Тирзепатид

Тирзепатид — первый в своём классе коагонист рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) и глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Состоит из 39-аминокислотного линейного синтетического пептида, последовательность которого основана на эндогенном GIP, конъюгированного с C20 жирной двукислотной группой через гидрофильный линкер на остатке лизина в позиции 20. Эта модификация обеспечивает высокое связывание с альбумином (~ 99 %), что замедляет всасывание и увеличивает период полувыведения примерно до 5 дней, позволяя вводить препарат один раз в неделю.

Механизм действия

Тирзепатид связывается с высокой аффинностью как с рецептором ГПП-1 (GLP-1R), так и с рецептором GIP (GIPR). Оба рецептора являются G-белок-связанными рецепторами, сопряжёнными с аденилатциклазой; связывание лиганда повышает внутриклеточный цАМФ, стимулируя глюкозозависимую секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. In vitro тирзепатид обладает сопоставимой с нативным GIP аффинностью связывания с GIPR и примерно в пять раз более низкой аффинностью к GLP-1R, чем нативный ГПП-1.

Эффекты, опосредованные двойным агонизмом рецепторов, включают:

• Глюкозозависимую секрецию инсулина: стимулирует первую и вторую фазы высвобождения инсулина бета-клетками поджелудочной железы только при повышенном уровне глюкозы крови.
• Подавление глюкагона: снижает уровень глюкагона глюкозозависимым образом, сохраняя контррегуляторный ответ на гипогликемию.
• Замедление опорожнения желудка: снижает концентрации глюкозы натощак и постпрандиальные.
• Снижение аппетита и потребления пищи: активирует анорексигенные пути, уменьшая калорийность рациона и способствуя снижению массы тела.
• Улучшение чувствительности к инсулину: вносит вклад в метаболическую пользу помимо одного лишь высвобождения инсулина.

Точный вклад агонизма GIPR в гликемические и весовые исходы всё ещё исследуется; в клинических исследованиях совместное введение GIP и агониста GLP-1R продемонстрировало более выраженный инсулиновый ответ и подавление глюкагона по сравнению с одиночным препаратом.

Фармакокинетика

• Биодоступность: средняя абсолютная биодоступность ~ 80 % после подкожного введения.
• Tmax: 8–72 часа после подкожной инъекции.
• Cmax: 108–397 нг/мл в диапазоне доз 1–5 мг.
• Объём распределения: средний Vd в равновесном состоянии 9,5–10,3 л.
• Связывание с белками: 99 % с альбумином плазмы (через конъюгацию с C20 жирной двукислотой).
• Метаболизм: протеолитическое расщепление пептидного остова, бета-окисление C20 жирной двукислотной группы и амидный гидролиз; в неизменённом виде в моче и кале не обнаруживается.
• Период полувыведения: примерно 5 дней (~ 120 часов).
• Клиренс: средний кажущийся клиренс 0,056–0,061 л/ч.
• Выведение: преимущественно с мочой и калом в виде метаболитов.
• Равновесное состояние: достигается примерно через 4 недели еженедельного дозирования.

В программе клинических исследований SURPASS при сахарном диабете 2 типа тирзепатид продемонстрировал:

• Снижение HbA1c: до 2,5 % от исходного.
• Снижение массы тела: 7–12 кг по сравнению с активными препаратами сравнения; снижение массы тела на 15–22 % при максимальных дозах в исследованиях ожирения.
• Сердечно-сосудистые исходы: снижение факторов сердечно-сосудистого риска, более низкое АД, улучшенный липидный профиль.
• Превосходящие гликемические и весовые исходы по сравнению с семаглутидом 1 мг, дулаглутидом и базальным инсулином в исследованиях «голова-к-голове».

• Сахарный диабет 2 типа (Mounjaro): в дополнение к диете и физической нагрузке для улучшения гликемического контроля у взрослых — в монотерапии или в комбинации с другими сахароснижающими препаратами.
• Длительный контроль массы тела (Zepbound): у взрослых с ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м²) или избыточной массой тела (ИМТ ≥ 27 кг/м²) с не менее чем одним связанным с массой тела сопутствующим заболеванием (например, артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2 типа, дислипидемией), в сочетании со снижением калорийности рациона и увеличением физической активности.
• Умеренное обструктивное апноэ сна (Zepbound): в дополнение к диете и физической нагрузке у взрослых с ожирением и умеренным или тяжёлым обструктивным апноэ сна.

• Гиперчувствительность к тирзепатиду или любому из вспомогательных веществ.
• Личный или семейный анамнез медуллярного рака щитовидной железы (MTC).
• Синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа (MEN 2).
• Тяжёлые заболевания ЖКТ в анамнезе.
• Беременность и грудное вскармливание.
• Возраст младше 18 лет.

Применять с осторожностью: панкреатит в анамнезе, почечная недостаточность, диабетическая ретинопатия, ангионевротический отёк или анафилаксия в анамнезе на другие агонисты рецепторов ГПП-1.

Очень частые (> 10 %): тошнота, диарея, снижение аппетита, рвота, запор, диспепсия, боль в животе.

Частые (1–10 %): реакции в месте инъекции, утомляемость, гипогликемия (с инсулином или препаратами сульфонилмочевины), увеличение частоты сердечных сокращений, повышение липазы и амилазы, алопеция, отрыжка, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

Нечастые (< 1 %): острый панкреатит, тяжёлые реакции гиперчувствительности, острое заболевание жёлчного пузыря.

Большинство желудочно-кишечных эффектов возникает в период повышения дозы и уменьшается со временем.

• Инсулин и стимуляторы секреции инсулина: могут повышать риск гипогликемии; рассмотреть снижение дозы.
• Пероральные препараты: замедленное опорожнение желудка может влиять на всасывание сопутствующих пероральных препаратов, требующих быстрого всасывания в ЖКТ.
• Пероральные контрацептивы: клинически значимых взаимодействий по данным имеющихся исследований не выявлено.

Не смешивать тирзепатид с другими препаратами в одной инъекции.

Тирзепатид вводится один раз в неделю подкожно (в живот, бедро или плечо). Можно вводить в любое время суток, с приёмом пищи или без него. Не вводить внутривенно или внутримышечно.

Повышение дозы

• Недели 1–4: 2,5 мг один раз в неделю (начальная доза, не терапевтическая).
• С 5-й недели: 5 мг один раз в неделю (минимальная поддерживающая доза).
• При необходимости дополнительного контроля можно увеличивать на 2,5 мг после не менее 4 недель на текущей дозе: 7,5 мг, 10 мг, 12,5 мг, до максимума 15 мг один раз в неделю.

День еженедельного введения можно изменить при необходимости при условии, что между дозами проходит не менее 3 дней.

Пропущенная доза

• Если опоздание ≤ 4 дней: ввести как можно скорее.
• Если опоздание > 4 дней: пропустить дозу и продолжить обычный график.

Не вводить две дозы с интервалом менее 3 дней.

Риск панкреатита

Прекратить приём при подозрении на панкреатит (выраженная стойкая боль в животе, иррадиация в спину, тошнота и рвота). Не возобновлять при подтверждённом панкреатите.

Опухоли C-клеток щитовидной железы

В исследованиях на животных тирзепатид вызывал опухоли C-клеток щитовидной железы. Информировать пациентов о симптомах (образование на шее, охриплость, дисфагия, диспноэ). Применение противопоказано пациентам с личным или семейным анамнезом медуллярного рака щитовидной железы или MEN 2 типа.

Гипогликемия

Риск повышен при применении с инсулином или стимуляторами секреции инсулина. Пациенты должны контролировать глюкозу крови и распознавать симптомы гипогликемии.

Диабетическая ретинопатия

Быстрое улучшение гликемического контроля может временно ухудшить диабетическую ретинопатию. Контролировать пациентов с ретинопатией в анамнезе.

Функция почек и гидратация

Желудочно-кишечные побочные эффекты могут привести к обезвоживанию и острому почечному повреждению. Обеспечить адекватную гидратацию, особенно у пациентов с почечной недостаточностью.

Планирование беременности

Прекратить приём не менее чем за 2 месяца до планируемой беременности из-за длительного периода вымывания.

Влияние на способность управлять транспортом

Может вызывать головокружение или утомляемость. Соблюдать осторожность при управлении транспортом или работе с механизмами, особенно при сочетании с препаратами, вызывающими гипогликемию.

Невскрытые ручки: хранить в холодильнике при 2–8 °C, в оригинальной картонной упаковке. Не замораживать. Защищать от света.

После первого использования: хранить при комнатной температуре (не выше 30 °C) или в холодильнике (2–8 °C). Использовать в течение 21 дня. Когда устройство не используется, надевать колпачок.

Утилизировать использованные ручки в контейнере для острых предметов в соответствии с местными правилами.

2 года при надлежащем хранении. Не использовать по истечении срока годности.

Отпускается по рецепту.