Тирзепатид

Tirzepatide — перший у своєму класі коагоніст рецепторів глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (GIP) та глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1). Він складається з 39-амінокислотного лінійного синтетичного пептиду, послідовність якого ґрунтується на ендогенному GIP, кон’югованого з C20 жирною дикарбоновою кислотою через гідрофільний лінкер на лізиновому залишку в позиції 20. Ця модифікація забезпечує високе зв’язування з альбуміном (~99 %), що сповільнює абсорбцію та подовжує період напіввиведення приблизно до 5 днів, підтримуючи дозування один раз на тиждень.

Механізм дії

Tirzepatide з високою афінністю зв’язується як з рецептором GLP-1 (GLP-1R), так і з рецептором GIP (GIPR). Обидва — це рецептори, спряжені з G-білком, пов’язані з аденілатциклазою; зв’язування ліганду підвищує внутрішньоклітинний cAMP, стимулюючи глюкозозалежну секрецію інсуліну β-клітинами підшлункової залози. In vitro tirzepatide має співставну афінність зв’язування з GIPR як у нативного GIP та приблизно у п’ять разів нижчу афінність до GLP-1R, ніж нативний GLP-1.

Ефекти, опосередковані подвійним агонізмом рецепторів, включають:

• Глюкозозалежну секрецію інсуліну: стимулює перший та другий етапи вивільнення інсуліну β-клітинами підшлункової залози лише при підвищенні глюкози крові.
• Пригнічення глюкагону: знижує рівні глюкагону глюкозозалежним чином, зберігаючи контррегуляторну відповідь на гіпоглікемію.
• Затримане спорожнення шлунка: знижує концентрації глюкози натще та постпрандіальної.
• Зниження апетиту та зменшене споживання їжі: активує анорексигенні шляхи, зменшуючи калорійне споживання та сприяючи втраті ваги.
• Покращена чутливість до інсуліну: сприяє метаболічній користі поза самою секрецією інсуліну.

Точний внесок агонізму GIPR у глікемічні та вагові результати все ще досліджується; спільне застосування GIP та агоніста GLP-1R продемонструвало в клінічних дослідженнях більш виражену інсулінову відповідь та пригнічення глюкагону, ніж будь-який з них окремо.

Фармакокінетика

• Біодоступність: середня абсолютна біодоступність ~80 % після підшкірного введення.
• Tmax: 8–72 години після підшкірної ін’єкції.
• Cmax: 108–397 нг/мл у діапазоні доз 1–5 мг.
• Об’єм розподілу: середній Vd у рівноважному стані 9,5–10,3 л.
• Зв’язування з білками: 99 % з альбуміном плазми (через C20 жирнокислотну кон’югацію).
• Метаболізм: протеолітичне розщеплення пептидного ланцюга, β-окислення C20 жирної дикарбонової кислоти та амідний гідроліз; незмінений препарат у сечі або калі не виявляється.
• Період напіввиведення: приблизно 5 днів (~120 годин).
• Кліренс: середній уявний 0,056–0,061 л/год.
• Виведення: переважно сечею та калом у вигляді метаболітів.
• Рівноважний стан: досягається приблизно через 4 тижні щотижневого дозування.

У програмі клінічних досліджень SURPASS при цукровому діабеті 2 типу tirzepatide продемонстрував:

• Зниження HbA1c: до 2,5 % від вихідного рівня.
• Втрата ваги: 7–12 кг порівняно з активними компараторами; зниження маси тіла на 15–22 % при найвищих дозах у дослідженнях ожиріння.
• Серцево-судинні наслідки: знижені серцево-судинні фактори ризику, нижчий артеріальний тиск, покращені ліпідні профілі.
• Переважаючі глікемічні та вагові результати порівняно з semaglutide 1 мг, dulaglutide та базальним інсуліном у прямих порівняльних дослідженнях.

• Цукровий діабет 2 типу (Mounjaro): як доповнення до дієти та фізичних навантажень для покращення глікемічного контролю у дорослих як монотерапія або в комбінації з іншими антидіабетичними препаратами.
• Хронічний контроль маси тіла (Zepbound): у дорослих з ожирінням (ІМТ ≥ 30 кг/м²) або надмірною вагою (ІМТ ≥ 27 кг/м²) принаймні з однією супутньою патологією, пов’язаною з вагою (наприклад, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет 2 типу, дисліпідемія), у поєднанні з низькокалорійною дієтою та підвищеною фізичною активністю.
• Помірне обструктивне апное сну (Zepbound): як доповнення до дієти та фізичних навантажень у дорослих з ожирінням та помірно-тяжким обструктивним апное сну.

• Гіперчутливість до tirzepatide або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Особистий або сімейний анамнез медулярної карциноми щитоподібної залози (МКЩ).
• Синдром множинної ендокринної неоплазії типу 2 (МЕН 2).
• Анамнез тяжкого захворювання шлунково-кишкового тракту.
• Вагітність і грудне вигодовування.
• Вік молодше 18 років.

Застосовувати з обережністю: анамнез панкреатиту, порушення функції нирок, діабетична ретинопатія, анамнез ангіоневротичного набряку або анафілаксії з іншими агоністами GLP-1-рецепторів.

Дуже часті (> 10 %): нудота, діарея, зниження апетиту, блювання, запор, диспепсія, біль у животі.

Часті (1–10 %): реакції в місці ін’єкції, втома, гіпоглікемія (з інсуліном або сульфонілсечовинами), підвищена ЧСС, підвищені ліпаза та амілаза, алопеція, відрижка, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.

Нечасті (< 1 %): гострий панкреатит, тяжкі реакції гіперчутливості, гостре захворювання жовчного міхура.

Більшість шлунково-кишкових ефектів виникає під час ескалації дози та зменшується з часом.

• Інсулін та інсулінсекретагоги: можуть підвищувати ризик гіпоглікемії; розглянути зниження дози.
• Пероральні препарати: затримане спорожнення шлунка може впливати на абсорбцію супутніх пероральних препаратів, які потребують швидкої абсорбції в ШКТ.
• Пероральні контрацептиви: в проведених дослідженнях клінічно значущої взаємодії не виявлено.

Не змішувати tirzepatide з іншими препаратами в одному шприці.

Tirzepatide вводиться один раз на тиждень підшкірно (живіт, стегно або плече). Можна приймати в будь-який час дня, з їжею або без. Не вводити внутрішньовенно або внутрішньом’язово.

Ескалація дози

• Тижні 1–4: 2,5 мг один раз на тиждень (початкова доза, не терапевтична).
• З тижня 5: 5 мг один раз на тиждень (мінімальна підтримуюча доза).
• Може підвищуватися на 2,5 мг після принаймні 4 тижнів, якщо потрібен додатковий контроль: 7,5 мг, 10 мг, 12,5 мг, до максимуму 15 мг один раз на тиждень.

День щотижневого введення можна змінити за потреби за умови інтервалу щонайменше 3 дні між дозами.

Пропущена доза

• Якщо запізнення ≤ 4 дні: ввести якомога швидше.
• Якщо запізнення > 4 дні: пропустити дозу та продовжити звичайний графік.

Не вводити дві дози протягом 3 днів одна від одної.

Ризик панкреатиту

Припинити при підозрі на панкреатит (сильний стійкий біль у животі, біль з іррадіацією в спину, нудота та блювання). Не відновлювати, якщо панкреатит підтверджено.

Пухлини С-клітин щитоподібної залози

У дослідженнях на тваринах tirzepatide спричиняв пухлини С-клітин щитоподібної залози. Консультувати пацієнтів щодо симптомів (утворення на шиї, охриплість, дисфагія, задишка). Застосування протипоказано пацієнтам з особистим або сімейним анамнезом медулярної карциноми щитоподібної залози або МЕН типу 2.

Гіпоглікемія

Ризик зростає при застосуванні з інсуліном або інсулінсекретагогами. Пацієнти мають контролювати глюкозу крові та розпізнавати симптоми гіпоглікемії.

Діабетична ретинопатія

Швидке покращення контролю глюкози може минуще погіршити діабетичну ретинопатію. Контролювати пацієнтів з анамнезом ретинопатії.

Функція нирок і гідратація

Побічні ефекти з боку ШКТ можуть призводити до зневоднення та гострого пошкодження нирок. Забезпечити належну гідратацію, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок.

Планування вагітності

Припинити щонайменше за 2 місяці до планованої вагітності з огляду на тривалий період відмивання.

Вплив на здатність керувати транспортом

Може спричиняти запаморочення або втому. Обережно при керуванні транспортом або роботі з механізмами, особливо при поєднанні з препаратами, що спричиняють гіпоглікемію.

Нерозкриті ручки: зберігати в холодильнику при 2–8 °C в оригінальній упаковці. Не заморожувати. Берегти від світла.

Після першого використання: зберігати при кімнатній температурі (не вище 30 °C) або в холодильнику (2–8 °C). Використати протягом 21 дня. Тримати ковпачок закритим, коли не використовується.

Використані ручки утилізувати в контейнері для гострих предметів згідно з місцевими нормами.

2 роки при належному зберіганні. Не використовувати після закінчення терміну придатності.

Відпускається за рецептом.