Tioguanine

La tioguanine est un analogue sulfhydrylé de la guanine qui se comporte comme un antimétabolite purique. Elle doit être activée à l’intérieur de la cellule en son nucléotide, l’acide thioguanylique. Son effet cytotoxique dépend de la phase du cycle cellulaire, la phase S étant la plus touchée.

Mécanisme d’action

• Activation : l’enzyme hypoxanthine-(guanine) phosphoribosyltransférase transforme la tioguanine en monophosphate de thioguanosine (6-TGMP). Des kinases le convertissent ensuite en nucléotides de thioguanine actifs (6-TGN), les di- et triphosphates.
• Synthèse des purines : les métabolites inhibent la synthèse de novo des purines et l’interconversion des nucléotides puriques, de sorte que l’apport des nucléotides dont les cellules ont besoin pour construire l’ADN et l’ARN est interrompu.
• Acides nucléiques : la tioguanine s’incorpore aussi à l’ADN et à l’ARN. Son incorporation à l’ADN contribuerait à la cytotoxicité.
• Résistance croisée : il existe en général une résistance croisée avec la mercaptopurine, de sorte qu’une tumeur résistante à l’une n’est pas censée répondre à l’autre.
• Inactivation : la thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) convertit la tioguanine et le 6-TGMP en produits méthylés inactifs. La xanthine oxydase et l’aldéhyde oxydase transforment aussi la tioguanine en métabolites inactifs.
• Maladie par déficit enzymatique : l’hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase étant nécessaire à l’activation, les patients qui en sont dépourvus, comme ceux atteints du syndrome de Lesch-Nyhan, peuvent être résistants au médicament.

Pharmacocinétique

• Absorption : variable après une dose orale ; en moyenne, environ 30 % de la dose est absorbée (intervalle 14–46 %). Après 100 mg/m² par voie orale, les pics de concentration plasmatique mesurés par CLHP surviennent après 2–4 heures (0,03–0,94 micromolaire). Les concentrations diminuent si la dose est prise avec des aliments et après des vomissements. Avec le médicament radiomarqué, la radioactivité sanguine totale atteint son maximum 8–10 heures après une dose orale, puis décroît lentement.
• Distribution : les données chez l’être humain sont limitées. La tioguanine passe dans le liquide céphalorachidien après une perfusion intraveineuse constante de 20 mg/m² par heure pendant 24 heures chez des enfants atteints de leucémie lymphoblastique aiguë.
• Métabolisme : important. Quatre enzymes interviennent : l’hypoxanthine-(guanine) phosphoribosyltransférase (activation), la TPMT (métabolites méthylés inactifs), ainsi que la xanthine oxydase et l’aldéhyde oxydase (métabolites inactifs). La guanine désaminase transforme d’abord la tioguanine en 6-thioxanthine, que la xanthine oxydase convertit en acide 6-thiourique.
• Élimination : après administration intraveineuse, les concentrations plasmatiques diminuent en deux phases, avec des demi-vies initiale et terminale d’environ 3 et 5,9 heures.
• Variabilité génétique : le variant R139C de NUDT15 (p.Arg139Cys) entraînerait une perte de fonction de l’enzyme et est fortement associé à la toxicité des thiopurines, comme la leucopénie et l’alopécie. Sa fréquence est d’environ 9,8 % chez les Asiatiques de l’Est, 3,9 % chez les Américains hispaniques, 0,2 % chez les Européens et 0,0 % chez les Africains. Les personnes porteuses de variants à la fois de NUDT15 et de la TPMT tolèrent nettement moins bien les thiopurines que celles qui ont un allèle à risque dans un seul des deux gènes.

• Leucémies : traitement des leucémies, en particulier la leucémie myéloblastique aiguë et la leucémie lymphoblastique aiguë.

La dose et la durée exactes dépendent des autres médicaments cytotoxiques administrés avec la tioguanine. Le RCP ne recommande pas la tioguanine pour le traitement d’entretien ni pour un traitement continu similaire à long terme (voir Administration et posologie).

• Hypersensibilité à la tioguanine ou à l’un des excipients (lactose monohydraté, amidon de pomme de terre, gomme arabique, acide stéarique, stéarate de magnésium).
• Le RCP précise que, compte tenu de la gravité des indications, il n’existe pas d’autre contre-indication absolue.

L’insuffisance médullaire et la toxicité hépatique sont les réactions les plus importantes. La toxicité hépatique liée à une atteinte de l’endothélium vasculaire est classée comme très fréquente lorsque la tioguanine est utilisée pour un traitement d’entretien ou un traitement continu similaire à long terme, ce qui n’est pas recommandé.

Très fréquents (≥1/10) : insuffisance médullaire ; toxicité hépatique, notamment maladie veino-occlusive hépatique (hyperbilirubinémie, hépatomégalie, prise de poids due à une rétention hydrique, ascite), hypertension portale (splénomégalie, varices œsophagiennes, thrombopénie), augmentation des enzymes hépatiques, des phosphatases alcalines et de la gamma-glutamyltransférase, ictère, fibrose portale, hyperplasie nodulaire régénérative et péliose hépatique.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : stomatite, trouble gastro-intestinal, maladie veino-occlusive hépatique pendant un traitement cyclique de courte durée, hyperuricémie, hyperuricosurie et néphropathie uratique.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : colite nécrosante ; nécrose hépatique, rapportée chez certains patients, notamment chez ceux qui prenaient une chimiothérapie combinée, des contraceptifs oraux, de fortes doses de tioguanine et de l’alcool.

Également rapportés rarement (pas de catégorie de fréquence dans le RCP) : photosensibilité, troubles électrolytiques, ataxie, éruption cutanée, acouphènes, troubles cardiovasculaires, surdité et crise oculogyre.

Il a été rapporté que les signes et symptômes de la toxicité hépatique régressent après l’arrêt du traitement.

• Vaccins vivants : non recommandés chez les patients immunodéprimés. Un patient en rémission ne doit pas recevoir de vaccin vivant avant au moins 3 mois après la fin de la chimiothérapie.
• Autres médicaments myélotoxiques ou radiothérapie : le risque de suppression de la moelle osseuse augmente.
• Allopurinol : utilisé pour bloquer la formation d’acide urique, il n’exige pas de réduction de la dose de tioguanine, contrairement à la mercaptopurine et à l’azathioprine.
• Dérivés de l’aminosalicylate (olsalazine, mésalazine, sulfasalazine) : ils inhibent la TPMT in vitro ; il convient donc de les administrer avec prudence aux patients prenant de la tioguanine. L’effet peut s’ajouter au risque de suppression médullaire chez les patients présentant un déficit en TPMT.
• Aliments : la tioguanine peut être prise avec ou sans aliments, mais les aliments peuvent abaisser les concentrations plasmatiques (comme les vomissements).

La tioguanine est un médicament cytotoxique à utiliser uniquement sous la direction de médecins expérimentés dans l’administration de tels médicaments. Les comprimés se prennent par voie orale. La dose et la durée exactes dépendent de la nature et de la dose des autres médicaments cytotoxiques administrés avec elle. L’absorption varie, et les concentrations plasmatiques peuvent diminuer après des vomissements ou la prise d’aliments.

Dose recommandée

• Adultes : le schéma habituel est de 60–200 mg/m² de surface corporelle par jour.
• Enfants : des doses similaires à celles des adultes ont été utilisées, avec correction en fonction de la surface corporelle.
• Stade du traitement : elle peut être utilisée à tout stade précédant le traitement d’entretien, en cycles courts tels que l’induction, la consolidation et l’intensification. Elle n’est pas recommandée pour le traitement d’entretien ni pour un traitement continu similaire à long terme, en raison du risque élevé de toxicité hépatique.

Populations particulières

• Personnes âgées : pas de recommandation posologique spécifique. Elle a été utilisée dans des schémas combinés chez des patients âgés atteints de leucémie aiguë à des doses égales à celles des patients plus jeunes ; voir les conseils sur l’insuffisance rénale et hépatique.
• Insuffisance rénale ou hépatique : envisager de réduire la dose.
• Déficit en TPMT : les patients ayant une activité TPMT héréditaire faible ou nulle présentent un risque plus élevé de toxicité sévère aux doses standard et nécessitent en général une réduction importante de la dose ; la meilleure dose initiale en cas de déficit homozygote n’a pas été établie. La plupart des patients présentant un déficit hétérozygote tolèrent les doses recommandées, mais certains ont besoin d’une dose plus faible. Des tests de génotype et de phénotype sont disponibles.
• Variant de NUDT15 : les patients porteurs d’un variant héréditaire de NUDT15 présentent un risque plus élevé de toxicité sévère des thiopurines, comme une leucopénie précoce et une alopécie, aux doses standard et nécessitent en général une réduction importante de la dose. Les personnes d’origine ethnique asiatique sont particulièrement à risque. La meilleure dose initiale pour les patients hétérozygotes ou homozygotes déficients n’a pas été établie. Un test génotypique et phénotypique de NUDT15 devrait être envisagé avant de commencer un traitement par thiopurines chez tous les patients, y compris les enfants.

Dose oubliée ou vomie

Le RCP ne donne aucune règle pour une dose oubliée ou vomie ; c’est le médecin traitant qui décide. Il signale que les concentrations plasmatiques peuvent diminuer après des vomissements.

Supervision

La tioguanine est un médicament cytotoxique actif à utiliser uniquement sous la direction de médecins expérimentés dans l’administration de tels médicaments.

Toxicité hépatique

• La tioguanine n’est pas recommandée pour le traitement d’entretien ni pour un traitement continu similaire à long terme en raison du risque élevé de toxicité hépatique liée à une atteinte de l’endothélium vasculaire. Cette toxicité a été observée chez une grande proportion d’enfants recevant de la tioguanine en traitement d’entretien d’une leucémie lymphoblastique aiguë, ainsi que dans d’autres situations d’utilisation continue. Elle est particulièrement fréquente chez les hommes.
• Elle se manifeste généralement sous la forme d’une maladie veino-occlusive hépatique (hyperbilirubinémie, hépatomégalie douloureuse, prise de poids due à une rétention hydrique, ascite) ou de signes d’hypertension portale (splénomégalie, thrombopénie, varices œsophagiennes). Les résultats de la biopsie hépatique comprennent une sclérose hépato-portale, une hyperplasie nodulaire régénérative, une péliose hépatique et une fibrose périportale.
• Le traitement doit être arrêté chez les patients présentant des signes de toxicité hépatique ; une régression a été rapportée après l’arrêt.
• Les patients nécessitent une surveillance attentive, comprenant des numérations sanguines et des tests hépatiques hebdomadaires. Les premiers signes sont ceux d’une hypertension portale, comme une thrombopénie disproportionnée par rapport à la neutropénie, et une splénomégalie. Les enzymes hépatiques peuvent augmenter, mais pas toujours.

Suppression de la moelle osseuse et infections

• La tioguanine provoque une dépression de la moelle osseuse, entraînant une leucopénie et une thrombopénie ; l’anémie est rapportée moins souvent. La suppression est facilement réversible si le médicament est arrêté assez tôt.
• C’est un myélosuppresseur très puissant ; des numérations sanguines complètes sont donc fréquemment nécessaires pendant l’induction de la rémission et les patients doivent être étroitement surveillés. Les numérations des globules blancs et des plaquettes continuent de baisser après l’arrêt du traitement ; dès le premier signe d’une baisse inhabituellement importante, le traitement doit donc être interrompu. Pendant l’induction de la rémission dans la leucémie myéloïde aiguë, le patient peut devoir traverser une période d’aplasie médullaire relative, de sorte que des moyens de soutien adéquats sont nécessaires.
• Les patients recevant de la tioguanine avec d’autres médicaments immunosuppresseurs ou chimiothérapeutiques sont plus sensibles aux infections virales, fongiques et bactériennes, y compris graves ou atypiques. En cas d’infection, des mesures appropriées, pouvant comprendre un traitement antiviral et des soins de soutien, sont nécessaires.

TPMT et NUDT15

Un déficit héréditaire en TPMT peut rendre les patients anormalement sensibles à l’effet suppresseur sur la moelle et sujets à une dépression rapide de la moelle après le début du traitement. Les tests de déficit en TPMT ne permettent pas d’identifier tous les patients à risque ; une surveillance étroite des numérations sanguines reste donc nécessaire. Les médicaments qui inhibent la TPMT (olsalazine, mésalazine, sulfasalazine) peuvent aggraver ce risque. Les variants de NUDT15 comportent un risque supplémentaire de toxicité sévère ; un test avant le traitement devrait être envisagé.

Acide urique

Pendant l’induction de la rémission, en particulier lorsque les cellules se détruisent rapidement, des précautions doivent être prises contre l’hyperuricémie, l’hyperuricosurie et la néphropathie à l’acide urique.

Lumière du soleil

Les patients sous tioguanine sont plus sensibles au soleil. L’exposition à la lumière du soleil et aux rayons ultraviolets doit être limitée, et il convient de conseiller aux patients de porter des vêtements protecteurs et d’utiliser un écran solaire à indice de protection élevé.

Vaccins vivants

L’immunisation avec un vaccin vivant peut provoquer une infection chez les hôtes immunodéprimés ; les vaccins vivants ne sont donc pas recommandés.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : comme les autres agents cytotoxiques, la tioguanine est potentiellement tératogène. Elle doit être évitée pendant la grossesse, en particulier au premier trimestre ; dans chaque cas, le risque possible pour le fœtus doit être mis en balance avec le bénéfice attendu pour la mère.
• Contraception : des mesures contraceptives adéquates sont nécessaires lorsque l’un ou l’autre des partenaires prend de la tioguanine.
• Allaitement : aucun rapport n’indique si la tioguanine ou ses métabolites passent dans le lait maternel ; il est conseillé aux mères qui la reçoivent de ne pas allaiter.
• Fertilité : dans des cas isolés, des hommes ayant reçu des associations de médicaments cytotoxiques comprenant de la tioguanine ont engendré des enfants présentant des malformations congénitales.

Lactose

Chaque comprimé contient 150 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas le prendre, et les patients intolérants au lactose doivent être informés qu’il contient une petite quantité de lactose.

Effet sur la conduite

Il n’existe pas de données sur l’effet de la tioguanine sur la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines. Un effet nocif ne peut pas être prédit à partir de sa pharmacologie.

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver les comprimés dans le flacon et l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière, et garder le flacon bien fermé à l’abri de l’humidité. Les comprimés sont fournis en flacons de verre ambré avec une fermeture de sécurité enfant en polypropylène/PEHD, 25 comprimés par flacon.

5 ans.

Sur ordonnance uniquement (Rx), à utiliser sous la direction de médecins expérimentés dans l’administration de médicaments cytotoxiques. Les comprimés de tioguanine sont pris par le patient dans le cadre d’un protocole cytotoxique ; ils sont donc fournis au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché indiqué dans le RCP espagnol de Lanvis 40 mg comprimés est Aspen Pharma Trading Limited.