Tirzépatide

Le tirzépatide est le premier co-agoniste des récepteurs du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) et du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) de sa classe. Il est constitué d’un peptide synthétique linéaire de 39 acides aminés dont la séquence est basée sur le GIP endogène, conjugué à une chaîne diacide gras C20 via un linker hydrophile à la lysine en position 20. Cette modification permet une forte liaison à l’albumine (~ 99 %), ralentit l’absorption et prolonge la demi-vie à environ 5 jours, autorisant une administration hebdomadaire.

Mécanisme d’action

Le tirzépatide se lie avec une forte affinité aux récepteurs GLP-1 (GLP-1R) et GIP (GIPR). Tous deux sont des récepteurs couplés aux protéines G liés à l’adénylate cyclase ; la liaison du ligand augmente l’AMPc intracellulaire et stimule la sécrétion d’insuline glucose-dépendante par les cellules bêta. In vitro, le tirzépatide a une affinité GIPR comparable à celle du GIP natif et une affinité GLP-1R environ cinq fois inférieure à celle du GLP-1 natif.

Effets via l’agonisme double :

• Sécrétion d’insuline glucose-dépendante : stimule la libération d’insuline de phase 1 et 2 uniquement lorsque la glycémie est élevée.
• Suppression du glucagon : réduit le glucagon de manière glucose-dépendante, préservant la réponse contre-régulatrice à l’hypoglycémie.
• Retard de la vidange gastrique : abaisse les concentrations glycémiques à jeun et postprandiales.
• Réduction de l’appétit et des apports : active les voies anorexigènes, diminuant l’apport calorique et favorisant la perte de poids.
• Amélioration de la sensibilité à l’insuline : contribue au bénéfice métabolique au-delà de la seule sécrétion.

La contribution exacte de l’agonisme GIPR aux effets glycémiques et de poids est encore à l’étude ; la co-administration de GIP et d’un agoniste GLP-1R a montré une réponse insulinique et une suppression du glucagon plus marquées que chacun seul.

Pharmacocinétique

• Biodisponibilité : biodisponibilité absolue moyenne ~ 80 % après administration sous-cutanée.
• Tmax : 8 à 72 heures après injection SC.
• Cmax : 108 à 397 ng/mL dans la plage 1 à 5 mg.
• Volume de distribution : Vd moyen à l’équilibre 9,5 à 10,3 L.
• Liaison aux protéines : 99 % à l’albumine (via conjugaison C20).
• Métabolisme : clivage protéolytique de la chaîne peptidique, β-oxydation de la chaîne diacide gras C20 et hydrolyse amidique ; produit inchangé non détecté dans l’urine ou les fèces.
• Demi-vie : environ 5 jours (~ 120 heures).
• Clairance : clairance apparente moyenne 0,056 à 0,061 L/h.
• Excrétion : principalement urinaire et fécale sous forme de métabolites.
• État d’équilibre : atteint après environ 4 semaines d’administration hebdomadaire.

Dans le programme SURPASS pour le diabète de type 2, le tirzépatide a démontré :

• Réduction de l’HbA1c : jusqu’à 2,5 % par rapport à la valeur initiale.
• Perte de poids : 7 à 12 kg face aux comparateurs actifs ; réduction du poids de 15 à 22 % aux doses les plus élevées dans les études sur l’obésité.
• Résultats cardiovasculaires : réduction des facteurs de risque CV, baisse de la pression artérielle, amélioration du profil lipidique.
• Supériorité glycémique et de poids vs sémaglutide 1 mg, dulaglutide et insuline basale dans les essais comparatifs directs.

• Diabète de type 2 (Mounjaro) : en complément du régime et de l’activité physique pour améliorer le contrôle glycémique chez l’adulte, en monothérapie ou en association à d’autres antidiabétiques.
• Prise en charge chronique du poids (Zepbound) : chez l’adulte en obésité (IMC ≥ 30 kg/m²) ou en surpoids (IMC ≥ 27 kg/m²) avec au moins une comorbidité liée au poids, en association à un régime hypocalorique et à une activité physique accrue.
• Apnée obstructive du sommeil modérée (Zepbound) : en complément du régime et de l’activité physique chez l’adulte en obésité avec apnée obstructive du sommeil modérée à sévère.

• Hypersensibilité au tirzépatide ou à un excipient.
• Antécédent personnel ou familial de carcinome médullaire de la thyroïde (CMT).
• Néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM 2).
• Antécédent de maladie digestive sévère.
• Grossesse et allaitement.
• Moins de 18 ans.

À utiliser avec prudence : antécédent de pancréatite, insuffisance rénale, rétinopathie diabétique, antécédent d’angiœdème ou d’anaphylaxie avec d’autres agonistes du GLP-1.

Très fréquents (> 10 %) : nausées, diarrhée, diminution de l’appétit, vomissements, constipation, dyspepsie, douleurs abdominales.

Fréquents (1–10 %) : réactions au site d’injection, fatigue, hypoglycémie (avec insuline ou sulfamides), augmentation de la fréquence cardiaque, augmentation de la lipase et de l’amylase, alopécie, éructations, RGO.

Peu fréquents (< 1 %) : pancréatite aiguë, réactions d’hypersensibilité sévères, affection vésiculaire aiguë.

La plupart des effets digestifs surviennent durant la titration et diminuent avec le temps.

• Insuline et sécrétagogues : risque accru d’hypoglycémie ; envisager une réduction de dose.
• Médicaments oraux : le retard de la vidange gastrique peut affecter l’absorption des médicaments oraux nécessitant une absorption GI rapide.
• Contraceptifs oraux : pas d’interaction cliniquement significative à ce jour.

Ne pas mélanger le tirzépatide à d’autres médicaments dans la même injection.

Le tirzépatide est administré une fois par semaine par injection sous-cutanée (abdomen, cuisse ou bras). À prendre à tout moment de la journée, avec ou sans repas. Ne pas injecter par voie IV ou IM.

Titration

• Semaines 1–4 : 2,5 mg une fois par semaine (dose d’initiation, non thérapeutique).
• À partir de la semaine 5 : 5 mg une fois par semaine (dose minimale d’entretien).
• Augmentation possible par paliers de 2,5 mg après au moins 4 semaines si un contrôle supplémentaire est nécessaire : 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, jusqu’à un maximum de 15 mg une fois par semaine.

Le jour de l’administration hebdomadaire peut être changé si nécessaire, avec au moins 3 jours entre les doses.

Dose oubliée

• Si ≤ 4 jours de retard : administrer dès que possible.
• Si > 4 jours de retard : omettre et reprendre le rythme habituel.

Ne pas administrer deux doses à moins de 3 jours d’intervalle.

Risque de pancréatite

Arrêter en cas de suspicion de pancréatite (douleur abdominale sévère persistante, irradiant dans le dos, nausées et vomissements). Ne pas reprendre si la pancréatite est confirmée.

Tumeurs des cellules C thyroïdiennes

Dans les études animales, le tirzépatide a induit des tumeurs des cellules C. Informer les patients des symptômes (masse cervicale, dysphonie, dysphagie, dyspnée). Utilisation contre-indiquée chez les patients avec antécédent personnel ou familial de CMT ou NEM 2.

Hypoglycémie

Le risque augmente avec l’insuline ou les sulfamides. Les patients doivent surveiller leur glycémie et reconnaître les symptômes.

Rétinopathie diabétique

Une amélioration glycémique rapide peut transitoirement aggraver une rétinopathie. Surveiller les patients avec antécédent.

Fonction rénale et hydratation

Les effets digestifs peuvent entraîner déshydratation et insuffisance rénale aiguë. Maintenir une bonne hydratation, en particulier en insuffisance rénale.

Planification de grossesse

Arrêter au moins 2 mois avant un projet de grossesse en raison du long délai de washout.

Effet sur la conduite

Peut provoquer vertiges ou fatigue. Prudence à la conduite ou à l’utilisation de machines, surtout en cas d’association à des médicaments hypoglycémiants.

Stylos non ouverts : au réfrigérateur entre 2 et 8 °C, dans l’emballage d’origine. Ne pas congeler. À l’abri de la lumière.

Après la première utilisation : à température ambiante (sans dépasser 30 °C) ou au réfrigérateur (2–8 °C). À utiliser dans les 21 jours. Garder le capuchon en place lorsqu’inutilisé.

Jeter les stylos usagés dans un conteneur pour objets piquants/tranchants selon la réglementation locale.

2 ans lorsqu’il est correctement conservé. Ne pas utiliser après la date de péremption.

Soumis à prescription médicale.