Metformina

A metformina é um agente anti-hiperglicemiante biguanida que melhora a tolerância à glicose nos doentes com diabetes tipo 2 ao reduzir tanto a glicemia basal como a pós-prandial. É considerada o tratamento farmacológico de primeira linha na diabetes tipo 2.

Mecanismo de ação

A metformina atua através de vários mecanismos complementares:

• Inibição do complexo I mitocondrial / ETFDH: o alvo molecular principal da metformina é a cadeia respiratória mitocondrial — inibe a NADH-ubiquinona-oxidorredutase (complexo I) e a desidrogenase da proteína transferidora de eletrões (ETFDH). Tal aumenta a razão AMP:ATP intracelular, ativando a cinase ativada pelo AMP (AMPK, codificada pela PRKAB1). A ativação da AMPK suprime a gluconeogénese hepática por fosforilação do coativador transcricional 2 regulado pela CREB (CRTC2) e de outros mediadores transcricionais.
• Produção hepática de glicose: diminui a gluconeogénese hepática e a glicogenólise; melhora a sensibilidade hepática à insulina. É o mecanismo primário responsável pela redução da glicemia em jejum.
• Periférico: potencia a captação de glicose mediada pela insulina no músculo esquelético e melhora a sensibilidade periférica à insulina.
• Intestinal: atrasa a absorção da glicose, pode aumentar a secreção de GLP-1 e modula o microbioma intestinal.
• Perfil de transportadores: a entrada da metformina nos hepatócitos é mediada pelo transportador de catiões orgânicos 1 (OCT1, SLC22A1) — a expressão reduzida do OCT1 é uma causa reconhecida de variabilidade interindividual na resposta. No rim, a metformina é substrato e inibidor do OCT2 (SLC22A2) e é excretada pelos transportadores MATE1 (SLC47A1) e MATE2 (SLC47A2); a inibição destes por comedicações (por exemplo, cimetidina) aumenta a exposição à metformina.

A metformina não estimula a secreção de insulina e, por isso, não causa hipoglicemia em monoterapia. É geralmente neutra ou associada a ligeira perda ponderal.

Farmacocinética

• Absorção: a partir do intestino delgado; biodisponibilidade aproximadamente 50–60 %. Concentração plasmática máxima 2–3 horas após administração oral.
• Volume de distribuição: 654 ± 358 L — muito elevado, refletindo distribuição tecidual extensa (em particular eritrócitos e parede intestinal).
• Ligação às proteínas plasmáticas: negligenciável; a metformina não se liga às proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: não metabolizada pelo fígado nem pelos rins; excretada inalterada.
• Semivida plasmática: aproximadamente 6,2 horas.
• Semivida no sangue total: aproximadamente 17,6 horas — substancialmente superior à plasmática devido à acumulação nos eritrócitos. Este compartimento eritrocitário é clinicamente relevante: na insuficiência renal, o prolongamento da semivida no sangue aumenta o risco de acidose láctica, mesmo quando as concentrações plasmáticas parecem moderadas.
• Depuração (clearance): a secreção tubular renal é a via dominante de eliminação; a depuração renal da metformina é aproximadamente 3,5 vezes a da creatinina, confirmando secreção ativa pelos transportadores OCT2/MATE (não apenas filtração glomerular).
• Excreção: predominantemente renal — aproximadamente 90 % da dose absorvida é excretada inalterada na urina por secreção tubular.

A metformina é o antidiabético oral mais estudado, com décadas de evidência clínica a apoiar a sua eficácia e segurança.

• Redução da HbA1c: habitualmente 1–2 % face ao valor basal.
• Glicemia plasmática em jejum: reduções significativas de 50–70 mg/dL.
• Desfechos cardiovasculares: no UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), a metformina reduziu as mortes relacionadas com a diabetes em 32 %, o enfarte do miocárdio em 39 % e o AVC em 41 % em doentes com excesso de peso e diabetes tipo 2 — benefícios que vão para além do controlo glicémico isolado.
• Efeito no peso: neutra ou ligeira perda ponderal (1–4 kg); preferencial em doentes com excesso de peso/obesidade.
• Outros benefícios: reduz a progressão de pré-diabetes para diabetes tipo 2; útil na síndrome dos ovários poliquísticos (SOP).

• Diabetes mellitus tipo 2: terapêutica de primeira linha como adjuvante da dieta e do exercício, em monoterapia em adultos, adolescentes e crianças ≥ 10 anos, ou em associação com outros antidiabéticos orais, agonistas do recetor de GLP-1 ou insulina.

Usos off-label (dependentes da região): prevenção da pré-diabetes, síndrome dos ovários poliquísticos, diabetes gestacional, controlo do peso em doentes com resistência à insulina.

• Hipersensibilidade à metformina ou a qualquer um dos excipientes.
• Insuficiência renal com TFGe < 30 mL/min/1,73 m².
• Situações agudas suscetíveis de alterar a função renal (desidratação, infeção grave, choque, administração de contraste iodado intravascular).
• Acidose metabólica aguda ou crónica, incluindo cetoacidose diabética.
• Insuficiência hepática grave.
• Intoxicação alcoólica aguda, alcoolismo.
• Estados hipoxémicos (insuficiência cardíaca, insuficiência respiratória, enfarte do miocárdio recente).

Suspensão temporária obrigatória: 48 horas antes de cirurgia eletiva; antes e durante 48 horas após procedimentos radiológicos com contraste iodado.

Muito frequentes (> 10 %): náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, perda de apetite, sabor metálico. Estes efeitos gastrointestinais ocorrem habitualmente no início do tratamento e, na maioria dos casos, resolvem espontaneamente.

Frequentes (1–10 %): défice de vitamina B12 com utilização prolongada.

Raros (< 0,1 %): hepatite, urticária, eritema, acidose láctica (muito rara, mas grave).

Achados laboratoriais: diminuição dos níveis de vitamina B12 em 7–30 % dos doentes com utilização prolongada.

• Insulina e secretagogos da insulina: maior risco de hipoglicemia.
• Álcool: aumenta o risco de acidose láctica e hipoglicemia.
• Meios de contraste iodados: aumentam o risco de acidose láctica.
• Fármacos catiónicos (amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triantereno, vancomicina): podem competir pelo transporte tubular renal e aumentar a exposição à metformina.
• Fármacos que podem diminuir o efeito da metformina: diuréticos tiazídicos e outros, corticosteroides, hormonas tiroideias, estrogénios e contracetivos orais, fenitoína, ácido nicotínico em dose elevada, simpaticomiméticos, bloqueadores dos canais de cálcio.
• Pode afetar a varfarina (monitorizar o INR).

A metformina deve ser tomada com ou imediatamente após as refeições para reduzir os efeitos gastrointestinais.

Adultos e adolescentes ≥ 10 anos

• Dose inicial: 500 mg duas vezes por dia ou 850 mg uma vez por dia, com as refeições.
• Titulação: aumentar 500 mg a cada 1–2 semanas (ou 850 mg de 2 em 2 semanas) com base na resposta glicémica e na tolerabilidade. A titulação lenta melhora a tolerância gastrointestinal.
• Manutenção: habitualmente 1500–2000 mg/dia.
• Máximo: 2550 mg/dia (3000 mg/dia em algumas regiões), distribuídos em 2–3 tomas, com as refeições.

Crianças dos 10 aos 17 anos

• Inicial: 500 mg uma ou duas vezes por dia.
• Máximo: 2000 mg/dia em tomas repartidas.
• Não estabelecido em crianças com menos de 10 anos.

Posologia na insuficiência renal

• TFGe 45–59: máximo 2000 mg/dia; monitorizar a função renal a cada 3–6 meses.
• TFGe 30–44: máximo 1000 mg/dia; monitorizar a cada 3 meses.
• TFGe < 30: contraindicada.

Idosos

Iniciar com doses mais baixas pelo potencial declínio da função renal. Monitorizar regularmente a função renal. As doses máximas não são, em regra, recomendadas.

Dose omitida

Tomar logo que possível, com alimentos. Se estiver próximo da próxima dose, saltar a dose omitida. Não duplicar a dose.

Aviso de acidose láctica

A acidose láctica é uma complicação metabólica rara, mas grave (aproximadamente 0,03 casos por 1000 doentes-ano). Entre os fatores de risco contam-se a insuficiência renal, a doença aguda ou desidratação, o consumo excessivo de álcool, a insuficiência hepática e os estados hipoxémicos.

Os doentes devem procurar assistência médica imediata perante sintomas como dor ou cãibras musculares, cansaço ou fraqueza invulgares, tonturas, desconforto abdominal, náuseas ou vómitos, batimento cardíaco lento ou irregular, dificuldade em respirar ou sensação de frio.

Monitorização da vitamina B12

A utilização prolongada de metformina pode reduzir a absorção da vitamina B12. Monitorizar os níveis anualmente, em especial em doentes com anemia ou neuropatia periférica. Ponderar suplementação se o défice for confirmado. Maior risco em idosos, vegetarianos/veganos e em doentes com perturbações gastrointestinais.

Monitorização da função renal

Avaliar a TFGe antes do início e, posteriormente, pelo menos anualmente (com maior frequência em doentes de risco). Ajustar a dose ou suspender em função da função renal.

Contraste iodado e cirurgia

Suspender a metformina antes ou no momento de qualquer procedimento com contraste iodado e manter suspensa durante 48 horas; reintroduzir apenas após confirmar função renal normal. Suspender 48 horas antes de cirurgia eletiva e retomar quando a ingesta oral e a função renal estiverem restabelecidas.

Álcool

Evitar o consumo agudo ou crónico excessivo de álcool.

Gravidez e aleitamento

• Gravidez: a insulina é, em regra, preferencial. A metformina pode ser utilizada em indicações selecionadas (SOP, diabetes gestacional) em algumas regiões.
• Aleitamento: excretada em pequenas quantidades no leite materno; deve avaliar-se o benefício-risco.

Efeitos sobre a condução

A metformina, isoladamente, não causa hipoglicemia nem compromete a capacidade de conduzir ou de operar máquinas. Os doentes que associam metformina a insulina ou a secretagogos da insulina devem estar atentos ao risco de hipoglicemia.

Conservar a temperatura inferior a 25 °C, na embalagem de origem, ao abrigo da humidade. Manter fora do alcance das crianças.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade.

Sujeita a receita médica.