Dulaglutido

O dulaglutido é um agonista do recetor do péptido semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) de ação prolongada, produzido por tecnologia de ADN recombinante. É composto por duas cadeias idênticas ligadas por pontes dissulfeto, cada uma contendo uma sequência análoga ao GLP-1 N-terminal ligada covalentemente, por meio de um pequeno conetor peptídico, a um fragmento Fc modificado da cadeia pesada da IgG4 humana. A arquitetura de fusão Fc impede a depuração mediada pelo recetor e prolonga acentuadamente a sua semivida, permitindo a administração semanal.

Mecanismo de ação

O dulaglutido ativa o recetor de GLP-1, um recetor acoplado à proteína G expresso nas células beta pancreáticas e noutros tecidos. A ligação ao recetor desencadeia a ativação da adenilciclase, aumentando o AMPc intracelular e produzindo:

• Secreção de insulina dependente da glicose quando a glicemia está elevada.
• Supressão do glucagon de forma dependente da glicose (preserva-se a resposta contrarreguladora do glucagon à hipoglicemia).
• Atraso do esvaziamento gástrico, reduzindo a velocidade de aparecimento da glicose pós-prandial.
• Redução do apetite e da ingestão alimentar, com perda ponderal modesta.
• Efeitos cardiovasculares: o estudo REWIND demonstrou redução dos MACE, conferindo benefício cardiovascular independente do controlo glicémico.

Farmacocinética

• Biodisponibilidade: 47 % (à dose de 1,5 mg) a 65 % (à dose de 0,75 mg) após administração subcutânea.
• Tmáx: 24–48 horas após injeção subcutânea.
• Volume de distribuição: Vd aparente ~ 3,09 L; Vd periférico populacional aparente ~ 6 L.
• Ligação proteica: dados de ligação específica indisponíveis; degradado por catabolismo proteico geral (não mediado por CYP).
• Metabolismo: presume-se a degradação aos aminoácidos componentes pelas vias gerais de catabolismo proteico; não foram identificadas enzimas metabólicas específicas.
• Semivida: aproximadamente 5 dias (~ 90–120 horas), o que permite a administração semanal.
• Depuração (clearance): depuração populacional média aparente ~ 0,142 L/h.
• Excreção: degradado a aminoácidos; eliminação esperada pelo catabolismo proteico normal.
• Estado estacionário: alcançado após 2–4 semanas de administração semanal.

No programa de ensaios clínicos AWARD na diabetes tipo 2, o dulaglutido demonstrou:

• Redução da HbA1c: habitualmente 1,1–1,5 % face ao valor basal.
• Perda ponderal: cerca de 2–3 kg em média.
• Desfechos cardiovasculares (estudo REWIND): redução de 12 % nos eventos cardiovasculares major adversos; redução de 24 % no AVC não fatal; redução do desfecho composto renal.
• Hipoglicemia: risco baixo quando utilizado sem insulina ou secretagogos da insulina.

O dulaglutido está indicado para o tratamento de adultos com diabetes mellitus tipo 2, com o objetivo de melhorar o controlo glicémico:

• Monoterapia quando a dieta e o exercício isolados são insuficientes, ou quando a metformina é inadequada.
• Terapêutica em associação com outros antidiabéticos quando estes, em conjunto com a dieta e o exercício, são insuficientes.
• Redução do risco cardiovascular em adultos com diabetes tipo 2 com doença cardiovascular estabelecida ou com múltiplos fatores de risco cardiovascular.

• Hipersensibilidade ao dulaglutido ou a qualquer um dos excipientes.
• Antecedentes pessoais ou familiares de carcinoma medular da tiroide (CMT).
• Síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM 2).
• Diabetes mellitus tipo 1.
• Cetoacidose diabética.

Não recomendado: doença gastrointestinal grave (incluindo gastroparesia grave), doença inflamatória intestinal, insuficiência renal grave (TFGe < 15 mL/min/1,73 m²) ou doença renal em fase terminal, insuficiência hepática grave, gravidez e aleitamento, doentes com menos de 18 anos.

Muito frequentes (> 10 %): náuseas, diarreia, vómitos.

Frequentes (1–10 %): diminuição do apetite, dor abdominal, dispepsia, obstipação, flatulência, distensão abdominal, doença de refluxo gastroesofágico, eructação, fadiga, astenia, hipoglicemia (com insulina ou sulfonilureias), reações no local de injeção, ligeiro aumento da frequência cardíaca, bloqueio AV de primeiro grau (habitualmente assintomático), aumento da lipase e da amilase.

Pouco frequentes (< 1 %): pancreatite aguda, reações de hipersensibilidade graves, anafilaxia, angioedema, desidratação secundária a sintomas gastrointestinais, doença aguda da vesícula biliar.

Os efeitos gastrointestinais são mais marcados nas primeiras semanas e diminuem, em regra, com o tempo.

• Medicamentos orais: o atraso do esvaziamento gástrico pode afetar a absorção de medicamentos orais coadministrados que exijam absorção rápida no TGI.
• Insulina e secretagogos da insulina: maior risco de hipoglicemia; reduzir a dose ao iniciar o dulaglutido.
• Varfarina: monitorizar o INR ao iniciar ou ao interromper.
• Contracetivos orais: sem efeito clinicamente significativo.

Não misturar o dulaglutido com insulina ou com outros medicamentos injetáveis.

O dulaglutido é administrado uma vez por semana, por injeção subcutânea (abdómen, coxa ou parte superior do braço), a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos. A caneta de dose única administra uma dose fixa, não sendo necessária a seleção da dose. Não injetar por via intravenosa nem intramuscular.

Esquema posológico

• Dose inicial: 0,75 mg uma vez por semana.
• Dose de manutenção: 1,5 mg uma vez por semana (após pelo menos 4 semanas com 0,75 mg, se for necessário melhor controlo).
• Doses mais elevadas: 3 mg uma vez por semana (após ≥ 4 semanas com 1,5 mg) e, depois, 4,5 mg uma vez por semana (após ≥ 4 semanas com 3 mg).
• Máximo: 4,5 mg uma vez por semana.

Dose omitida

• Se faltarem ≤ 3 dias (72 horas) para a próxima dose programada: saltar a dose omitida e retomar no dia previsto.
• Se faltarem > 3 dias para a próxima dose: administrar logo que possível e retomar o esquema semanal habitual.

Não administrar duas doses no intervalo de 3 dias entre si.

Utilização com outros antidiabéticos

• Metformina: manter a dose atual.
• Sulfonilureia ou insulina: ponderar a redução da dose para minimizar o risco de hipoglicemia; monitorizar a glicemia ao iniciar o dulaglutido.
• Inibidores da DPP-4: a utilização concomitante não é, em regra, recomendada.

Aviso sobre pancreatite

Suspender prontamente se houver suspeita de pancreatite (dor abdominal grave persistente, por vezes com irradiação para as costas e eventualmente vómitos). Não reiniciar se a pancreatite for confirmada.

Tumores das células C da tiroide

Em estudos animais, o dulaglutido provocou tumores das células C da tiroide dependentes da dose e da duração do tratamento. Aconselhar os doentes sobre os sintomas (massa cervical, rouquidão, disfagia, dispneia). A monitorização sistemática da calcitonina sérica é de valor incerto.

Hipoglicemia

Por si só, o dulaglutido não causa hipoglicemia devido ao seu mecanismo dependente da glicose. O risco aumenta com insulina ou sulfonilureias concomitantes. Educar os doentes para o reconhecimento e tratamento.

Insuficiência renal

Utilizar com precaução. Os efeitos gastrointestinais podem causar desidratação, lesão renal aguda ou agravamento da insuficiência renal crónica. Assegurar hidratação adequada. Não é necessário ajuste posológico, mas deve monitorizar-se a função renal.

Retinopatia diabética

A melhoria rápida da glicemia pode agravar transitoriamente a retinopatia diabética. Monitorizar os doentes com antecedentes de retinopatia.

Doença aguda da vesícula biliar

Os agonistas do recetor de GLP-1 podem aumentar o risco de colelitíase e colecistite. Informar os doentes sobre os sintomas (dor no quadrante superior direito, náuseas/vómitos, febre, icterícia).

Frequência cardíaca

Pode provocar pequenos aumentos da frequência cardíaca (em média 2–4 bpm). Monitorizar a intervalos regulares.

Gravidez e aleitamento

Suspender em caso de gravidez ou de planeamento de gravidez. Dados limitados na gravidez. A excreção no leite materno não está estabelecida; não recomendado durante o aleitamento.

Utilização pediátrica

A segurança e a eficácia não foram estabelecidas em doentes com menos de 18 anos.

Efeitos sobre a condução

Pouco provável que afete a capacidade de conduzir. Os doentes sob insulina ou sulfonilureias concomitantes devem estar atentos ao risco de hipoglicemia.

Canetas fechadas: conservar no frigorífico a 2-8 °C, na embalagem original. Não congelar. Proteger da luz.

Conservação à temperatura ambiente: pode conservar-se à temperatura ambiente (não superior a 30 °C) durante até 14 dias. Eliminar se não for utilizada nesse período.

Após remoção da tampa: utilizar imediatamente. A caneta, de dose única, deve ser eliminada após utilização.

Não utilizar se a solução estiver turva, descorada ou apresentar partículas. A solução deve ser límpida e incolor.

24 meses quando devidamente conservada. Não utilizar após o prazo de validade.

Sujeito a receita médica.