Tirzepatide

Tirzepatide is de eerste in zijn klasse: een co-agonist van de receptor voor glucose-afhankelijk insulinotroop polypeptide (GIP) en de receptor voor glucagonachtige peptide-1 (GLP-1). Het bestaat uit een lineair synthetisch peptide van 39 aminozuren waarvan de sequentie is gebaseerd op endogeen GIP, geconjugeerd aan een C20-vetdizuurfractie via een hydrofiele linker bij het lysineresidu op positie 20. Deze modificatie maakt een hoge albuminebinding (~99%) mogelijk, waardoor de absorptie wordt vertraagd en de halfwaardetijd wordt verlengd tot ongeveer 5 dagen, wat wekelijkse dosering ondersteunt.

Werkingsmechanisme

Tirzepatide bindt met hoge affiniteit aan zowel de GLP-1-receptor (GLP-1R) als de GIP-receptor (GIPR). Beide receptoren zijn G-eiwit-gekoppelde receptoren die met adenylylcyclase zijn verbonden; ligandbinding verhoogt het intracellulaire cAMP en stimuleert glucose-afhankelijke insulinesecretie door pancreatische bètacellen. In vitro heeft tirzepatide een vergelijkbare GIPR-bindingsaffiniteit met natief GIP en een ongeveer vijfvoudig lagere GLP-1R-affiniteit dan natief GLP-1.

Effecten die via duale receptoragonisme worden gemedieerd, zijn onder meer:

• Glucose-afhankelijke insulinesecretie: stimuleert de eerste en tweede fase van de insulinerelease uit pancreatische bètacellen alleen wanneer de bloedglucose verhoogd is.
• Glucagononderdrukking: vermindert de glucagonspiegels op glucose-afhankelijke wijze, met behoud van de contraregulatoire respons op hypoglykemie.
• Vertraagde maaglediging: verlaagt nuchtere en postprandiale glucoseconcentraties.
• Eetlustvermindering en verminderde voedselinname: activeert anorexigene paden, vermindert de calorische inname en bevordert gewichtsverlies.
• Verbeterde insulinegevoeligheid: draagt bij aan een metabool voordeel dat verder reikt dan insulinesecretie alleen.

De exacte bijdrage van GIPR-agonisme aan glykemische en gewichtsuitkomsten wordt nog onderzocht; gelijktijdige toediening van GIP en een GLP-1R-agonist liet in klinische onderzoeken een meer uitgesproken insulinerespons en glucagononderdrukking zien dan een van beide alleen.

Farmacokinetiek

• Biologische beschikbaarheid: gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid ~80% na subcutane toediening.
• Tmax: 8–72 uur na subcutane injectie.
• Cmax: 108–397 ng/mL over het dosisbereik 1–5 mg.
• Verdelingsvolume: gemiddeld Vd in steady state 9,5–10,3 L.
• Eiwitbinding: 99% gebonden aan plasma-albumine (via C20-vetdizuurconjugatie).
• Metabolisme: proteolytische splitsing van de peptidebackbone, bèta-oxidatie van de C20-vetdizuurfractie en amidehydrolyse; onveranderd geneesmiddel niet aangetoond in urine of feces.
• Halfwaardetijd: ongeveer 5 dagen (~120 uur).
• Klaring: gemiddelde schijnbare klaring 0,056–0,061 L/u.
• Uitscheiding: voornamelijk via urine en feces als metabolieten.
• Steady state: bereikt na ongeveer 4 weken wekelijkse dosering.

In het SURPASS-klinisch onderzoeksprogramma bij diabetes type 2 toonde tirzepatide:

• HbA1c-reductie: tot 2,5% ten opzichte van baseline.
• Gewichtsverlies: 7–12 kg ten opzichte van actieve comparatoren; 15–22% reductie van het lichaamsgewicht bij de hoogste doses in obesitasonderzoeken.
• Cardiovasculaire uitkomsten: verminderde cardiovasculaire risicofactoren, lagere bloeddruk, verbeterde lipidenprofielen.
• Superieure glykemische en gewichtsuitkomsten ten opzichte van semaglutide 1 mg, dulaglutide en basale insuline in direct vergelijkende onderzoeken.

• Diabetes mellitus type 2 (Mounjaro): als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging ter verbetering van de glykemische controle bij volwassenen, als monotherapie of in combinatie met andere antidiabetica.
• Chronisch gewichtsbeheer (Zepbound): bij volwassenen met obesitas (BMI ≥30 kg/m²) of overgewicht (BMI ≥27 kg/m²) met ten minste één gewichtsgerelateerde comorbiditeit (bijv. hypertensie, diabetes type 2, dyslipidemie), in combinatie met een caloriebeperkt dieet en verhoogde lichamelijke activiteit.
• Matige obstructieve slaapapneu (Zepbound): als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging bij volwassenen met obesitas en matige tot ernstige obstructieve slaapapneu.

• Overgevoeligheid voor tirzepatide of voor een van de hulpstoffen.
• Persoonlijke of familiaire voorgeschiedenis van medullair schildkliercarcinoom (MTC).
• Multipele endocriene neoplasie type 2 (MEN 2).
• Ernstige gastro-intestinale aandoening in de voorgeschiedenis.
• Zwangerschap en borstvoeding.
• Leeftijd onder 18 jaar.

Met voorzichtigheid gebruiken: pancreatitis in de voorgeschiedenis, nierfunctiestoornis, diabetische retinopathie, angio-oedeem of anafylaxie met andere GLP-1-receptoragonisten in de voorgeschiedenis.

Zeer vaak (>10%): misselijkheid, diarree, verminderde eetlust, braken, constipatie, dyspepsie, buikpijn.

Vaak (1–10%): reacties op de injectieplaats, vermoeidheid, hypoglykemie (in combinatie met insuline of sulfonylureumderivaten), verhoogde hartslag, verhoogde lipase en amylase, alopecia, oprispingen, gastro-oesofageale refluxziekte.

Soms (<1%): acute pancreatitis, ernstige overgevoeligheidsreacties, acute galblaasaandoening.

De meeste gastro-intestinale effecten treden op tijdens de dosisescalatie en nemen mettertijd af.

• Insuline en insulinesecretagogen: kunnen het risico op hypoglykemie verhogen; overweeg dosisverlaging.
• Orale geneesmiddelen: een vertraagde maaglediging kan de absorptie beïnvloeden van gelijktijdig toegediende orale geneesmiddelen die snelle GI-absorptie vereisen.
• Orale anticonceptiva: tot op heden geen klinisch significante interactie in onderzoeken.

Meng tirzepatide niet met andere geneesmiddelen in dezelfde injectie.

Tirzepatide wordt eenmaal per week subcutaan geïnjecteerd (buik, dij of bovenarm). Het kan op elk moment van de dag worden toegediend, met of zonder maaltijden. Niet intraveneus of intramusculair injecteren.

Dosisescalatie

• Weken 1–4: 2,5 mg eenmaal per week (startdosis, niet therapeutisch).
• Vanaf week 5: 5 mg eenmaal per week (minimale onderhoudsdosis).
• Kan na ten minste 4 weken in stappen van 2,5 mg worden verhoogd als aanvullende controle nodig is: 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, tot een maximum van 15 mg eenmaal per week.

De dag van wekelijkse toediening kan zo nodig worden gewijzigd, mits er ten minste 3 dagen tussen de doses zitten.

Vergeten dosis

• Indien ≤4 dagen te laat: zo snel mogelijk toedienen.
• Indien >4 dagen te laat: sla de vergeten dosis over en hervat het reguliere schema.

Dien geen twee doses binnen 3 dagen na elkaar toe.

Risico op pancreatitis

Staken bij vermoeden van pancreatitis (ernstige aanhoudende buikpijn, pijn die uitstraalt naar de rug, misselijkheid en braken). Niet herstarten bij bevestigde pancreatitis.

Tumoren van de C-cellen van de schildklier

In dieronderzoek veroorzaakte tirzepatide tumoren van de C-cellen van de schildklier. Geef patiënten voorlichting over symptomen (knobbel in de hals, heesheid, dysfagie, dyspneu). Gebruik is gecontra-indiceerd bij patiënten met een persoonlijke of familiaire voorgeschiedenis van medullair schildkliercarcinoom of MEN type 2.

Hypoglykemie

Het risico neemt toe in combinatie met insuline of insulinesecretagogen. Patiënten moeten de bloedglucose controleren en symptomen van hypoglykemie kunnen herkennen.

Diabetische retinopathie

Een snelle verbetering van de glucosecontrole kan de diabetische retinopathie tijdelijk verergeren. Controleer patiënten met retinopathie in de voorgeschiedenis.

Nierfunctie en hydratie

Gastro-intestinale bijwerkingen kunnen leiden tot dehydratie en acuut nierletsel. Zorg voor voldoende hydratie, met name bij patiënten met een nierfunctiestoornis.

Zwangerschapsplanning

Staken ten minste 2 maanden vóór een geplande zwangerschap, vanwege de lange wash-outperiode.

Effect op rijvaardigheid

Kan duizeligheid of vermoeidheid veroorzaken. Voorzichtigheid bij rijden of het bedienen van machines, vooral bij combinatie met geneesmiddelen die hypoglykemie veroorzaken.

Ongeopende pennen: bewaren in een koelkast bij 2–8 °C, in de oorspronkelijke verpakking. Niet invriezen. Tegen licht beschermen.

Na eerste gebruik: bewaren op kamertemperatuur (niet boven 30 °C) of in de koelkast (2–8 °C). Binnen 21 dagen gebruiken. Houd de dop op de pen wanneer deze niet in gebruik is.

Voer gebruikte pennen af in een naaldcontainer volgens de plaatselijke regelgeving.

2 jaar bij correcte bewaring. Niet gebruiken na de vervaldatum.

Recept vereist.