Tioguanina

A tioguanina é um análogo sulfidrílico da guanina que se comporta como um antimetabolito das purinas. Tem de ser ativada, no interior da célula, até ao seu nucleótido, o ácido tioguanílico. O seu efeito citotóxico depende da fase do ciclo celular, sendo a fase S a mais afetada.

Mecanismo de ação

• Ativação: a enzima hipoxantina-(guanina) fosforribosiltransferase transforma a tioguanina em monofosfato de tioguanosina (6-TGMP). As cinases convertem-no depois nos nucleótidos de tioguanina ativos (6-TGN), os di- e trifosfatos.
• Síntese de purinas: os metabolitos inibem a síntese de novo de purinas e a interconversão dos nucleótidos de purina, pelo que o fornecimento dos nucleótidos de que as células necessitam para formar ADN e ARN é interrompido.
• Ácidos nucleicos: a tioguanina é também incorporada no ADN e no ARN. Pensa-se que a sua incorporação no ADN contribui para a citotoxicidade.
• Resistência cruzada: existe geralmente resistência cruzada com a mercaptopurina, pelo que não se espera que um tumor resistente a uma responda à outra.
• Inativação: a tiopurina S-metiltransferase (TPMT) converte a tioguanina e o 6-TGMP em produtos metilados inativos. A xantina oxidase e a aldeído oxidase também transformam a tioguanina em metabolitos inativos.
• Doença com défice enzimático: como a hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase é necessária para a ativação, os doentes que não a têm, como os que sofrem de síndrome de Lesch-Nyhan, podem ser resistentes ao medicamento.

Farmacocinética

• Absorção: variável após uma dose oral; em média, cerca de 30% da dose é absorvida (intervalo 14–46%). Após 100 mg/m² por via oral, os picos de concentração plasmática medidos por HPLC ocorrem após 2–4 horas (0,03–0,94 micromolar). As concentrações diminuem se a dose for tomada com alimentos e após vómitos. Com o fármaco radiomarcado, a radioatividade total no sangue atinge o pico 8–10 horas após uma dose oral e depois diminui lentamente.
• Distribuição: os dados em seres humanos são limitados. A tioguanina passa para o líquido cefalorraquidiano após uma perfusão intravenosa constante de 20 mg/m² por hora durante 24 horas em crianças com leucemia linfoblástica aguda.
• Metabolismo: extenso. Estão envolvidas quatro enzimas: hipoxantina-(guanina) fosforribosiltransferase (ativação), TPMT (metabolitos metilados inativos) e xantina oxidase e aldeído oxidase (metabolitos inativos). A guanina desaminase converte primeiro a tioguanina em 6-tioxantina, que a xantina oxidase transforma em ácido 6-tioúrico.
• Eliminação: após a administração intravenosa, as concentrações plasmáticas diminuem em duas fases, com semividas inicial e terminal de cerca de 3 e 5,9 horas.
• Variabilidade genética: acredita-se que a variante R139C de NUDT15 (p.Arg139Cys) conduza à perda de função da enzima e esteja fortemente associada à toxicidade das tiopurinas, como leucopenia e alopecia. A sua frequência é de cerca de 9,8% em asiáticos orientais, 3,9% em americanos hispânicos, 0,2% em europeus e 0,0% em africanos. As pessoas portadoras de variantes tanto em NUDT15 como em TPMT toleram significativamente pior as tiopurinas do que as que têm um alelo de risco em apenas um dos dois genes.

• Leucemias: tratamento de leucemias, em particular a leucemia mieloblástica aguda e a leucemia linfoblástica aguda.

A dose e a duração exatas dependem dos outros medicamentos citotóxicos administrados com a tioguanina. O RCM não recomenda a tioguanina para o tratamento de manutenção ou para um tratamento contínuo semelhante a longo prazo (ver Administração e posologia).

• Hipersensibilidade à tioguanina ou a qualquer um dos excipientes (lactose mono-hidratada, amido de batata, goma arábica, ácido esteárico, estearato de magnésio).
• O RCM acrescenta que, tendo em conta a gravidade das indicações, não existem outras contraindicações absolutas.

A insuficiência da medula óssea e a toxicidade hepática são as reações mais importantes. A toxicidade hepática associada a lesão do endotélio vascular é classificada como muito frequente quando a tioguanina é utilizada para tratamento de manutenção ou para um tratamento contínuo semelhante a longo prazo, o que não é recomendado.

Muito frequentes (≥1/10): insuficiência da medula óssea; toxicidade hepática, incluindo doença veno-oclusiva hepática (hiperbilirrubinemia, hepatomegalia, aumento de peso por retenção de líquidos, ascite), hipertensão portal (esplenomegalia, varizes esofágicas, trombocitopenia), aumento das enzimas hepáticas, da fosfatase alcalina e da gama-glutamiltransferase, icterícia, fibrose portal, hiperplasia nodular regenerativa e peliose hepática.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): estomatite, afeção gastrointestinal, doença veno-oclusiva hepática durante o tratamento cíclico de curta duração, hiperuricemia, hiperuricosúria e nefropatia por uratos.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): colite necrosante; necrose hepática, notificada em alguns doentes, incluindo os que tomavam quimioterapia combinada, contracetivos orais, doses elevadas de tioguanina e álcool.

Também notificados raramente (sem categoria de frequência no RCM): fotossensibilidade, alterações eletrolíticas, ataxia, erupção cutânea, acufenos, doenças cardiovasculares, surdez e crise oculogírica.

Foi notificado que os sinais e sintomas da toxicidade hepática revertem após a suspensão do tratamento.

• Vacinas vivas: não recomendadas em doentes imunossuprimidos. Um doente em remissão não deve receber uma vacina viva até, pelo menos, 3 meses após o fim da quimioterapia.
• Outros medicamentos mielotóxicos ou radioterapia: o risco de supressão da medula óssea aumenta.
• Alopurinol: utilizado para bloquear a formação de ácido úrico, não requer uma redução da dose de tioguanina, ao contrário da mercaptopurina e da azatioprina.
• Derivados do aminossalicilato (olsalazina, mesalazina, sulfassalazina): inibem a TPMT in vitro, pelo que devem ser administrados com precaução a doentes a tomar tioguanina. O efeito pode somar-se ao risco de supressão medular nos doentes com défice de TPMT.
• Alimentos: a tioguanina pode ser tomada com ou sem alimentos, mas os alimentos podem diminuir as concentrações plasmáticas (tal como os vómitos).

A tioguanina é um medicamento citotóxico para utilização apenas sob a direção de médicos com experiência na administração deste tipo de medicamentos. Os comprimidos tomam-se por via oral. A dose e a duração exatas dependem da natureza e da dose dos outros medicamentos citotóxicos administrados com ela. A absorção varia e as concentrações plasmáticas podem diminuir após vómitos ou alimentos.

Dose recomendada

• Adultos: o esquema habitual é de 60–200 mg/m² de superfície corporal por dia.
• Crianças: foram utilizadas doses semelhantes às dos adultos, com correção pela superfície corporal.
• Fase do tratamento: pode ser utilizada em qualquer fase antes do tratamento de manutenção, em ciclos curtos como a indução, a consolidação e a intensificação. Não é recomendada para o tratamento de manutenção ou para um tratamento contínuo semelhante a longo prazo, devido ao elevado risco de toxicidade hepática.

Populações especiais

• Idosos: sem recomendação posológica específica. Foi utilizada em esquemas combinados em doentes idosos com leucemia aguda em doses iguais às dos doentes mais jovens; ver a recomendação sobre o compromisso renal e hepático.
• Compromisso renal ou hepático: considerar a redução da dose.
• Défice de TPMT: os doentes com atividade de TPMT hereditária baixa ou nula têm maior risco de toxicidade grave com as doses habituais e, em geral, necessitam de uma redução substancial da dose; a melhor dose inicial para o défice homozigótico não foi estabelecida. A maioria dos doentes com défice heterozigótico tolera as doses recomendadas, mas alguns necessitam de uma dose mais baixa. Estão disponíveis testes de genótipo e de fenótipo.
• Variante de NUDT15: os doentes com uma variante hereditária de NUDT15 têm maior risco de toxicidade grave das tiopurinas, como leucopenia precoce e alopecia, com as doses habituais e, em geral, necessitam de uma redução substancial da dose. As pessoas de origem étnica asiática estão particularmente em risco. A melhor dose inicial para os doentes heterozigóticos ou homozigóticos com défice não foi estabelecida. Deve ser considerada a realização de testes de genótipo e de fenótipo de NUDT15 antes de iniciar o tratamento com tiopurinas em todos os doentes, incluindo crianças.

Dose omitida ou vomitada

O RCM não indica nenhuma regra para uma dose omitida ou vomitada; cabe ao médico assistente decidir. Refere que as concentrações plasmáticas podem diminuir após vómitos.

Supervisão

A tioguanina é um medicamento citotóxico ativo para utilização apenas sob a direção de médicos com experiência na administração deste tipo de medicamentos.

Toxicidade hepática

• A tioguanina não é recomendada para o tratamento de manutenção ou para um tratamento contínuo semelhante a longo prazo, devido ao elevado risco de toxicidade hepática associada a lesão do endotélio vascular. Esta toxicidade foi observada numa grande parte das crianças tratadas com tioguanina como manutenção da leucemia linfoblástica aguda, e noutras situações com utilização contínua. É particularmente frequente no sexo masculino.
• Manifesta-se normalmente como doença veno-oclusiva hepática (hiperbilirrubinemia, hepatomegalia dolorosa à palpação, aumento de peso por retenção de líquidos, ascite) ou como sinais de hipertensão portal (esplenomegalia, trombocitopenia, varizes esofágicas). Os resultados da biopsia hepática incluem esclerose hepatoportal, hiperplasia nodular regenerativa, peliose hepática e fibrose periportal.
• O tratamento tem de ser suspenso nos doentes com evidência de toxicidade hepática; foi notificada reversão após a suspensão.
• Os doentes necessitam de monitorização cuidadosa, incluindo hemogramas e testes semanais da função hepática. Os primeiros sinais são os de hipertensão portal, como trombocitopenia desproporcionada em relação à neutropenia, e esplenomegalia. As enzimas hepáticas podem aumentar, mas nem sempre o fazem.

Supressão da medula óssea e infeções

• A tioguanina provoca depressão da medula óssea, levando a leucopenia e trombocitopenia; a anemia é notificada com menos frequência. A supressão é facilmente reversível se o medicamento for suspenso suficientemente cedo.
• É um mielossupressor muito forte, pelo que são frequentemente necessários hemogramas completos durante a indução da remissão e os doentes têm de ser vigiados de perto. As contagens de glóbulos brancos e de plaquetas continuam a diminuir após a suspensão do tratamento, pelo que, ao primeiro sinal de uma descida invulgarmente grande, o tratamento deve ser interrompido. Durante a indução da remissão na leucemia mieloide aguda, o doente pode ter de passar por um período de aplasia medular relativa, pelo que são necessárias instalações de apoio adequadas.
• Os doentes tratados com tioguanina juntamente com outros medicamentos imunossupressores ou quimioterápicos são mais suscetíveis a infeções virais, fúngicas e bacterianas, incluindo infeções graves ou atípicas. Se ocorrer infeção, são necessárias medidas adequadas, que podem incluir tratamento antiviral e cuidados de suporte.

TPMT e NUDT15

O défice hereditário de TPMT pode tornar os doentes invulgarmente sensíveis ao efeito supressor da medula e propensos a uma depressão rápida da medula após o início do tratamento. Os testes de défice de TPMT não identificam todos os doentes em risco, pelo que continua a ser necessária uma monitorização rigorosa dos hemogramas. Os medicamentos que inibem a TPMT (olsalazina, mesalazina, sulfassalazina) podem agravar esta situação. As variantes de NUDT15 acarretam um risco adicional de toxicidade grave; deve ser considerada a realização de testes antes do tratamento.

Ácido úrico

Durante a indução da remissão, particularmente quando as células se decompõem rapidamente, devem ser tomadas precauções contra a hiperuricemia, a hiperuricosúria e a nefropatia por ácido úrico.

Luz solar

Os doentes a tomar tioguanina são mais sensíveis ao sol. A exposição à luz solar e à luz ultravioleta deve ser limitada, e os doentes devem ser aconselhados a usar vestuário de proteção e um protetor solar de fator elevado.

Vacinas vivas

A imunização com uma vacina viva pode causar infeção em hospedeiros imunossuprimidos, pelo que as vacinas vivas não são recomendadas.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: tal como outros agentes citotóxicos, a tioguanina é potencialmente teratogénica. Deve ser evitada durante a gravidez, particularmente no primeiro trimestre; em cada caso, o possível risco para o feto tem de ser ponderado em relação ao benefício esperado para a mãe.
• Contraceção: são necessárias precauções contracetivas adequadas quando qualquer dos parceiros esteja a tomar tioguanina.
• Amamentação: não existem relatos sobre se a tioguanina ou os seus metabolitos passam para o leite materno; aconselha-se as mães que a recebem a não amamentar.
• Fertilidade: em casos isolados, homens tratados com combinações de medicamentos citotóxicos que incluíam tioguanina geraram filhos com anomalias congénitas.

Lactose

Cada comprimido contém 150 mg de lactose mono-hidratada. Os doentes com intolerância hereditária rara à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-lo, e os doentes com intolerância à lactose devem ser informados de que contém uma pequena quantidade de lactose.

Efeito na condução

Não existem dados sobre o efeito da tioguanina na condução ou na utilização de máquinas. Não é possível prever um efeito prejudicial a partir da sua farmacologia.

Não conservar acima de 25 °C. Conservar os comprimidos no frasco e na embalagem exterior de origem para os proteger da luz, e manter o frasco bem fechado para os proteger da humidade. Os comprimidos são fornecidos em frascos de vidro âmbar com fecho de polipropileno/PEAD resistente à abertura por crianças, 25 comprimidos por frasco.

5 anos.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), para utilização sob a direção de médicos com experiência na administração de medicamentos citotóxicos. Os comprimidos de tioguanina são tomados pelo doente como parte de um esquema citotóxico, pelo que são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica. O titular da autorização de introdução no mercado indicado no RCM espanhol de Lanvis 40 mg comprimidos é Aspen Pharma Trading Limited.