Tirzepatida

Tirzepatida es el primer coagonista de su clase de los receptores del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1). Consta de un péptido sintético lineal de 39 aminoácidos cuya secuencia se basa en el GIP endógeno, conjugado con un resto de diácido graso C20 mediante un enlazador hidrófilo en el residuo de lisina en la posición 20. Esta modificación permite una alta unión a la albúmina (~99 %), lo que ralentiza la absorción y prolonga la semivida hasta aproximadamente 5 días, permitiendo la administración semanal.

Mecanismo de acción

Tirzepatida se une con alta afinidad tanto al receptor de GLP-1 (GLP-1R) como al receptor de GIP (GIPR). Ambos receptores son receptores acoplados a proteína G ligados a la adenilato ciclasa; la unión del ligando aumenta el AMPc intracelular, estimulando la secreción de insulina dependiente de glucosa por las células beta pancreáticas. In vitro, tirzepatida tiene una afinidad de unión al GIPR comparable a la del GIP nativo, y aproximadamente cinco veces menor afinidad por el GLP-1R que el GLP-1 nativo.

Los efectos mediados por el agonismo dual de receptores incluyen:

• Secreción de insulina dependiente de glucosa: estimula la liberación de insulina de primera y segunda fase por las células beta pancreáticas solo cuando la glucemia está elevada.
• Supresión del glucagón: reduce los niveles de glucagón de forma dependiente de glucosa, preservando la respuesta contrarreguladora a la hipoglucemia.
• Retraso del vaciamiento gástrico: reduce las concentraciones de glucosa en ayunas y posprandiales.
• Reducción del apetito y disminución de la ingesta de alimentos: activa vías anorexígenas, reduciendo la ingesta calórica y favoreciendo la pérdida de peso.
• Mejora de la sensibilidad a la insulina: contribuye al beneficio metabólico más allá de la secreción de insulina.

La contribución exacta del agonismo del GIPR a los resultados glucémicos y ponderales sigue en investigación; la coadministración de GIP y un agonista del GLP-1R demostró una respuesta de insulina y una supresión del glucagón más pronunciadas que cualquiera de ellos por separado en estudios clínicos.

Farmacocinética

• Biodisponibilidad: biodisponibilidad absoluta media ~80 % tras la administración subcutánea.
• Tmax: 8 a 72 horas tras la inyección subcutánea.
• Cmax: 108 a 397 ng/mL en el intervalo de dosis de 1 a 5 mg.
• Volumen de distribución: Vd medio en el estado estacionario de 9,5 a 10,3 L.
• Unión a proteínas: 99 % unida a la albúmina plasmática (por conjugación con el diácido graso C20).
• Metabolismo: escisión proteolítica del esqueleto peptídico, beta-oxidación del resto de diácido graso C20 e hidrólisis de la amida; el fármaco inalterado no se detecta en orina ni en heces.
• Semivida: aproximadamente 5 días (~120 horas).
• Aclaramiento: aclaramiento aparente medio de 0,056 a 0,061 L/h.
• Excreción: principalmente en orina y heces como metabolitos.
• Estado estacionario: alcanzado tras aproximadamente 4 semanas de administración semanal.

En el programa de ensayos clínicos SURPASS en diabetes tipo 2, tirzepatida demostró:

• Reducción de HbA1c: hasta 2,5 % desde el valor basal.
• Pérdida de peso: 7 a 12 kg con comparadores activos; reducción del 15 al 22 % del peso corporal con las dosis más altas en estudios de obesidad.
• Resultados cardiovasculares: reducción de los factores de riesgo cardiovascular, disminución de la presión arterial, mejora del perfil lipídico.
• Resultados glucémicos y ponderales superiores a semaglutida 1 mg, dulaglutida e insulina basal en ensayos comparativos directos.

• Diabetes mellitus tipo 2 (Mounjaro): como complemento a la dieta y al ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos, como monoterapia o en combinación con otros antidiabéticos.
• Control crónico del peso (Zepbound): en adultos con obesidad (IMC ≥30 kg/m²), o sobrepeso (IMC ≥27 kg/m²) con al menos una comorbilidad relacionada con el peso (p. ej., hipertensión, diabetes tipo 2, dislipidemia), combinado con una dieta hipocalórica y un aumento de la actividad física.
• Apnea obstructiva del sueño moderada (Zepbound): como complemento a la dieta y al ejercicio en adultos con obesidad y apnea obstructiva del sueño de moderada a grave.

• Hipersensibilidad a la tirzepatida o a alguno de los excipientes.
• Antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides (CMT).
• Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN 2).
• Antecedentes de enfermedad gastrointestinal grave.
• Embarazo y lactancia.
• Edad inferior a 18 años.

Utilizar con precaución: antecedentes de pancreatitis, insuficiencia renal, retinopatía diabética, antecedentes de angioedema o anafilaxia con otros agonistas del receptor de GLP-1.

Muy frecuentes (>10 %): náuseas, diarrea, disminución del apetito, vómitos, estreñimiento, dispepsia, dolor abdominal.

Frecuentes (1-10 %): reacciones en el lugar de inyección, fatiga, hipoglucemia (con insulina o sulfonilureas), aumento de la frecuencia cardíaca, aumento de lipasa y amilasa, alopecia, eructos, enfermedad por reflujo gastroesofágico.

Poco frecuentes (<1 %): pancreatitis aguda, reacciones de hipersensibilidad graves, enfermedad aguda de la vesícula biliar.

La mayoría de los efectos gastrointestinales aparecen durante el escalado de dosis y disminuyen con el tiempo.

• Insulina y secretagogos de insulina: pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia; considerar reducción de dosis.
• Medicamentos orales: el retraso del vaciamiento gástrico puede afectar a la absorción de fármacos orales coadministrados que requieran una absorción gastrointestinal rápida.
• Anticonceptivos orales: sin interacción clínicamente significativa en los estudios realizados hasta la fecha.

No mezclar tirzepatida con otros medicamentos en la misma inyección.

Tirzepatida se administra una vez por semana mediante inyección subcutánea (abdomen, muslo o parte superior del brazo). Puede administrarse a cualquier hora del día, con o sin alimentos. No inyectar por vía intravenosa o intramuscular.

Escalado de dosis

• Semanas 1-4: 2,5 mg una vez por semana (dosis de inicio, no terapéutica).
• Desde la semana 5: 5 mg una vez por semana (dosis mínima de mantenimiento).
• Puede aumentarse en incrementos de 2,5 mg después de al menos 4 semanas si se necesita un mayor control: 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, hasta un máximo de 15 mg una vez por semana.

El día de administración semanal puede cambiarse si es necesario, siempre que haya al menos 3 días entre dosis.

Dosis olvidada

• Si el retraso es ≤4 días: administrar lo antes posible.
• Si el retraso es >4 días: omitir la dosis olvidada y reanudar la pauta habitual.

No administrar dos dosis con menos de 3 días de diferencia.

Riesgo de pancreatitis

Suspender si se sospecha pancreatitis (dolor abdominal intenso y persistente, dolor irradiado a la espalda, náuseas y vómitos). No reiniciar si se confirma la pancreatitis.

Tumores de células C tiroideas

En estudios animales, tirzepatida causó tumores de células C tiroideas. Informar a los pacientes sobre los síntomas (masa cervical, ronquera, disfagia, disnea). Su uso está contraindicado en pacientes con antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides o MEN tipo 2.

Hipoglucemia

El riesgo aumenta cuando se utiliza con insulina o secretagogos de insulina. Los pacientes deben vigilar la glucemia y reconocer los síntomas de hipoglucemia.

Retinopatía diabética

La mejora rápida del control glucémico puede empeorar transitoriamente la retinopatía diabética. Monitorizar a los pacientes con antecedentes de retinopatía.

Función renal e hidratación

Los efectos adversos gastrointestinales pueden provocar deshidratación y lesión renal aguda. Asegurar una hidratación adecuada, especialmente en pacientes con insuficiencia renal.

Planificación del embarazo

Suspender al menos 2 meses antes de un embarazo planificado debido al largo período de lavado.

Efecto sobre la conducción

Puede causar mareos o fatiga. Tener precaución al conducir o manejar maquinaria, especialmente en combinación con medicamentos que provoquen hipoglucemia.

Plumas sin abrir: conservar en frigorífico a 2-8 °C, en el envase original. No congelar. Proteger de la luz.

Tras el primer uso: conservar a temperatura ambiente (sin superar 30 °C) o refrigerado (2-8 °C). Utilizar en un plazo de 21 días. Mantener la pluma con la tapa puesta cuando no esté en uso.

Desechar las plumas usadas en un contenedor para objetos punzantes conforme a la normativa local.

2 años cuando se conserva adecuadamente. No utilizar después de la fecha de caducidad.

Requiere prescripción médica.