Тіогуанін

Тіогуанін — сульфгідрильний аналог гуаніну, що діє як пуриновий антиметаболіт. Він має бути активований усередині клітини до свого нуклеотиду — тіогуанілової кислоти. Його цитотоксична дія залежить від фази клітинного циклу, при цьому найбільше уражається S-фаза.

Механізм дії

• Активація: фермент гіпоксантин-(гуанін)-фосфорибозилтрансфераза перетворює тіогуанін на тіогуанозинмонофосфат (6-TGMP). Потім кінази перетворюють його на активні нуклеотиди тіогуаніну (6-TGN) — ди- та трифосфати.
• Синтез пуринів: метаболіти пригнічують синтез пуринів de novo та взаємоперетворення пуринових нуклеотидів, тому надходження нуклеотидів, потрібних клітинам для побудови ДНК і РНК, припиняється.
• Нуклеїнові кислоти: тіогуанін також вбудовується в ДНК і РНК. Вважають, що його включення в ДНК сприяє цитотоксичності.
• Перехресна резистентність: зазвичай існує перехресна резистентність із меркаптопурином, тому не очікується, що пухлина, резистентна до одного з них, відповість на інший.
• Інактивація: тіопурин-S-метилтрансфераза (TPMT) перетворює тіогуанін і 6-TGMP на неактивні метильовані продукти. Ксантиноксидаза й альдегідоксидаза також перетворюють тіогуанін на неактивні метаболіти.
• Захворювання з дефіцитом ферменту: оскільки для активації потрібна гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансфераза, у пацієнтів, у яких її немає, наприклад із синдромом Леша — Найхана, може спостерігатися резистентність до препарату.

Фармакокінетика

• Всмоктування: після прийому внутрішньо варіабельне; у середньому всмоктується приблизно 30 % дози (діапазон 14–46 %). Після 100 мг/м² внутрішньо пікові концентрації в плазмі, виміряні методом ВЕРХ, спостерігаються через 2–4 години (0,03–0,94 мкмоль/л). Концентрації знижуються, якщо дозу приймають із їжею, і після блювання. У разі застосування радіоактивно міченого препарату загальна радіоактивність крові досягає максимуму через 8–10 годин після прийому внутрішньо, а потім повільно знижується.
• Розподіл: дані в людей обмежені. Тіогуанін проникає в спинномозкову рідину після постійної внутрішньовенної інфузії 20 мг/м² на годину протягом 24 годин у дітей із гострим лімфобластним лейкозом.
• Метаболізм: інтенсивний. У ньому беруть участь чотири ферменти: гіпоксантин-(гуанін)-фосфорибозилтрансфераза (активація), TPMT (неактивні метильні метаболіти), а також ксантиноксидаза й альдегідоксидаза (неактивні метаболіти). Гуаніндезаміназа спочатку перетворює тіогуанін на 6-тіоксантин, який ксантиноксидаза перетворює на 6-тіосечову кислоту.
• Виведення: після внутрішньовенного введення концентрації в плазмі знижуються у дві фази, з початковим і кінцевим періодами напівжиття приблизно 3 та 5,9 години.
• Генетична варіабельність: вважають, що варіант NUDT15 R139C (p.Arg139Cys) призводить до втрати функції ферменту й тісно пов’язаний із токсичністю тіопуринів, як-от лейкопенія та алопеція. Його частота становить приблизно 9,8 % у жителів Східної Азії, 3,9 % в іспаномовних американців, 0,2 % в європейців і 0,0 % в африканців. Люди, які мають варіанти і в NUDT15, і в TPMT, переносять тіопурини значно гірше, ніж ті, у кого алель ризику є лише в одному з цих двох генів.

• Лейкози: лікування лейкозів, зокрема гострого мієлобластного лейкозу та гострого лімфобластного лейкозу.

Точна доза та тривалість залежать від інших цитотоксичних препаратів, що застосовуються разом із тіогуаніном. У SmPC тіогуанін не рекомендовано для підтримувальної терапії або подібного безперервного тривалого лікування (див. «Застосування та дозування»).

• Гіперчутливість до тіогуаніну або до будь-якої з допоміжних речовин (лактоза моногідрат, картопляний крохмаль, гуміарабік, стеаринова кислота, магнію стеарат).
• У SmPC додано, що з огляду на тяжкість показань інших абсолютних протипоказань немає.

Недостатність кісткового мозку та токсичність для печінки — найважливіші реакції. Токсичність для печінки, пов’язана з ушкодженням судинного ендотелію, класифікується як дуже часта, коли тіогуанін застосовують для підтримувальної терапії або подібного безперервного тривалого лікування, що не рекомендовано.

Дуже часті (≥1/10): недостатність кісткового мозку; токсичність для печінки, зокрема печінкова венооклюзійна хвороба (гіпербілірубінемія, гепатомегалія, збільшення маси тіла через затримку рідини, асцит), портальна гіпертензія (спленомегалія, варикозне розширення вен стравоходу, тромбоцитопенія), підвищення рівня печінкових ферментів, лужної фосфатази та гамма-глутамілтрансферази, жовтяниця, портальний фіброз, вузлова регенераторна гіперплазія та пеліоз печінки.

Часті (≥1/100 до <1/10): стоматит, розлад шлунково-кишкового тракту, печінкова венооклюзійна хвороба під час короткострокового циклічного лікування, гіперурикемія, гіперурикозурія та уратна нефропатія.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): некротизуючий коліт; некроз печінки, про який повідомляли в деяких пацієнтів, зокрема й у тих, хто приймав комбіновану хіміотерапію, пероральні контрацептиви, високі дози тіогуаніну та алкоголь.

Також рідко повідомлялося (без категорії частоти в SmPC): фоточутливість, порушення електролітного балансу, атаксія, висип, шум у вухах, серцево-судинні порушення, глухота та окулогірний криз.

Повідомлялося, що ознаки та симптоми токсичності для печінки минають після припинення лікування.

• Живі вакцини: не рекомендовані пацієнтам з імуносупресією. Пацієнт у ремісії не повинен отримувати живу вакцину раніше ніж через 3 місяці після завершення хіміотерапії.
• Інші мієлотоксичні препарати або променева терапія: ризик пригнічення кісткового мозку зростає.
• Алопуринол: застосовуваний для блокування утворення сечової кислоти, він не потребує зниження дози тіогуаніну, на відміну від меркаптопурину й азатіоприну.
• Похідні аміносаліцилатів (олсалазин, месалазин, сульфасалазин): пригнічують TPMT in vitro, тому їх слід призначати з обережністю пацієнтам, які приймають тіогуанін. Цей ефект може додаватися до ризику пригнічення кісткового мозку в пацієнтів із дефіцитом TPMT.
• Їжа: тіогуанін можна приймати незалежно від прийому їжі, але їжа може знижувати концентрації в плазмі (як і блювання).

Тіогуанін — цитотоксичний препарат, який слід застосовувати лише під керівництвом лікарів, які мають досвід призначення таких препаратів. Таблетки приймають внутрішньо. Точна доза та тривалість залежать від характеру й дози інших цитотоксичних препаратів, що застосовуються разом із ним. Всмоктування варіює, а концентрації в плазмі можуть знижуватися після блювання або прийому їжі.

Рекомендована доза

• Дорослі: звичайна схема — 60–200 мг/м² площі поверхні тіла на добу.
• Діти: застосовували дози, подібні до доз для дорослих, з поправкою на площу поверхні тіла.
• Етап лікування: його можна застосовувати на будь-якому етапі до підтримувальної терапії, короткими циклами, як-от індукція, консолідація та інтенсифікація. Не рекомендовано для підтримувальної терапії або подібного безперервного тривалого лікування через високий ризик токсичності для печінки.

Особливі групи пацієнтів

• Пацієнти літнього віку: спеціальних рекомендацій щодо дозування немає. Препарат застосовували в комбінованих схемах у пацієнтів літнього віку з гострим лейкозом у дозах, рівних дозам для молодших пацієнтів; див. рекомендації щодо ниркової та печінкової недостатності.
• Ниркова або печінкова недостатність: слід розглянути зниження дози.
• Дефіцит TPMT: у пацієнтів із низькою або відсутньою спадковою активністю TPMT вищий ризик тяжкої токсичності за стандартних доз, і їм, як правило, потрібне суттєве зниження дози; найкращу початкову дозу за гомозиготного дефіциту не встановлено. Більшість пацієнтів із гетерозиготним дефіцитом переносять рекомендовані дози, але деяким потрібна нижча доза. Доступні тести на генотип і фенотип.
• Варіант NUDT15: у пацієнтів зі спадковим варіантом NUDT15 вищий ризик тяжкої токсичності тіопуринів, як-от рання лейкопенія та алопеція, за стандартних доз, і їм, як правило, потрібне суттєве зниження дози. Особливо під ризиком особи азійського етнічного походження. Найкращу початкову дозу для гетерозиготних або гомозиготних пацієнтів із дефіцитом не встановлено. Генотипування й фенотипування NUDT15 слід розглянути перед початком лікування тіопуринами в усіх пацієнтів, зокрема дітей.

Пропущена доза або блювання

У SmPC немає правила на випадок пропущеної дози або блювання; рішення приймає лікар, який веде пацієнта. Зазначено, що концентрації в плазмі можуть знижуватися після блювання.

Нагляд

Тіогуанін — активний цитотоксичний препарат, який слід застосовувати лише під керівництвом лікарів, які мають досвід призначення таких препаратів.

Токсичність для печінки

• Тіогуанін не рекомендований для підтримувальної терапії або подібного безперервного тривалого лікування через високий ризик токсичності для печінки, пов’язаної з ушкодженням судинного ендотелію. Цю токсичність спостерігали у значної частки дітей, які отримували тіогуанін як підтримувальну терапію гострого лімфобластного лейкозу, а також за інших станів за безперервного застосування. Вона особливо часта в осіб чоловічої статі.
• Зазвичай вона проявляється як печінкова венооклюзійна хвороба (гіпербілірубінемія, болісна при пальпації гепатомегалія, збільшення маси тіла через затримку рідини, асцит) або як ознаки портальної гіпертензії (спленомегалія, тромбоцитопенія, варикозне розширення вен стравоходу). Серед результатів біопсії печінки — гепатопортальний склероз, вузлова регенераторна гіперплазія, пеліоз печінки та перипортальний фіброз.
• Лікування необхідно припинити в пацієнтів з ознаками токсичності для печінки; після відміни повідомлялося про зворотний розвиток.
• Пацієнтам потрібне ретельне спостереження, зокрема аналізи крові та щотижневі печінкові проби. Перші ознаки — це ознаки портальної гіпертензії, як-от тромбоцитопенія, непропорційна нейтропенії, і спленомегалія. Печінкові ферменти можуть підвищуватися, але не завжди.

Пригнічення кісткового мозку та інфекції

• Тіогуанін спричиняє пригнічення кісткового мозку, що призводить до лейкопенії та тромбоцитопенії; про анемію повідомляють рідше. Пригнічення легко оборотне, якщо препарат відмінити досить рано.
• Це дуже сильний мієлосупресор, тому під час індукції ремісії часто потрібні повні аналізи крові, а пацієнтів необхідно ретельно спостерігати. Кількість лейкоцитів і тромбоцитів продовжує знижуватися після припинення лікування, тому за перших ознак незвично великого зниження лікування слід перервати. Під час індукції ремісії при гострому мієлоїдному лейкозі пацієнтові, можливо, доведеться пройти період відносної аплазії кісткового мозку, тому потрібні належні умови для супровідної терапії.
• Пацієнти, які отримують тіогуанін разом з іншими імуносупресивними або хіміотерапевтичними препаратами, більш сприйнятливі до вірусних, грибкових і бактеріальних інфекцій, зокрема тяжких або атипових. У разі інфекції потрібні відповідні заходи, які можуть включати противірусне лікування та супровідну терапію.

TPMT і NUDT15

Спадковий дефіцит TPMT може робити пацієнтів незвично чутливими до мієлосупресивної дії та схильними до швидкого пригнічення кісткового мозку після початку лікування. Тести на дефіцит TPMT виявляють не всіх пацієнтів групи ризику, тому ретельний контроль аналізів крові залишається необхідним. Препарати, що пригнічують TPMT (олсалазин, месалазин, сульфасалазин), можуть посилювати це. Варіанти NUDT15 несуть додатковий ризик тяжкої токсичності; слід розглянути тестування перед початком лікування.

Сечова кислота

Під час індукції ремісії, особливо за швидкого розпаду клітин, слід вживати запобіжних заходів проти гіперурикемії, гіперурикозурії та нефропатії, спричиненої сечовою кислотою.

Сонячне світло

Пацієнти, які приймають тіогуанін, більш чутливі до сонця. Слід обмежити вплив сонячного та ультрафіолетового світла, а пацієнтам рекомендується носити захисний одяг і користуватися сонцезахисним засобом із високим фактором захисту.

Живі вакцини

Імунізація живою вакциною може спричинити інфекцію в осіб з імуносупресією, тому живі вакцини не рекомендуються.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Вагітність: як і інші цитотоксичні засоби, тіогуанін потенційно тератогенний. Його слід уникати під час вагітності, особливо в першому триместрі; у кожному випадку можливий ризик для плода необхідно зіставляти з очікуваною користю для матері.
• Контрацепція: потрібні адекватні заходи контрацепції, якщо тіогуанін приймає будь-який із партнерів.
• Грудне вигодовування: відомостей про те, чи проникають тіогуанін або його метаболіти в грудне молоко, немає; матерям, які його отримують, рекомендується не годувати груддю.
• Фертильність: в окремих випадках чоловіки, які отримували комбінації цитотоксичних препаратів, що включали тіогуанін, ставали батьками дітей із вродженими аномаліями.

Лактоза

Кожна таблетка містить 150 мг лактози моногідрату. Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією його приймати не слід, а пацієнтів з непереносимістю лактози необхідно попередити, що він містить невелику кількість лактози.

Вплив на здатність керувати транспортом

Даних про вплив тіогуаніну на керування транспортними засобами або роботу з механізмами немає. Шкідливий вплив не можна передбачити з огляду на його фармакологію.

Не зберігати за температури понад 25 °C. Зберігати таблетки в оригінальному флаконі та картонній коробці для захисту від світла, а флакон тримати щільно закритим для захисту від вологи. Таблетки постачаються у флаконах із бурштинового скла з кришкою з поліпропілену/HDPE, захищеною від відкривання дітьми, по 25 таблеток у флаконі.

5 років.

Лише за рецептом (Rx), для застосування під керівництвом лікарів, які мають досвід призначення цитотоксичних препаратів. Таблетки тіогуаніну приймає сам пацієнт у складі цитотоксичної схеми, тому їх постачають пацієнтові або клініці, що його лікує, за рецептом. Власником реєстраційного посвідчення, зазначеним в іспанському SmPC препарату Lanvis 40 мг таблетки, є Aspen Pharma Trading Limited.