Tirzepatid

Tirzepatid ist der erste Vertreter der Klasse der dualen Co-Agonisten am glukoseabhängigen insulinotropen Polypeptid- (GIP-) und Glucagon-like-Peptide-1- (GLP-1-)Rezeptor. Es besteht aus einem linearen synthetischen Peptid mit 39 Aminosäuren, dessen Sequenz auf dem endogenen GIP basiert und über einen hydrophilen Linker an dem Lysinrest in Position 20 mit einer C20-Fettsäuredicarbonsäure konjugiert ist. Diese Modifikation ermöglicht eine hohe Albuminbindung (~99 %), die die Resorption verlangsamt und die Halbwertszeit auf etwa 5 Tage verlängert — Grundlage der einmal wöchentlichen Anwendung.

Wirkmechanismus

Tirzepatid bindet mit hoher Affinität sowohl den GLP-1-Rezeptor (GLP-1R) als auch den GIP-Rezeptor (GIPR). Beide Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die an die Adenylylcyclase gekoppelt sind; die Liganden­bindung erhöht das intrazelluläre cAMP und stimuliert die glukoseabhängige Insulinsekretion aus den pankreatischen Betazellen. In vitro hat Tirzepatid eine mit nativem GIP vergleichbare GIPR-Affinität und eine etwa fünffach niedrigere GLP-1R-Affinität als natives GLP-1.

Über den dualen Rezeptor-Agonismus vermittelte Effekte sind:

• Glukoseabhängige Insulinsekretion: stimuliert die erste und zweite Phase der Insulinfreisetzung aus den pankreatischen Betazellen nur bei erhöhtem Blutzucker.
• Glukagonsuppression: senkt den Glukagonspiegel glukoseabhängig und erhält die gegenregulatorische Antwort bei Hypoglykämie.
• Verlangsamte Magenentleerung: senkt nüchterne und postprandiale Glukosekonzentrationen.
• Verminderter Appetit und reduzierte Nahrungsaufnahme: aktiviert anorexigene Bahnen, senkt die Kalorienaufnahme und fördert den Gewichtsverlust.
• Verbesserte Insulinsensitivität: trägt über die Insulinsekretion hinaus zum metabolischen Nutzen bei.

Der genaue Beitrag des GIPR-Agonismus zu glykämischen und Gewichtsergebnissen ist noch in Untersuchung; in klinischen Studien zeigte die kombinierte Gabe von GIP und einem GLP-1R-Agonisten eine ausgeprägtere Insulinantwort und Glukagonsuppression als beide Substanzen einzeln.

Pharmakokinetik

• Bioverfügbarkeit: mittlere absolute Bioverfügbarkeit ~80 % nach subkutaner Anwendung.
• Tmax: 8–72 Stunden nach subkutaner Injektion.
• Cmax: 108–397 ng/ml im Dosisbereich 1–5 mg.
• Verteilungsvolumen: mittleres Steady-State-Vd 9,5–10,3 l.
• Plasmaproteinbindung: 99 % an Plasmaalbumin (über die C20-Fettsäuredicarbonsäure).
• Metabolismus: proteolytische Spaltung des Peptidgrundgerüsts, β-Oxidation der C20-Fettsäuredicarbonsäure sowie Amidhydrolyse; unveränderter Wirkstoff in Urin oder Fäzes nicht nachgewiesen.
• Halbwertszeit: ca. 5 Tage (~120 Stunden).
• Clearance: mittlere scheinbare Clearance 0,056–0,061 l/h.
• Ausscheidung: vorwiegend renal und fäkal als Metaboliten.
• Steady State: nach ca. 4 Wochen einmal wöchentlicher Anwendung erreicht.

Im SURPASS-Studienprogramm bei Typ-2-Diabetes zeigte Tirzepatid:

• HbA1c-Senkung: bis zu 2,5 % gegenüber dem Ausgangswert.
• Gewichtsverlust: 7–12 kg gegenüber aktiven Vergleichssubstanzen; in Adipositas-Studien bei höchsten Dosen 15–22 % Reduktion des Körpergewichts.
• Kardiovaskuläre Endpunkte: Reduktion kardiovaskulärer Risikofaktoren, niedrigerer Blutdruck, verbessertes Lipidprofil.
• Den Vergleichssubstanzen Semaglutid 1 mg, Dulaglutid und Basalinsulin in Head-to-Head-Studien hinsichtlich Glykämie und Gewicht überlegen.

• Typ-2-Diabetes mellitus (Mounjaro): als Ergänzung zu Ernährung und Bewegung zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle bei Erwachsenen, als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antidiabetika.
• Chronische Gewichtskontrolle (Zepbound): bei Erwachsenen mit Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m²) oder Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m²) mit mindestens einer gewichtsbezogenen Begleiterkrankung (z. B. Hypertonie, Typ-2-Diabetes, Dyslipidämie) — kombiniert mit kalorienreduzierter Ernährung und gesteigerter körperlicher Aktivität.
• Moderate obstruktive Schlafapnoe (Zepbound): als Ergänzung zu Ernährung und Bewegung bei Erwachsenen mit Adipositas und mittelschwerer bis schwerer obstruktiver Schlafapnoe.

• Überempfindlichkeit gegen Tirzepatid oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Persönliche oder familiäre Anamnese eines medullären Schilddrüsenkarzinoms (MTC).
• Multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN 2).
• Schwere gastrointestinale Erkrankung in der Vorgeschichte.
• Schwangerschaft und Stillzeit.
• Alter unter 18 Jahren.

Mit Vorsicht: Pankreatitis in der Vorgeschichte, Niereninsuffizienz, diabetische Retinopathie, Angioödem oder Anaphylaxie in der Anamnese unter anderen GLP-1-Rezeptor-Agonisten.

Sehr häufig (> 10 %): Übelkeit, Diarrhö, verminderter Appetit, Erbrechen, Obstipation, Dyspepsie, Bauchschmerzen.

Häufig (1–10 %): Reaktionen an der Injektionsstelle, Fatigue, Hypoglykämie (mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen), erhöhte Herzfrequenz, Anstieg von Lipase und Amylase, Alopezie, Aufstoßen, gastroösophageale Refluxkrankheit.

Gelegentlich (< 1 %): akute Pankreatitis, schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, akute Gallenwegserkrankungen.

Die meisten gastrointestinalen Effekte treten während der Dosistitration auf und nehmen mit der Zeit ab.

• Insulin und Insulinsekretagoga: erhöhtes Hypoglykämierisiko; Dosisreduktion erwägen.
• Orale Arzneimittel: Die verlangsamte Magenentleerung kann die Resorption gleichzeitig eingenommener Arzneimittel beeinflussen, die auf eine rasche gastrointestinale Resorption angewiesen sind.
• Orale Kontrazeptiva: in den bisherigen Studien keine klinisch relevante Wechselwirkung.

Tirzepatid nicht mit anderen Arzneimitteln in derselben Injektion mischen.

Tirzepatid wird einmal wöchentlich subkutan (Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm) injiziert. Anwendung zu jeder Tageszeit, mit oder ohne Mahlzeit. Nicht intravenös oder intramuskulär verabreichen.

Dosistitration

• Wochen 1–4: 2,5 mg einmal wöchentlich (Anfangsdosis, nicht therapeutisch).
• Ab Woche 5: 5 mg einmal wöchentlich (minimale Erhaltungsdosis).
• Nach jeweils mindestens 4 Wochen kann in 2,5-mg-Schritten erhöht werden, sofern eine zusätzliche Kontrolle erforderlich ist: 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, bis maximal 15 mg einmal wöchentlich.

Der Wochentag der Anwendung kann gewechselt werden, sofern zwischen Dosen mindestens 3 Tage liegen.

Vergessene Dosis

• Bei einem Rückstand ≤ 4 Tage: sobald wie möglich nachholen.
• Bei einem Rückstand > 4 Tage: vergessene Dosis auslassen und das übliche Schema fortsetzen.

Innerhalb von 3 Tagen sollen keine zwei Dosen verabreicht werden.

Pankreatitis-Risiko

Bei Verdacht auf Pankreatitis (starke persistierende Bauchschmerzen, Ausstrahlung in den Rücken, Übelkeit und Erbrechen) absetzen. Bei bestätigter Pankreatitis nicht erneut beginnen.

C-Zell-Tumoren der Schilddrüse

In tierexperimentellen Studien verursachte Tirzepatid C-Zell-Tumoren der Schilddrüse. Patientinnen und Patienten über Symptome aufklären (Halsmasse, Heiserkeit, Schluckbeschwerden, Atemnot). Anwendung bei persönlicher oder familiärer Anamnese eines medullären Schilddrüsenkarzinoms oder MEN Typ 2 kontraindiziert.

Hypoglykämie

Das Risiko steigt in Kombination mit Insulin oder Insulinsekretagoga. Patientinnen und Patienten sollen den Blutzucker überwachen und Hypoglykämiesymptome erkennen können.

Diabetische Retinopathie

Eine rasche Verbesserung der Glukoseeinstellung kann eine diabetische Retinopathie vorübergehend verschlechtern. Patientinnen und Patienten mit Retinopathie in der Anamnese überwachen.

Nierenfunktion und Hydratation

Gastrointestinale Nebenwirkungen können zu Dehydratation und akuter Nierenschädigung führen. Auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten, insbesondere bei Niereninsuffizienz.

Schwangerschaftsplanung

Mindestens 2 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft absetzen — wegen der langen Auswaschphase.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Kann Schwindel oder Fatigue verursachen. Vorsicht beim Fahren und beim Bedienen von Maschinen, insbesondere in Kombination mit Arzneimitteln, die Hypoglykämien auslösen.

Ungeöffnete Pens: im Kühlschrank bei 2–8 °C in der Originalverpackung lagern. Nicht einfrieren. Vor Licht schützen.

Nach erstmaliger Anwendung: bei Raumtemperatur (höchstens 30 °C) oder im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Innerhalb von 21 Tagen verbrauchen. Bei Nichtgebrauch die Kappe aufgesetzt lassen.

Gebrauchte Pens gemäß lokalen Vorgaben in einem Sicherheitsbehälter entsorgen.

2 Jahre bei sachgerechter Lagerung. Nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr anwenden.

Verschreibungspflichtig.