvor auch zielgerichtete Therapien erhalten haben.
• Kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC): Erstlinienbehandlung der Erkrankung im ausgedehnten Stadium, in Kombination mit Etoposid und Platin-Chemotherapie.
• Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (G/GEJ): Erstlinienbehandlung der HER2-negativen, lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierten Erkrankung, in Kombination mit einer Chemotherapie auf Platin- und Fluoropyrimidin-Basis, wenn der Tumor PD-L1 mit einem Tumor-Area-Positivity-(TAP-)Score von mindestens 5 % exprimiert.
• Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (OSCC): Erstlinienbehandlung der nicht resezierbaren, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung, in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie, wenn der Tumor PD-L1 mit einem TAP-Score von mindestens 5 % exprimiert. Als Monotherapie wird es auch bei nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem OSCC nach vorheriger platinbasierter Chemotherapie angewendet.
• Nasopharynxkarzinom (NPC): Erstlinienbehandlung der rezidivierenden Erkrankung, die einer kurativen Operation oder Strahlentherapie nicht zugänglich ist, oder der metastasierten Erkrankung, in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin.

• Überempfindlichkeit gegen Tislelizumab oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die nachstehenden Häufigkeiten stammen aus gepoolten Daten von 1.952 Patienten, die Tislelizumab allein (200 mg alle 3 Wochen) erhielten, und 1.950 Patienten, die es zusammen mit einer Chemotherapie erhielten. Die häufigsten Reaktionen (20 % oder mehr) waren unter der Monotherapie Anämie (27,7 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (24,7 %), Müdigkeit (24,6 %) und erhöhte Alanin-Aminotransferase (22,0 %). Mit Chemotherapie waren es Neutropenie (71,6 %), Anämie (67,2 %), Thrombozytopenie (48,7 %), Übelkeit (43,3 %), Müdigkeit (40,8 %), verminderter Appetit (40,1 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (30,6 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (30,3 %), Hautausschlag (21,4 %) und Diarrhö (20,3 %).

Sehr häufig (≥1/10): Anämie, Thrombozytopenie, Hypothyreose, Husten, Übelkeit, Diarrhö, Hautausschlag, Pruritus, Müdigkeit, Pyrexie, verminderter Appetit, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase und erhöhtes Bilirubin im Blut. Mit Chemotherapie zusätzlich: Pneumonie, Neutropenie, Lymphopenie, Hyperglykämie, Hyponatriämie, Hypokaliämie, Arthralgie und erhöhtes Kreatinin im Blut.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Hyperthyreose, Hypertonie, Dyspnoe, Pneumonitis, Stomatitis, Hepatitis, Myalgie, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut und infusionsbedingte Reaktion; unter Monotherapie zusätzlich Pneumonie, Neutropenie, Lymphopenie, Thyreoiditis, Hyperglykämie, Hyponatriämie, Hypokaliämie, Arthralgie und erhöhtes Kreatinin im Blut; mit Chemotherapie zusätzlich Diabetes mellitus, Myokarditis, Pankreatitis, Kolitis und Arthritis.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Uveitis, Vitiligo, Nephritis und Myositis; unter Monotherapie zusätzlich Diabetes mellitus, Myokarditis, Perikarditis, Pankreatitis, Kolitis, Erythema multiforme und Arthritis; mit Chemotherapie zusätzlich Thyreoiditis, Sjögren-Syndrom und das Overlap-Syndrom aus Myokarditis, Myositis und Myasthenia gravis.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Guillain-Barré-Syndrom; unter Monotherapie zusätzlich Zöliakie, Stevens-Johnson-Syndrom und nicht infektiöse Zystitis; mit Chemotherapie zusätzlich hämophagozytische Lymphohistiozytose, Enzephalitis, Myasthenia gravis, Perikarditis und Erythema multiforme.

Nicht bekannt: toxische epidermale Nekrolyse (Berichte nach der Markteinführung, einige mit tödlichem Verlauf); unter Monotherapie zusätzlich hämophagozytische Lymphohistiozytose.

Bemerkenswerte schwerwiegende Reaktionen: Immunvermittelte Reaktionen sind das Hauptproblem. Unter Monotherapie trat eine immunvermittelte Pneumonitis bei 5,1 % der Patienten auf (häufiger bei NSCLC, 8,3 %, und nach vorheriger Strahlentherapie des Brustkorbs, 8,4 % gegenüber 3,6 %), Hepatitis bei 1,2 %, Hautreaktionen bei 12,6 %, Kolitis bei 0,6 %, Myositis oder Rhabdomyolyse bei 0,8 %, Myokarditis bei 0,8 % und Nephritis bei 0,2 %. Eine Hypothyreose trat bei 13,8 % auf, eine Hyperthyreose bei 5,1 %, eine Thyreoiditis bei 1,1 %, eine Nebenniereninsuffizienz bei 0,5 %, eine Hypophysitis bei 0,3 % und ein Diabetes mellitus Typ 1 bei 0,6 %. Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 3,0 % auf, und nach der Markteinführung wurde über Anaphylaxie berichtet. Reaktionen mit tödlichem Verlauf traten bei 1,0 % der Patienten unter Monotherapie auf, hauptsächlich Pneumonie (0,61 %), und bei 1,3 % der Patienten unter Chemotherapie, hauptsächlich Pneumonie (0,50 %), Pneumonitis (0,30 %), Dyspnoe (0,20 %) und Myokarditis (0,20 %). Wie bei anderen Checkpoint-Inhibitoren kann auch eine exokrine Pankreasinsuffizienz auftreten. Bei Patienten im Alter von 65–74 Jahren unterschied sich die Sicherheit nicht von jüngeren Patienten; Daten ab 75 Jahren sind zu begrenzt.

Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Tislelizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der durch Katabolismus eliminiert und nicht durch Cytochrom P450 oder andere arzneimittelmetabolisierende Enzyme metabolisiert wird; daher ist nicht zu erwarten, dass eine Hemmung oder Induktion dieser Enzyme durch andere Arzneimittel es beeinflusst.

• Systemische Kortikosteroide und andere Immunsuppressiva vor Behandlungsbeginn: Diese sollten zu Beginn vermieden werden, mit Ausnahme niedrig dosierter Kortikosteroide (10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent), da sie die pharmakodynamische Aktivität und Wirksamkeit von Tislelizumab beeinträchtigen können.
• Kortikosteroide nach Behandlungsbeginn: Systemische Kortikosteroide und andere Immunsuppressiva können zur Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen eingesetzt werden.
• Kortikosteroide mit Chemotherapie: Sie können als Prämedikation eingesetzt werden, wenn Tislelizumab mit einer Chemotherapie kombiniert wird, zur antiemetischen Prophylaxe oder zur Linderung chemotherapiebedingter Reaktionen.

Die Behandlung muss von einem in der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Tislelizumab wird ausschließlich als intravenöse Infusion gegeben; es darf niemals als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion gegeben werden. Wenn eine Indikation von der PD-L1-Expression abhängt, wird der Tumor mit einem für diesen Zweck CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikum getestet; ist keines verfügbar, wird ein anderer validierter Test verwendet.

Empfohlene Dosis

• Monotherapie: 200 mg einmal alle 3 Wochen oder 400 mg einmal alle 6 Wochen.
• Mit Chemotherapie: 200 mg einmal alle 3 Wochen oder 400 mg einmal alle 6 Wochen. An Tagen, an denen beides gegeben wird, wird zuerst Tislelizumab gegeben. Die Dosen der Chemotherapie und die Prämedikation mit Kortikosteroiden richten sich nach der Fachinformation der Chemotherapie.
• Resezierbares NSCLC: neoadjuvant Tislelizumab 200 mg alle 3 Wochen mit Chemotherapie über 3 oder 4 Zyklen (oder bis zu einer Progression, die eine Operation ausschließt, oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität), danach adjuvant Tislelizumab 400 mg alle 6 Wochen als Monotherapie für bis zu 8 Zyklen (oder bis zu einem Rezidiv, einer Metastasierung oder einer inakzeptablen Toxizität).
• Dauer: ansonsten bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität.
• Dosierungsintervall: Modellierungen zeigen keinen klinisch signifikanten Unterschied in Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen 200 mg alle 3 Wochen und 400 mg alle 6 Wochen.

Infusion

• 200 mg: Die erste Infusion läuft über 60 Minuten; wird sie gut vertragen, laufen spätere Infusionen über 30 Minuten.
• 400 mg: Die erste Infusion läuft über 120 Minuten (90 Minuten, wenn sie auf eine Behandlung mit 200 mg alle 3 Wochen folgt). Bei guter Verträglichkeit läuft die zweite über 60 Minuten, und wird auch diese gut vertragen, laufen spätere Infusionen über 30 Minuten.
• Infusionsleitung und Filter: Die Infusion wird über eine Leitung mit einem sterilen, pyrogenfreien Inline- oder Zusatzfilter mit geringer Proteinbindung (0,2 oder 0,22 Mikrometer) gegeben. Kein anderes Arzneimittel wird beigemischt oder über dieselbe Leitung gegeben.
• Verdünnung: Das Konzentrat wird vor der Anwendung (Abschnitt 6.6 der Fachinformation) in Natriumchlorid-Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) verdünnt.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Dosisreduktionen werden weder allein noch in Kombination empfohlen. Stattdessen wird Tislelizumab je nach Sicherheit und Verträglichkeit ausgesetzt oder dauerhaft abgesetzt; Tabelle 1 in Abschnitt 4.2 der Fachinformation gibt die Maßnahme für jede Art und jeden Grad einer Reaktion an. Bei Verdacht auf eine immunvermittelte Reaktion werden die Ursache bestätigt und eine Infektion ausgeschlossen, Tislelizumab wird ausgesetzt und je nach Schweregrad werden Kortikosteroide begonnen. Andere systemische Immunsuppressiva können in Betracht gezogen werden, wenn Kortikosteroide die Reaktion nicht kontrollieren. Sobald sich die Reaktion auf Grad 1 oder weniger bessert, werden die Kortikosteroide über mindestens 1 Monat ausgeschlichen.

Besondere Populationen

• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei unter 18-Jährigen sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.
• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung bei Patienten ab 65 Jahren.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mittelschwerer Funktionsstörung; die Daten bei schwerer Funktionsstörung sind für eine Dosierungsempfehlung zu begrenzt.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mittelschwerer Funktionsstörung; die Daten bei schwerer Funktionsstörung sind für eine Dosierungsempfehlung zu begrenzt.

Patientenkarte und immunvermittelte Reaktionen

Jeder Patient muss die Patientenkarte erhalten, die die Risiken immunvermittelter Nebenwirkungen beschreibt, und der verschreibende Arzt muss diese Risiken mit ihm besprechen. Immunvermittelte Reaktionen, einschließlich tödlicher Fälle, können mehr als ein Organsystem gleichzeitig betreffen und sogar nach der letzten Dosis auftreten. Die meisten besserten sich durch Unterbrechung, Kortikosteroide und/oder unterstützende Maßnahmen. Bei Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung deuten Beobachtungsdaten auf ein höheres Risiko immunvermittelter Reaktionen nach Checkpoint-Inhibitoren hin; Schübe der Grunderkrankung waren häufig, aber meist leicht und beherrschbar.

Lunge, Leber und Darm

• Pneumonitis: einschließlich tödlicher Fälle. Die Patienten werden auf Symptome überwacht, bei Verdachtsfällen wird eine Bildgebung durchgeführt, und infektiöse oder krankheitsbedingte Ursachen werden ausgeschlossen.
• Hepatitis: einschließlich tödlicher Fälle. Leberfunktionstests werden zu Beginn und regelmäßig während der Behandlung durchgeführt.
• Kolitis: häufig mit Diarrhö. Infektiöse und krankheitsbedingte Ursachen werden ausgeschlossen.

Hautreaktionen

Es treten immunvermittelter Hautausschlag und Dermatitis auf. Über schwere Hautnebenwirkungen, darunter Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, einige mit tödlichem Verlauf, wurde berichtet. Die Patienten werden auf ein Prodrom aus Fieber, grippeähnlichen Symptomen, Schleimhautläsionen oder einem fortschreitenden Hautausschlag überwacht. Bei Verdacht auf eine schwere Reaktion wird Tislelizumab ausgesetzt und der Patient an eine spezialisierte Versorgung überwiesen; wird sie bestätigt, wird Tislelizumab dauerhaft abgesetzt.

Endokrine Störungen

Es sind Schilddrüsenerkrankungen, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis und Diabetes mellitus Typ 1 (einschließlich diabetischer Ketoazidose) aufgetreten, und eine langfristige Hormonersatztherapie kann erforderlich sein.

• Schilddrüse: Die Funktion wird zu Beginn und regelmäßig kontrolliert. Eine Hypothyreose kann mit einer Hormonersatztherapie behandelt werden, ohne die Behandlung zu unterbrechen und ohne Kortikosteroide; eine Hyperthyreose wird symptomatisch behandelt.
• Nebenniere und Hypophyse: Die Patienten werden auf Anzeichen einer Nebenniereninsuffizienz und einer Hypophysitis überwacht; die Nebennieren- oder Hypophysenfunktion und die Hormonspiegel sollten in Betracht gezogen werden. Kortikosteroide und Hormonersatz werden nach klinischer Indikation gegeben.
• Diabetes Typ 1: Die Patienten werden auf Hyperglykämie überwacht, und Insulin wird gegeben. Bei schwerer Hyperglykämie oder Ketoazidose (Grad 3 oder höher) wird Tislelizumab ausgesetzt und kann wieder aufgenommen werden, sobald die Stoffwechselkontrolle erreicht ist.

Niere und weitere immunvermittelte Reaktionen

• Nephritis mit Nierenfunktionsstörung: Das Serumkreatinin wird überwacht und andere Ursachen einer Nierenfunktionsstörung werden ausgeschlossen.
• Weitere Reaktionen: Über Myositis, Myokarditis, Arthritis, Polymyalgia rheumatica, Perikarditis, nicht infektiöse Zystitis, Immunthrombozytopenie, Enzephalitis, Myasthenia gravis, Sjögren-Syndrom und Guillain-Barré-Syndrom wurde berichtet.
• Overlap-Syndrom: Ein Overlap-Syndrom aus Myokarditis, Myositis und Myasthenia gravis (zwei oder alle drei Erkrankungen zusammen), einige mit tödlichem Verlauf, wurde beobachtet. Frühes Erkennen und konsequente Behandlung sind entscheidend.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose

Über dieses lebensbedrohliche Syndrom (Fieber, Hautausschlag, vergrößerte Lymphknoten, vergrößerte Leber und/oder Milz sowie erniedrigte Blutzellzahlen) wurde berichtet. Die Patienten werden auf dessen Anzeichen überwacht; bei Verdacht wird Tislelizumab für Diagnostik und Behandlung unterbrochen, und bei Bestätigung wird Tislelizumab abgesetzt.

Infusionsbedingte Reaktionen

Es wurde über schwere (Grad 3 oder höher) infusionsbedingte Reaktionen berichtet, und nach der Markteinführung wurde Anaphylaxie beobachtet. Die Patienten werden während der Infusion überwacht, und die Reaktionen werden wie in Tabelle 1 der Fachinformation beschrieben behandelt.

Empfänger solider Organtransplantate

Über Abstoßungen solider Organtransplantate wurde unter PD-1-Inhibitoren berichtet, und Tislelizumab kann das Risiko erhöhen. Der Nutzen der Behandlung muss gegen das Abstoßungsrisiko abgewogen werden.

In klinischen Studien nicht untersuchte Patienten

Die Studien schlossen Patienten aus mit: einem ECOG-Performance-Status von 2 oder schlechter; aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen; aktiver Autoimmunerkrankung oder einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die rezidivieren kann; einem Bedarf an systemischen Kortikosteroiden über 10 mg/Tag Prednison (oder Äquivalent) oder anderen Immunsuppressiva innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung; aktiver oder unbehandelter HIV-Infektion; unbehandelten Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Trägern; interstitieller Lungenerkrankung in der Vorgeschichte; einer Lebendimpfung innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung; einer Infektion, die innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung eine systemische Therapie erforderte; oder einer schweren Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper in der Vorgeschichte. Bei diesen Gruppen wird Tislelizumab nach Abwägung von Nutzen und Risiko im Einzelfall mit Vorsicht angewendet.

PD-L1-Testung und Rückverfolgbarkeit

Es sollte eine gut validierte PD-L1-Methode gewählt werden, um falsch negative und falsch positive Ergebnisse zu begrenzen. Da Tislelizumab ein biologisches Arzneimittel ist, müssen Name und Chargenbezeichnung jedes angewendeten Produkts eindeutig dokumentiert werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden (Methoden mit einer Schwangerschaftsrate von weniger als 1 %), sollten Tislelizumab nicht erhalten, es sei denn, ihr klinischer Zustand erfordert die Behandlung. Sie sollten diese während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen und keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien vor. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Tislelizumab den Fötus schädigen; in Mausmodellen störte die PD-1/PD-L1-Blockade die Toleranz gegenüber dem Fötus und erhöhte den Verlust von Föten. Humanes IgG4 passiert die Plazenta. Es sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Zustand der Frau erfordert es, und Frauen sollten über das mögliche Risiko für den Fötus informiert werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Tislelizumab in die Muttermilch übergeht. Frauen sollten während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.
• Fertilität: Zu den Auswirkungen auf die Fertilität liegen keine klinischen Daten vor.

Natrium und Polysorbat 20

Jede 10-ml-Durchstechflasche enthält 16 mg Natrium (1,6 mg/ml), entsprechend 0,8 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tageszufuhr von 2 g für einen Erwachsenen. Das Konzentrat wird in 0,9 %iger Natriumchloridlösung verdünnt, was bei Patienten unter natriumkontrollierter Diät berücksichtigt werden sollte. Es enthält außerdem 0,2 mg/ml Polysorbat 20 (4 mg in den zwei 10-ml-Durchstechflaschen einer einzelnen 200-mg-Infusion), das allergische Reaktionen hervorrufen kann; Patienten mit bekannten Allergien sollten berücksichtigt werden.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Tislelizumab hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde nach der Infusion Müdigkeit berichtet.

Die Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Die Kühlkette vom Versand bis zur Krankenhausapotheke nicht unterbrechen. Zur Lagerung nach der Verdünnung siehe Haltbarkeit. Das Arzneimittel wird in 10-ml-Glasdurchstechflaschen geliefert, in Packungen mit 1 Durchstechflasche oder Bündelpackungen mit 2.

3 Jahre für die ungeöffnete Durchstechflasche. Nach dem Öffnen sollte das Arzneimittel sofort verdünnt und infundiert werden. Tevimbra enthält kein Konservierungsmittel: Nach der Zubereitung der Infusionslösung wurde die chemische und physikalische Stabilität bei der Anwendung für 10 Tage (240 Stunden) bei 2–8 °C nachgewiesen. Dies schließt die Lagerung der verdünnten Lösung im Kühlschrank, die Zeit bis zur Rückkehr auf Raumtemperatur (25 °C oder darunter) und die Zeit bis zum Abschluss der Infusion innerhalb von 4 Stunden ein. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das verdünnte Produkt sofort verwendet werden; geschieht dies nicht, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen bei der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.

Verschreibungspflichtig (Rx). Die Behandlung muss von einem in der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Tislelizumab wird als intravenöse Infusion in einem Krankenhaus oder einer Klinik gegeben und wird daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreichen, mit Lieferung unter Kühlkettenbedingungen bei 2–8 °C. Jeder behandelte Patient erhält die Patientenkarte.