Tirzepatide

Tirzepatide è il primo co-agonista dei recettori del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) e del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) della sua classe. È costituito da un peptide sintetico lineare di 39 amminoacidi la cui sequenza è basata sul GIP endogeno, coniugato a un acido diadocosanoico (C20) tramite un linker idrofilo alla lisina in posizione 20. Questa modifica consente un elevato legame all’albumina (~99%), che rallenta l’assorbimento e prolunga l’emivita a circa 5 giorni, supportando una somministrazione settimanale.

Meccanismo d’azione

Tirzepatide si lega con alta affinità sia al recettore del GLP-1 (GLP-1R) sia al recettore del GIP (GIPR). Entrambi sono recettori accoppiati a proteine G associati all’adenilato ciclasi; il legame del ligando aumenta l’AMPc intracellulare, stimolando la secrezione insulinica glucosio-dipendente dalle cellule beta pancreatiche. In vitro, tirzepatide presenta un’affinità per GIPR paragonabile al GIP nativo e un’affinità per GLP-1R circa cinque volte inferiore rispetto al GLP-1 nativo.

Gli effetti mediati dal doppio agonismo recettoriale includono:

• Secrezione insulinica glucosio-dipendente: stimola il rilascio insulinico di prima e seconda fase dalle cellule beta pancreatiche solo quando la glicemia è elevata.
• Soppressione del glucagone: riduce i livelli di glucagone in modo glucosio-dipendente, preservando la risposta controregolatoria all’ipoglicemia.
• Ritardato svuotamento gastrico: riduce la glicemia a digiuno e postprandiale.
• Riduzione dell’appetito e dell’apporto calorico: attiva le vie anoressizzanti, riducendo l’introito calorico e favorendo la perdita di peso.
• Migliorata sensibilità insulinica: contribuisce al beneficio metabolico oltre alla sola secrezione insulinica.

Il contributo esatto dell’agonismo GIPR agli esiti glicemici e ponderali è ancora oggetto di studio; la co-somministrazione di GIP e di un agonista GLP-1R ha mostrato negli studi clinici una risposta insulinica e una soppressione del glucagone più marcate rispetto a ciascuno dei due da solo.

Farmacocinetica

• Biodisponibilità: biodisponibilità assoluta media ~80% dopo somministrazione sottocutanea.
• Tmax: 8–72 ore dopo iniezione sottocutanea.
• Cmax: 108–397 ng/mL nell’intervallo di dosi 1–5 mg.
• Volume di distribuzione: Vd medio allo stato stazionario 9,5–10,3 L.
• Legame proteico: 99% all’albumina plasmatica (tramite la coniugazione con l’acido diadocosanoico C20).
• Metabolismo: scissione proteolitica del backbone peptidico, beta-ossidazione dell’acido diadocosanoico C20 e idrolisi dell’ammide; farmaco immodificato non rilevato in urine o feci.
• Emivita: circa 5 giorni (~120 ore).
• Clearance: clearance apparente media 0,056–0,061 L/h.
• Escrezione: prevalentemente in urine e feci come metaboliti.
• Stato stazionario: raggiunto dopo circa 4 settimane di somministrazione settimanale.

Nel programma di studi clinici SURPASS nel diabete di tipo 2, tirzepatide ha mostrato:

• Riduzione dell’HbA1c: fino al 2,5% rispetto al basale.
• Perdita di peso: 7–12 kg con comparatori attivi; riduzione del 15–22% del peso corporeo alle dosi più alte negli studi sull’obesità.
• Esiti cardiovascolari: riduzione dei fattori di rischio cardiovascolare, abbassamento della pressione arteriosa, miglioramento del profilo lipidico.
• Esiti glicemici e ponderali superiori rispetto a semaglutide 1 mg, dulaglutide e insulina basale negli studi di confronto diretto.

• Diabete mellito di tipo 2 (Mounjaro): come complemento a dieta ed esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti, in monoterapia o in associazione con altri farmaci antidiabetici.
• Controllo cronico del peso (Zepbound): negli adulti con obesità (BMI ≥30 kg/m²) o sovrappeso (BMI ≥27 kg/m²) con almeno una comorbilità correlata al peso (es. ipertensione, diabete di tipo 2, dislipidemia), in combinazione con una dieta ipocalorica e un aumento dell’attività fisica.
• Apnea ostruttiva del sonno moderata (Zepbound): come complemento a dieta ed esercizio fisico negli adulti con obesità e apnea ostruttiva del sonno da moderata a grave.

• Ipersensibilità a tirzepatide o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Anamnesi personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide (MTC).
• Sindrome da neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN 2).
• Anamnesi di patologia gastrointestinale grave.
• Gravidanza e allattamento.
• Età inferiore a 18 anni.

Uso con cautela: anamnesi di pancreatite, insufficienza renale, retinopatia diabetica, anamnesi di angioedema o anafilassi con altri agonisti del recettore GLP-1.

Molto comuni (>10%): nausea, diarrea, riduzione dell’appetito, vomito, stipsi, dispepsia, dolore addominale.

Comuni (1–10%): reazioni nel sito di iniezione, affaticamento, ipoglicemia (con insulina o sulfoniluree), aumento della frequenza cardiaca, aumento di lipasi e amilasi, alopecia, eruttazione, malattia da reflusso gastroesofageo.

Non comuni (<1%): pancreatite acuta, gravi reazioni di ipersensibilità, malattia acuta della colecisti.

La maggior parte degli effetti gastrointestinali si manifesta durante l’escalation della dose e diminuisce nel tempo.

• Insulina e secretagoghi dell’insulina: possono aumentare il rischio di ipoglicemia; considerare una riduzione della dose.
• Farmaci orali: il ritardato svuotamento gastrico può influenzare l’assorbimento di farmaci orali concomitanti che richiedono un rapido assorbimento gastrointestinale.
• Contraccettivi orali: nessuna interazione clinicamente significativa negli studi finora condotti.

Non mescolare tirzepatide con altri medicinali nella stessa iniezione.

Tirzepatide è somministrato una volta a settimana per iniezione sottocutanea (addome, coscia o parte superiore del braccio). Può essere assunto in qualunque momento della giornata, con o senza pasti. Non iniettare per via endovenosa o intramuscolare.

Escalation della dose

• Settimane 1–4: 2,5 mg una volta a settimana (dose iniziale, non terapeutica).
• Dalla settimana 5: 5 mg una volta a settimana (dose minima di mantenimento).
• Può essere aumentata con incrementi di 2,5 mg dopo almeno 4 settimane se è necessario un ulteriore controllo: 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, fino a un massimo di 15 mg una volta a settimana.

Il giorno della somministrazione settimanale può essere cambiato, se necessario, purché trascorrano almeno 3 giorni tra una dose e l’altra.

Dose dimenticata

• Se sono trascorsi ≤4 giorni di ritardo: somministrare appena possibile.
• Se sono trascorsi >4 giorni di ritardo: saltare la dose dimenticata e riprendere lo schema regolare.

Non somministrare due dosi entro 3 giorni l’una dall’altra.

Rischio di pancreatite

Sospendere se si sospetta pancreatite (dolore addominale persistente e grave, dolore irradiato alla schiena, nausea e vomito). Non riprendere se la pancreatite è confermata.

Tumori delle cellule C tiroidee

Negli studi sugli animali, tirzepatide ha causato tumori delle cellule C tiroidee. Informare i pazienti sui sintomi (massa al collo, raucedine, disfagia, dispnea). L’uso è controindicato in pazienti con anamnesi personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide o MEN di tipo 2.

Ipoglicemia

Il rischio aumenta se associato a insulina o secretagoghi dell’insulina. I pazienti devono monitorare la glicemia e riconoscere i sintomi dell’ipoglicemia.

Retinopatia diabetica

Un rapido miglioramento del controllo glicemico può peggiorare temporaneamente la retinopatia diabetica. Monitorare i pazienti con anamnesi di retinopatia.

Funzione renale e idratazione

Gli effetti indesiderati gastrointestinali possono portare a disidratazione e danno renale acuto. Assicurarsi che l’idratazione sia adeguata, soprattutto nei pazienti con insufficienza renale.

Pianificazione della gravidanza

Sospendere almeno 2 mesi prima di una gravidanza pianificata a causa del lungo periodo di washout.

Effetti sulla guida

Può causare vertigini o affaticamento. Prestare cautela alla guida o nell’uso di macchinari, soprattutto in associazione con farmaci che causano ipoglicemia.

Penne non aperte: conservare in frigorifero a 2–8 °C, nell’astuccio originale. Non congelare. Proteggere dalla luce.

Dopo il primo utilizzo: conservare a temperatura ambiente (non oltre 30 °C) o in frigorifero (2–8 °C). Utilizzare entro 21 giorni. Mantenere il cappuccio quando non in uso.

Smaltire le penne usate in un contenitore per oggetti taglienti secondo le normative locali.

2 anni se conservato correttamente. Non utilizzare dopo la data di scadenza.

Richiesta prescrizione medica.