Tirzepatida

O tirzepatido é o primeiro coagonista duplo dos recetores do polipéptido insulinotrópico dependente da glicose (GIP) e do péptido semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) da classe. É composto por um péptido linear sintético de 39 aminoácidos cuja sequência se baseia no GIP endógeno, conjugado a uma cadeia C20 de ácido bicarboxílico através de um espaçador hidrofílico ligado ao resíduo de lisina na posição 20. Esta modificação garante elevada ligação à albumina (~ 99 %), que retarda a absorção e prolonga a semivida para cerca de 5 dias, permitindo administração semanal.

Mecanismo de ação

O tirzepatido liga-se com elevada afinidade ao recetor de GLP-1 (GLP-1R) e ao recetor do GIP (GIPR). Ambos os recetores estão acoplados à proteína G e ligados à adenilciclase; a ligação aumenta o cAMP intracelular, estimulando a secreção de insulina dependente da glicose pelas células beta pancreáticas. In vitro, o tirzepatido tem afinidade de ligação ao GIPR comparável à do GIP nativo e afinidade pelo GLP-1R cerca de cinco vezes inferior à do GLP-1 nativo.

Os efeitos mediados pelo agonismo duplo dos recetores incluem:

• Secreção de insulina dependente da glicose: estimula a libertação da primeira e segunda fases de insulina pelas células beta pancreáticas apenas quando a glicemia está elevada.
• Supressão do glucagon: reduz os níveis de glucagon de forma dependente da glicose, preservando a resposta contrarreguladora à hipoglicemia.
• Atraso do esvaziamento gástrico: reduz as concentrações de glicose em jejum e pós-prandial.
• Redução do apetite e da ingestão alimentar: ativa vias anorexigénicas, reduzindo a ingestão calórica e promovendo a perda ponderal.
• Melhoria da sensibilidade à insulina: contribui para o benefício metabólico para além da secreção de insulina.

O contributo exato do agonismo do GIPR para os desfechos glicémico e ponderal continua em investigação; a coadministração de GIP e de um agonista do GLP-1R demonstrou maior resposta da insulina e supressão do glucagon do que qualquer um isoladamente, em estudos clínicos.

Farmacocinética

• Biodisponibilidade: biodisponibilidade absoluta média ~ 80 % após administração subcutânea.
• Tmáx: 8–72 horas após injeção subcutânea.
• Cmáx: 108–397 ng/mL no intervalo de doses 1–5 mg.
• Volume de distribuição: Vd médio em estado estacionário 9,5–10,3 L.
• Ligação proteica: 99 % ligado à albumina plasmática (via conjugação com a cadeia C20 de ácido bicarboxílico).
• Metabolismo: clivagem proteolítica da cadeia peptídica, β-oxidação da cadeia C20 de ácido bicarboxílico e hidrólise da amida; o fármaco inalterado não é detetado na urina nem nas fezes.
• Semivida: aproximadamente 5 dias (~ 120 horas).
• Depuração (clearance): depuração aparente média 0,056–0,061 L/h.
• Excreção: predominantemente na urina e nas fezes, sob a forma de metabolitos.
• Estado estacionário: alcançado após cerca de 4 semanas de administração semanal.

No programa de ensaios clínicos SURPASS na diabetes tipo 2, o tirzepatido demonstrou:

• Redução da HbA1c: até 2,5 % face ao valor basal.
• Perda ponderal: 7–12 kg face a comparadores ativos; redução de 15–22 % do peso corporal nas doses mais elevadas em estudos de obesidade.
• Desfechos cardiovasculares: redução de fatores de risco cardiovasculares, menor pressão arterial, melhoria do perfil lipídico.
• Desfechos glicémico e ponderal superiores aos do semaglutido 1 mg, do dulaglutido e da insulina basal em ensaios cabeça-a-cabeça.

• Diabetes mellitus tipo 2 (Mounjaro): como adjuvante da dieta e do exercício, para melhorar o controlo glicémico em adultos, em monoterapia ou em associação com outros antidiabéticos.
• Controlo crónico do peso (Zepbound): em adultos com obesidade (IMC ≥ 30 kg/m²) ou excesso de peso (IMC ≥ 27 kg/m²) com, pelo menos, uma comorbilidade associada ao peso (por exemplo, hipertensão, diabetes tipo 2, dislipidemia), em associação com dieta hipocalórica e aumento da atividade física.
• Apneia obstrutiva do sono moderada (Zepbound): como adjuvante da dieta e do exercício em adultos com obesidade e apneia obstrutiva do sono moderada a grave.

• Hipersensibilidade ao tirzepatido ou a qualquer um dos excipientes.
• Antecedentes pessoais ou familiares de carcinoma medular da tiroide (CMT).
• Síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM 2).
• Antecedentes de doença gastrointestinal grave.
• Gravidez e aleitamento.
• Idade inferior a 18 anos.

Utilizar com precaução: antecedentes de pancreatite, insuficiência renal, retinopatia diabética, antecedentes de angioedema ou anafilaxia com outros agonistas do recetor de GLP-1.

Muito frequentes (> 10 %): náuseas, diarreia, diminuição do apetite, vómitos, obstipação, dispepsia, dor abdominal.

Frequentes (1–10 %): reações no local de injeção, fadiga, hipoglicemia (em associação com insulina ou sulfonilureias), aumento da frequência cardíaca, aumento da lipase e da amilase, alopecia, eructação, doença de refluxo gastroesofágico.

Pouco frequentes (< 1 %): pancreatite aguda, reações graves de hipersensibilidade, doença aguda da vesícula biliar.

A maioria dos efeitos gastrointestinais ocorre durante o aumento progressivo da dose e diminui ao longo do tempo.

• Insulina e secretagogos da insulina: podem aumentar o risco de hipoglicemia; ponderar redução da dose.
• Medicamentos orais: o atraso do esvaziamento gástrico pode afetar a absorção de medicamentos orais coadministrados que exijam absorção GI rápida.
• Contracetivos orais: sem interação clinicamente significativa nos estudos até à data.

Não misturar o tirzepatido com outros medicamentos na mesma injeção.

O tirzepatido é administrado uma vez por semana por injeção subcutânea (abdómen, coxa ou parte superior do braço). Pode ser administrado a qualquer hora do dia, com ou sem refeições. Não injetar por via intravenosa nem intramuscular.

Aumento progressivo da dose

• Semanas 1–4: 2,5 mg uma vez por semana (dose de início, não terapêutica).
• Semana 5 em diante: 5 mg uma vez por semana (dose mínima de manutenção).
• Pode aumentar-se em incrementos de 2,5 mg, com pelo menos 4 semanas entre cada subida, se for necessário melhor controlo: 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, até ao máximo de 15 mg uma vez por semana.

O dia da administração semanal pode ser alterado se necessário, desde que haja pelo menos 3 dias entre doses.

Dose omitida

• Se ≤ 4 dias de atraso: administrar logo que possível.
• Se > 4 dias de atraso: saltar a dose omitida e retomar o esquema habitual.

Não administrar duas doses no intervalo de 3 dias entre si.

Risco de pancreatite

Suspender em caso de suspeita de pancreatite (dor abdominal grave persistente, com irradiação para as costas, náuseas e vómitos). Não reiniciar se a pancreatite for confirmada.

Tumores das células C da tiroide

Em estudos animais, o tirzepatido causou tumores das células C da tiroide. Aconselhar os doentes sobre os sintomas (massa cervical, rouquidão, disfagia, dispneia). Contraindicado em doentes com antecedentes pessoais ou familiares de carcinoma medular da tiroide ou de NEM tipo 2.

Hipoglicemia

O risco aumenta com insulina ou secretagogos da insulina. Os doentes devem monitorizar a glicemia e reconhecer os sintomas de hipoglicemia.

Retinopatia diabética

A melhoria rápida do controlo glicémico pode agravar transitoriamente a retinopatia diabética. Monitorizar os doentes com antecedentes de retinopatia.

Função renal e hidratação

Os efeitos gastrointestinais podem levar a desidratação e lesão renal aguda. Assegurar hidratação adequada, em especial em doentes com insuficiência renal.

Planeamento da gravidez

Interromper, pelo menos, 2 meses antes de gravidez planeada, devido ao longo período de eliminação.

Efeitos sobre a condução

Pode causar tonturas ou fadiga. Precaução ao conduzir ou operar máquinas, em especial em associação com medicamentos que causam hipoglicemia.

Canetas fechadas: conservar no frigorífico a 2-8 °C, na embalagem original. Não congelar. Proteger da luz.

Após primeira utilização: conservar à temperatura ambiente (não superior a 30 °C) ou refrigerado (2-8 °C). Utilizar no prazo de 21 dias. Manter a tampa quando não em uso.

Eliminar as canetas usadas em recipiente para cortantes, de acordo com a regulamentação local.

2 anos quando devidamente conservado. Não utilizar após o prazo de validade.

Sujeito a receita médica.