Tirzepatyd

Tirzepatyd jest pierwszym w swojej klasie koagonistą receptorów zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP) i peptydu glukagonopodobnego-1 (GLP-1). Składa się z 39-aminokwasowego liniowego syntetycznego peptydu, którego sekwencja oparta jest na endogennym GIP, sprzężonego z resztą diacylowego kwasu tłuszczowego C20 przez hydrofilowy łącznik przy lizynie w pozycji 20. Modyfikacja ta umożliwia wysokie wiązanie z albuminą (~99%), które spowalnia wchłanianie i wydłuża okres półtrwania do około 5 dni, umożliwiając dawkowanie raz w tygodniu.

Mechanizm działania

Tirzepatyd wiąże się z wysokim powinowactwem zarówno z receptorem GLP-1 (GLP-1R), jak i receptorem GIP (GIPR). Oba receptory są receptorami sprzężonymi z białkiem G, połączonymi z cyklazą adenylanową; wiązanie ligandu zwiększa wewnątrzkomórkowy cAMP, stymulując zależne od glukozy wydzielanie insuliny z komórek beta trzustki. In vitro tirzepatyd ma porównywalne powinowactwo wiązania GIPR do natywnego GIP i około pięciokrotnie niższe powinowactwo GLP-1R niż natywny GLP-1.

Efekty wynikające z podwójnego agonizmu receptorowego obejmują:

• Wydzielanie insuliny zależne od glukozy: stymuluje pierwszą i drugą fazę uwalniania insuliny z komórek beta trzustki tylko wtedy, gdy glukoza we krwi jest podwyższona.
• Hamowanie glukagonu: zmniejsza poziom glukagonu w sposób zależny od glukozy, zachowując kontrregulacyjną odpowiedź na hipoglikemię.
• Opóźnione opróżnianie żołądka: obniża stężenia glukozy na czczo i po posiłku.
• Redukcja apetytu i zmniejszone spożycie pokarmu: aktywuje szlaki anoreksygenne, zmniejszając spożycie kalorii i promując utratę masy ciała.
• Poprawa wrażliwości na insulinę: przyczynia się do korzyści metabolicznej poza samym wydzielaniem insuliny.

Dokładny wkład agonizmu GIPR w wyniki glikemiczne i masy ciała jest nadal badany; jednoczesne podawanie GIP i agonisty GLP-1R wykazało wyraźniejszą odpowiedź insulinową i hamowanie glukagonu niż każdy z osobna w badaniach klinicznych.

Farmakokinetyka

• Biodostępność: średnia bezwzględna biodostępność ~80% po podaniu podskórnym.
• Tmax: 8–72 godziny po wstrzyknięciu podskórnym.
• Cmax: 108–397 ng/mL w zakresie dawek 1–5 mg.
• Objętość dystrybucji: średnie Vd w stanie stacjonarnym 9,5–10,3 L.
• Wiązanie z białkami: 99% związane z albuminą osocza (poprzez sprzężenie z diacylowym kwasem tłuszczowym C20).
• Metabolizm: cięcie proteolityczne szkieletu peptydowego, beta-utlenianie reszty diacylowego kwasu tłuszczowego C20 oraz hydroliza amidowa; lek niezmieniony nie jest wykrywany w moczu ani kale.
• Okres półtrwania: około 5 dni (~120 godzin).
• Klirens: średni pozorny klirens 0,056–0,061 L/h.
• Wydalanie: głównie z moczem i kałem w postaci metabolitów.
• Stan stacjonarny: osiągany po około 4 tygodniach dawkowania raz w tygodniu.

W programie badań klinicznych SURPASS w cukrzycy typu 2 tirzepatyd wykazał:

• Redukcja HbA1c: do 2,5% w stosunku do wartości wyjściowej.
• Utrata masy ciała: 7–12 kg w porównaniu z aktywnymi komparatorami; redukcja masy ciała o 15–22% przy najwyższych dawkach w badaniach otyłości.
• Wyniki sercowo-naczyniowe: zmniejszone czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, niższe ciśnienie tętnicze, poprawione profile lipidowe.
• Lepsze wyniki glikemiczne i masy ciała w porównaniu z semaglutydem 1 mg, dulaglutydem i insuliną bazową w badaniach head-to-head.

• Cukrzyca typu 2 (Mounjaro): jako uzupełnienie diety i ćwiczeń w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi.
• Przewlekła kontrola masy ciała (Zepbound): u dorosłych z otyłością (BMI ≥30 kg/m²) lub nadwagą (BMI ≥27 kg/m²) z co najmniej jednym schorzeniem związanym z masą ciała (np. nadciśnienie, cukrzyca typu 2, dyslipidemia), w skojarzeniu z dietą o obniżonej kaloryczności i zwiększoną aktywnością fizyczną.
• Umiarkowany obturacyjny bezdech senny (Zepbound): jako uzupełnienie diety i ćwiczeń u dorosłych z otyłością oraz umiarkowanym do ciężkiego obturacyjnym bezdechem sennym.

• Nadwrażliwość na tirzepatyd lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.
• Osobisty lub rodzinny wywiad raka rdzeniastego tarczycy (MTC).
• Zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2 (MEN 2).
• Wywiad ciężkiej choroby żołądkowo-jelitowej.
• Ciąża i karmienie piersią.
• Wiek poniżej 18 lat.

Stosować ostrożnie: wywiad zapalenia trzustki, zaburzenia czynności nerek, retinopatia cukrzycowa, wywiad obrzęku naczynioruchowego lub anafilaksji z innymi agonistami receptora GLP-1.

Bardzo częste (>10%): nudności, biegunka, zmniejszony apetyt, wymioty, zaparcia, niestrawność, ból brzucha.

Częste (1–10%): reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie, hipoglikemia (z insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika), zwiększone tętno, zwiększona aktywność lipazy i amylazy, łysienie, odbijanie, choroba refluksowa przełyku.

Niezbyt częste (<1%): ostre zapalenie trzustki, ciężkie reakcje nadwrażliwości, ostra choroba pęcherzyka żółciowego.

Większość działań żołądkowo-jelitowych występuje podczas eskalacji dawki i z czasem się zmniejsza.

• Insulina i leki nasilające wydzielanie insuliny: mogą zwiększać ryzyko hipoglikemii; rozważyć redukcję dawki.
• Leki doustne: opóźnione opróżnianie żołądka może wpływać na wchłanianie współpodawanych leków doustnych wymagających szybkiego wchłaniania z przewodu pokarmowego.
• Doustne środki antykoncepcyjne: brak klinicznie istotnej interakcji w dotychczasowych badaniach.

Nie mieszać tirzepatydu z innymi lekami w jednym wstrzyknięciu.

Tirzepatyd podaje się raz w tygodniu przez wstrzyknięcie podskórne (brzuch, udo lub górne ramię). Można przyjmować o dowolnej porze dnia, z posiłkiem lub bez. Nie podawać dożylnie ani domięśniowo.

Eskalacja dawki

• Tygodnie 1–4: 2,5 mg raz w tygodniu (dawka inicjująca, nieterapeutyczna).
• Tydzień 5 i kolejne: 5 mg raz w tygodniu (minimalna dawka podtrzymująca).
• Można zwiększać o 2,5 mg co najmniej co 4 tygodnie, jeśli potrzebna jest dodatkowa kontrola: 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, do maksymalnie 15 mg raz w tygodniu.

Dzień podania tygodniowego może być zmieniony w razie potrzeby, pod warunkiem zachowania co najmniej 3 dni między dawkami.

Pominięta dawka

• Jeśli opóźnienie wynosi ≤4 dni: podać jak najszybciej.
• Jeśli opóźnienie >4 dni: pominąć dawkę i wznowić regularny schemat.

Nie podawać dwóch dawek w odstępie krótszym niż 3 dni.

Ryzyko zapalenia trzustki

Odstawić w przypadku podejrzenia zapalenia trzustki (silny utrzymujący się ból brzucha, ból promieniujący do pleców, nudności i wymioty). Nie wznawiać w przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki.

Guzy komórek C tarczycy

W badaniach na zwierzętach tirzepatyd powodował guzy komórek C tarczycy. Poradzić pacjentom o objawach (guz szyi, chrypka, dysfagia, duszność). Stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z osobistym lub rodzinnym wywiadem raka rdzeniastego tarczycy lub MEN typu 2.

Hipoglikemia

Ryzyko wzrasta przy stosowaniu z insuliną lub lekami nasilającymi wydzielanie insuliny. Pacjenci powinni monitorować glukozę we krwi i rozpoznawać objawy hipoglikemii.

Retinopatia cukrzycowa

Szybka poprawa kontroli glukozy może przejściowo nasilać retinopatię cukrzycową. Monitorować pacjentów z wywiadem retinopatii.

Czynność nerek i nawodnienie

Działania żołądkowo-jelitowe mogą prowadzić do odwodnienia i ostrego uszkodzenia nerek. Zapewnić odpowiednie nawodnienie, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Planowanie ciąży

Odstawić co najmniej 2 miesiące przed planowaną ciążą ze względu na długi okres wypłukiwania.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Może powodować zawroty głowy lub zmęczenie. Zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami powodującymi hipoglikemię.

Nieotwarte wstrzykiwacze: przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8°C, w oryginalnym opakowaniu. Nie zamrażać. Chronić przed światłem.

Po pierwszym użyciu: przechowywać w temperaturze pokojowej (nieprzekraczającej 30°C) lub w lodówce (2–8°C). Zużyć w ciągu 21 dni. Zachować nasadkę, gdy nie używany.

Wyrzucić zużyte wstrzykiwacze do pojemnika na ostre przedmioty zgodnie z lokalnymi przepisami.

2 lata przy prawidłowym przechowywaniu. Nie stosować po upływie daty ważności.

Wymagana recepta.