Liraglutido

O liraglutido é um análogo sintético acilado do péptido semelhante ao glucagon-1 (GLP-1), produzido por tecnologia de ADN recombinante. Apresenta cerca de 97 % de homologia de sequência com o GLP-1 humano nativo, com duas modificações estruturais essenciais: substituição de lisina por arginina na posição 34 e ácido gordo C-16 (palmítico) ligado à lisina 26 por um espaçador de ácido γ-glutâmico. A cadeia de ácido gordo permite a ligação reversível à albumina sérica nos tecidos subcutâneos e na corrente sanguínea, retardando a absorção, protegendo a molécula da degradação enzimática e reduzindo a depuração renal.

Mecanismo de ação

O liraglutido é um agonista do recetor de GLP-1, um recetor acoplado à proteína G ligado à adenilciclase. A ativação do recetor aumenta o AMP cíclico intracelular, produzindo os seguintes efeitos:

• Secreção de insulina dependente da glicose: estimula as células beta pancreáticas a libertar insulina apenas quando a glicemia está elevada, minimizando o risco de hipoglicemia.
• Supressão do glucagon: inibe a libertação de glucagon de forma dependente da glicose; não compromete a resposta contrarreguladora do glucagon à hipoglicemia.
• Atraso do esvaziamento gástrico: reduz a velocidade de aparecimento da glicose pós-prandial.
• Regulação do apetite: atua em centros hipotalâmicos, reduzindo a fome, aumentando a saciedade e diminuindo a preferência por alimentos ricos em gordura, levando à redução da ingestão calórica.

Farmacocinética

• Biodisponibilidade: aproximadamente 55 % após injeção subcutânea.
• Tmáx: ~ 11,7 horas.
• Volume de distribuição: ~ 13 L.
• Ligação proteica: > 98 % (predominantemente à albumina).
• Metabolismo: degradado lentamente pela dipeptidil-peptidase-4 (DPP-4) e pela endopeptidase neutra (neprilisina) em polipéptidos mais pequenos; uma fração é totalmente metabolizada a CO₂ e água.
• Semivida: ~ 13 horas, suportando administração diária.
• Estado estacionário: alcançado após ~ 3 dias de administração diária.
• Excreção: 6 % na urina e 5 % nas fezes (predominantemente sob a forma de metabolitos; o liraglutido íntegro não é excretado).

No programa de ensaios clínicos SCALE para o controlo crónico do peso:

• Perda ponderal média: cerca de 8 % do peso corporal (vs. 2,6 % com placebo).
• Respondedores: 63 % dos doentes perderam ≥ 5 % e 33 % perderam ≥ 10 % do peso corporal.
• Risco cardiovascular: melhorias no perímetro abdominal, pressão arterial e parâmetros lipídicos.
• Controlo glicémico: redução da HbA1c de cerca de 1,3 % em doentes com diabetes tipo 2.
• Redução da progressão de pré-diabetes para diabetes tipo 2.

Controlo crónico do peso (Saxenda, 3 mg uma vez por dia) — como adjuvante da dieta hipocalórica e da atividade física:

• Adultos com obesidade (IMC ≥ 30 kg/m²) ou excesso de peso (IMC ≥ 27 kg/m²) com, pelo menos, uma comorbilidade associada ao peso (hipertensão, diabetes tipo 2, dislipidemia, apneia obstrutiva do sono).
• Doentes pediátricos ≥ 12 anos com peso ≥ 60 kg e IMC inicial correspondente a obesidade segundo os pontos de corte internacionais.

Diabetes mellitus tipo 2 (Victoza, formulações de dose mais baixa até 1,8 mg/dia) — como adjuvante da dieta e do exercício, para melhorar o controlo glicémico em doentes ≥ 10 anos com diabetes tipo 2; em monoterapia ou em associação com outros antidiabéticos.

Redução do risco cardiovascular — para reduzir o risco de eventos cardiovasculares major adversos (morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal, AVC não fatal) em adultos com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida.

Terapêutica em associação (Xultophy) — o liraglutido está também disponível em associação com a insulina degludeca, como adjuvante da dieta e do exercício, em adultos com diabetes mellitus tipo 2.

Avaliação do tratamento

Suspender o liraglutido no controlo do peso se um doente não tiver perdido pelo menos 4 % do peso basal após 16 semanas na dose de 3 mg/dia; uma perda ponderal clinicamente relevante é improvável com a continuação do tratamento.

• Hipersensibilidade ao liraglutido ou a qualquer um dos excipientes.
• Antecedentes pessoais ou familiares de carcinoma medular da tiroide (CMT).
• Síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM 2).
• Gravidez e aleitamento.
• Doença inflamatória intestinal e gastroparesia diabética (para a formulação de 3 mg no controlo do peso).

Utilizar com precaução / dados limitados: doentes ≥ 75 anos (experiência limitada), insuficiência renal ou hepática grave, doença renal em fase terminal (não estudada), insuficiência cardíaca de classes III–IV da NYHA, doentes com peso > 160 kg (não estudados).

Muito frequentes (> 10 %): náuseas, diarreia, obstipação, vómitos, cefaleia, dispepsia, dor abdominal alta.

Frequentes (1–10 %): hipoglicemia (em doentes diabéticos sob terapêutica concomitante), insónia, tonturas, disgeusia, secura da boca, gastrite, refluxo gastroesofágico, distensão abdominal, flatulência, eructação, fadiga, reações no local de injeção, colelitíase, aumento da lipase e da amilase.

Pouco frequentes (< 1 %): desidratação, pancreatite aguda, atraso do esvaziamento gástrico, reações alérgicas, aumento da frequência cardíaca.

Os efeitos gastrointestinais são, habitualmente, ligeiros a moderados e diminuem ao longo do tempo, em especial durante o aumento progressivo da dose.

• Medicamentos orais: o atraso do esvaziamento gástrico pode afetar a absorção; tomar os medicamentos orais que exijam absorção GI rápida 1 hora antes do liraglutido, se necessário.
• Insulina e secretagogos da insulina: maior risco de hipoglicemia; ponderar redução da dose.
• Varfarina: monitorizar o INR ao iniciar ou ao interromper.
• Contracetivos orais: sem interação clinicamente significativa.

Não misturar o liraglutido com outros medicamentos injetáveis.

O liraglutido é administrado uma vez por dia por injeção subcutânea, a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos. Injetar no abdómen, na coxa ou na parte superior do braço; alternar os locais e usar uma agulha nova em cada administração. Não injetar por via intravenosa nem intramuscular.

Aumento progressivo da dose (controlo do peso — alvo de 3 mg)

• Semana 1: 0,6 mg uma vez por dia.
• Semana 2: 1,2 mg uma vez por dia.
• Semana 3: 1,8 mg uma vez por dia.
• Semana 4: 2,4 mg uma vez por dia.
• Semana 5 em diante: 3,0 mg uma vez por dia (manutenção).

Se um aumento de dose não for tolerado durante 2 semanas consecutivas, ponderar interromper o tratamento.

Dose omitida

• Se faltarem mais de 12 horas para a próxima dose programada: administrar logo que possível.
• Se faltarem menos de 12 horas: saltar a dose omitida.
• Se tiverem decorrido mais de 3 dias desde a última dose: reiniciar com 0,6 mg para reduzir os sintomas gastrointestinais.

Aviso sobre pancreatite

Suspender se houver suspeita de pancreatite (dor abdominal grave persistente, com irradiação para as costas, com ou sem vómitos). Não reiniciar se a pancreatite for confirmada.

Tumores das células C da tiroide

Em estudos animais, o liraglutido causou tumores das células C da tiroide. Aconselhar os doentes sobre os sintomas (massa cervical, rouquidão, disfagia, dispneia).

Doença da vesícula biliar

A perda ponderal substancial aumenta o risco de colelitíase. Informar os doentes sobre os sintomas de cálculos biliares.

Hipoglicemia

O risco aumenta com insulina ou sulfonilureias concomitantes. Educar os doentes para o reconhecimento e tratamento da hipoglicemia.

Frequência cardíaca

Pode aumentar a frequência cardíaca em repouso em 2–3 bpm. Monitorizar; suspender em caso de taquicardia mantida.

Função renal

Os efeitos gastrointestinais podem causar desidratação e insuficiência renal aguda. Assegurar hidratação adequada.

Gravidez e aleitamento

Suspender em caso de gravidez. Utilizar contraceção eficaz durante o tratamento. A excreção no leite materno não está estabelecida; não recomendado durante o aleitamento.

Efeitos sobre a condução

Pode causar tonturas ou fadiga. Precaução ao conduzir ou operar máquinas.

Antes da primeira utilização: conservar no frigorífico a 2-8 °C, afastado do congelador, na embalagem de origem. Não congelar. Proteger da luz.

Após primeira utilização: conservar à temperatura igual ou inferior a 30 °C ou refrigerado (2-8 °C). Utilizar até 30 dias. Manter a tampa quando não em uso.

Eliminar as canetas usadas após 30 dias, ainda que reste solução.

30 meses quando devidamente conservado. Não utilizar após o prazo de validade.

Sujeito a receita médica.