Tioguanina

Tioguanina jest sulfhydrylowym analogiem guaniny, który działa jak antymetabolit puryn. Musi zostać aktywowana wewnątrz komórki do swojego nukleotydu, kwasu tioguanylowego. Jej działanie cytotoksyczne zależy od fazy cyklu komórkowego, przy czym najsilniej dotyczy fazy S.

Mechanizm działania

• Aktywacja: enzym fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-(guaninowa) przekształca tioguaninę w monofosforan tioguanozyny (6-TGMP). Następnie kinazy przekształcają go w aktywne nukleotydy tioguaniny (6-TGN), czyli di- i trifosforany.
• Synteza puryn: metabolity hamują syntezę puryn de novo oraz wzajemne przekształcanie nukleotydów purynowych, więc zaopatrzenie w nukleotydy potrzebne komórkom do budowy DNA i RNA zostaje przerwane.
• Kwasy nukleinowe: tioguanina jest także wbudowywana do DNA i RNA. Uważa się, że jej włączanie do DNA przyczynia się do cytotoksyczności.
• Oporność krzyżowa: na ogół występuje oporność krzyżowa z merkaptopuryną, więc nie oczekuje się, że nowotwór oporny na jedną z tych substancji będzie reagował na drugą.
• Inaktywacja: S-metylotransferaza tiopuryny (TPMT) przekształca tioguaninę i 6-TGMP w nieaktywne produkty metylowane. Oksydaza ksantynowa i oksydaza aldehydowa również przekształcają tioguaninę w nieaktywne metabolity.
• Choroba z niedoborem enzymu: ponieważ do aktywacji potrzebna jest fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa, pacjenci, którym jej brakuje, na przykład z zespołem Lescha-Nyhana, mogą być oporni na ten lek.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: zmienne po podaniu doustnym; średnio wchłania się około 30% dawki (zakres 14–46%). Po 100 mg/m² doustnie maksymalne stężenia w osoczu mierzone metodą HPLC występują po 2–4 godzinach (0,03–0,94 µmol/l). Stężenia zmniejszają się, jeśli dawkę przyjmuje się z pokarmem, oraz po wymiotach. Po podaniu leku znakowanego radioaktywnie całkowita radioaktywność we krwi osiąga maksimum 8–10 godzin po dawce doustnej, a następnie powoli się zmniejsza.
• Dystrybucja: dane u ludzi są ograniczone. Tioguanina przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego po stałym wlewie dożylnym 20 mg/m² na godzinę przez 24 godziny u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną.
• Metabolizm: rozległy. Biorą w nim udział cztery enzymy: fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-(guaninowa) (aktywacja), TPMT (nieaktywne metabolity metylowe) oraz oksydaza ksantynowa i oksydaza aldehydowa (nieaktywne metabolity). Deaminaza guaniny najpierw przekształca tioguaninę w 6-tioksantynę, którą oksydaza ksantynowa przekształca w kwas 6-tiomoczowy.
• Eliminacja: po podaniu dożylnym stężenia w osoczu zmniejszają się dwufazowo, z początkowym i końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 3 i 5,9 godziny.
• Zmienność genetyczna: uważa się, że wariant NUDT15 R139C (p.Arg139Cys) prowadzi do utraty funkcji enzymu i jest silnie związany z toksycznością tiopuryn, taką jak leukopenia i łysienie. Jego częstość wynosi około 9,8% u mieszkańców Azji Wschodniej, 3,9% u Amerykanów pochodzenia latynoskiego, 0,2% u Europejczyków i 0,0% u Afrykanów. Osoby z wariantami zarówno w NUDT15, jak i w TPMT znoszą tiopuryny istotnie gorzej niż osoby z allelem ryzyka tylko w jednym z tych dwóch genów.

• Białaczki: leczenie białaczek, w szczególności ostrej białaczki mieloblastycznej i ostrej białaczki limfoblastycznej.

Dokładna dawka i czas leczenia zależą od innych leków cytotoksycznych podawanych razem z tioguaniną. W SmPC nie zaleca się stosowania tioguaniny w leczeniu podtrzymującym ani w podobnym ciągłym leczeniu długotrwałym (patrz Podawanie i dawkowanie).

• Nadwrażliwość na tioguaninę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (laktoza jednowodna, skrobia ziemniaczana, guma arabska, kwas stearynowy, stearynian magnezu).
• W SmPC dodano, że ze względu na ciężkość wskazań nie ma innych bezwzględnych przeciwwskazań.

Niewydolność szpiku kostnego i toksyczność wątrobowa są najważniejszymi reakcjami. Toksyczność wątrobowa związana z uszkodzeniem śródbłonka naczyń jest klasyfikowana jako bardzo częsta, gdy tioguanina jest stosowana w leczeniu podtrzymującym lub w podobnym ciągłym leczeniu długotrwałym, czego nie zaleca się.

Bardzo częste (≥1/10): niewydolność szpiku kostnego; toksyczność wątrobowa, w tym choroba zarostowa żył wątroby (hiperbilirubinemia, hepatomegalia, zwiększenie masy ciała w wyniku zatrzymania płynów, wodobrzusze), nadciśnienie wrotne (splenomegalia, żylaki przełyku, małopłytkowość), zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, fosfatazy alkalicznej i gamma-glutamylotransferazy, żółtaczka, zwłóknienie wrotne, guzkowy rozrost regeneracyjny i plamica wątroby.

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie jamy ustnej, zaburzenie żołądkowo-jelitowe, choroba zarostowa żył wątroby podczas krótkotrwałego leczenia cyklicznego, hiperurykemia, hiperurykozuria i nefropatia moczanowa.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): martwicze zapalenie jelita grubego; martwica wątroby, zgłaszana u niektórych pacjentów, w tym u przyjmujących chemioterapię skojarzoną, doustne środki antykoncepcyjne, duże dawki tioguaniny i alkohol.

Zgłaszane także rzadko (brak kategorii częstości w SmPC): nadwrażliwość na światło, zaburzenia elektrolitowe, ataksja, wysypka, szumy uszne, zaburzenia sercowo-naczyniowe, głuchota i przełom okulogiryczny.

Zgłaszano, że objawy przedmiotowe i podmiotowe toksyczności wątrobowej ustępują po przerwaniu leczenia.

• Żywe szczepionki: nie zaleca się u pacjentów z obniżoną odpornością. Pacjent w remisji nie powinien otrzymywać żywej szczepionki przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu chemioterapii.
• Inne leki mielotoksyczne lub radioterapia: zwiększa się ryzyko supresji szpiku kostnego.
• Allopurynol: stosowany do blokowania powstawania kwasu moczowego, nie wymaga zmniejszenia dawki tioguaniny, w przeciwieństwie do merkaptopuryny i azatiopryny.
• Pochodne aminosalicylanów (olsalazyna, mesalazyna, sulfasalazyna): hamują TPMT in vitro, dlatego należy je podawać ostrożnie pacjentom przyjmującym tioguaninę. Efekt może sumować się z ryzykiem supresji szpiku u pacjentów z niedoborem TPMT.
• Pokarm: tioguaninę można przyjmować z pokarmem lub bez, ale pokarm może obniżać stężenia w osoczu (podobnie jak wymioty).

Tioguanina jest lekiem cytotoksycznym, który wolno stosować wyłącznie pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w podawaniu takich leków. Tabletki przyjmuje się doustnie. Dokładna dawka i czas leczenia zależą od rodzaju i dawki innych leków cytotoksycznych podawanych razem z nią. Wchłanianie jest zmienne, a stężenia w osoczu mogą się zmniejszać po wymiotach lub po spożyciu pokarmu.

Zalecana dawka

• Dorośli: zwykły schemat to 60–200 mg/m² powierzchni ciała na dobę.
• Dzieci: stosowano dawki podobne do dawek u dorosłych, z korektą na powierzchnię ciała.
• Etap leczenia: można ją stosować na każdym etapie przed leczeniem podtrzymującym, w krótkich cyklach, takich jak indukcja, konsolidacja i intensyfikacja. Nie zaleca się jej w leczeniu podtrzymującym ani w podobnym ciągłym leczeniu długotrwałym ze względu na wysokie ryzyko toksyczności wątrobowej.

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku: brak szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania. Stosowano ją w schematach skojarzonych u starszych pacjentów z ostrą białaczką w dawkach równych dawkom u młodszych pacjentów; patrz zalecenia dotyczące zaburzeń czynności nerek i wątroby.
• Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: należy rozważyć zmniejszenie dawki.
• Niedobór TPMT: pacjenci z małą lub zerową dziedziczną aktywnością TPMT są narażeni na większe ryzyko ciężkiej toksyczności przy dawkach standardowych i zwykle wymagają znacznego zmniejszenia dawki; najlepsza dawka początkowa w przypadku niedoboru homozygotycznego nie została ustalona. Większość pacjentów z niedoborem heterozygotycznym toleruje zalecane dawki, ale niektórzy wymagają mniejszej dawki. Dostępne są testy genotypu i fenotypu.
• Wariant NUDT15: pacjenci z dziedzicznym wariantem NUDT15 są narażeni na większe ryzyko ciężkiej toksyczności tiopuryn, takiej jak wczesna leukopenia i łysienie, przy dawkach standardowych i zwykle wymagają znacznego zmniejszenia dawki. Szczególnie narażone są osoby pochodzenia azjatyckiego. Najlepsza dawka początkowa dla pacjentów heterozygotycznych lub homozygotycznych z niedoborem nie została ustalona. Przed rozpoczęciem leczenia tiopurynami u wszystkich pacjentów, w tym dzieci, należy rozważyć badanie genotypu i fenotypu NUDT15.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

W SmPC nie podano zasady postępowania w razie pominięcia lub zwymiotowania dawki; decyduje lekarz prowadzący. Zaznaczono, że stężenia w osoczu mogą się zmniejszać po wymiotach.

Nadzór

Tioguanina jest aktywnym lekiem cytotoksycznym, który wolno stosować wyłącznie pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w podawaniu takich leków.

Toksyczność wątrobowa

• Tioguaniny nie zaleca się w leczeniu podtrzymującym ani w podobnym ciągłym leczeniu długotrwałym ze względu na wysokie ryzyko toksyczności wątrobowej związanej z uszkodzeniem śródbłonka naczyń. Tę toksyczność obserwowano u dużej części dzieci otrzymujących tioguaninę jako leczenie podtrzymujące ostrej białaczki limfoblastycznej oraz w innych stanach przy stosowaniu ciągłym. Występuje szczególnie często u mężczyzn.
• Zwykle objawia się jako choroba zarostowa żył wątroby (hiperbilirubinemia, bolesne powiększenie wątroby, zwiększenie masy ciała w wyniku zatrzymania płynów, wodobrzusze) lub jako objawy nadciśnienia wrotnego (splenomegalia, małopłytkowość, żylaki przełyku). Wyniki biopsji wątroby obejmują stwardnienie wątrobowo-wrotne, guzkowy rozrost regeneracyjny, plamicę wątroby i zwłóknienie okołowrotne.
• Leczenie należy przerwać u pacjentów z objawami toksyczności wątrobowej; po odstawieniu zgłaszano ustąpienie.
• Pacjenci wymagają starannego monitorowania, w tym oznaczania morfologii krwi i cotygodniowych prób wątrobowych. Pierwsze objawy to objawy nadciśnienia wrotnego, takie jak małopłytkowość nieproporcjonalna do neutropenii, oraz splenomegalia. Aktywność enzymów wątrobowych może się zwiększać, ale nie zawsze tak się dzieje.

Supresja szpiku kostnego i zakażenia

• Tioguanina powoduje depresję szpiku kostnego, prowadzącą do leukopenii i małopłytkowości; niedokrwistość zgłaszana jest rzadziej. Supresja jest łatwo odwracalna, jeśli lek zostanie odstawiony dostatecznie wcześnie.
• Jest to bardzo silny lek mielosupresyjny, dlatego podczas indukcji remisji często konieczne jest wykonywanie pełnej morfologii krwi, a pacjentów należy ściśle nadzorować. Liczba białych krwinek i płytek krwi nadal się zmniejsza po przerwaniu leczenia, dlatego przy pierwszych oznakach nietypowo dużego spadku leczenie należy przerwać. Podczas indukcji remisji w ostrej białaczce szpikowej pacjent może musieć przejść okres względnej aplazji szpiku, dlatego potrzebne jest odpowiednie zaplecze wspomagające.
• Pacjenci otrzymujący tioguaninę razem z innymi lekami immunosupresyjnymi lub chemioterapeutycznymi są bardziej podatni na zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne, w tym ciężkie lub nietypowe. W razie zakażenia konieczne są odpowiednie działania, które mogą obejmować leczenie przeciwwirusowe i opiekę wspomagającą.

TPMT i NUDT15

Dziedziczny niedobór TPMT może sprawiać, że pacjenci są nietypowo wrażliwi na działanie supresyjne na szpik i skłonni do szybkiej depresji szpiku po rozpoczęciu leczenia. Testy w kierunku niedoboru TPMT nie identyfikują każdego pacjenta zagrożonego, dlatego nadal konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi. Leki hamujące TPMT (olsalazyna, mesalazyna, sulfasalazyna) mogą to nasilać. Warianty NUDT15 wiążą się z dodatkowym ryzykiem ciężkiej toksyczności; należy rozważyć badanie przed leczeniem.

Kwas moczowy

Podczas indukcji remisji, szczególnie gdy komórki szybko się rozpadają, należy podjąć środki ostrożności przeciwko hiperurykemii, hiperurykozurii i nefropatii spowodowanej kwasem moczowym.

Światło słoneczne

Pacjenci przyjmujący tioguaninę są bardziej wrażliwi na słońce. Należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe, a pacjentom należy zalecić noszenie odzieży ochronnej i stosowanie kremu z wysokim filtrem przeciwsłonecznym.

Żywe szczepionki

Szczepienie żywą szczepionką może wywołać zakażenie u osób z obniżoną odpornością, dlatego żywych szczepionek nie zaleca się.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: podobnie jak inne leki cytotoksyczne, tioguanina jest potencjalnie teratogenna. Należy jej unikać w ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze; w każdym przypadku możliwe ryzyko dla płodu należy rozważyć w stosunku do oczekiwanej korzyści dla matki.
• Antykoncepcja: gdy któryś z partnerów przyjmuje tioguaninę, konieczne są odpowiednie środki antykoncepcyjne.
• Karmienie piersią: brak doniesień, czy tioguanina lub jej metabolity przenikają do mleka matki; matkom otrzymującym ten lek zaleca się niekarmienie piersią.
• Płodność: w pojedynczych przypadkach mężczyźni otrzymujący połączenia leków cytotoksycznych zawierające tioguaninę spłodzili dzieci z wadami wrodzonymi.

Laktoza

Każda tabletka zawiera 150 mg laktozy jednowodnej. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni jej przyjmować, a pacjentów z nietolerancją laktozy należy poinformować, że zawiera niewielką ilość laktozy.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Brak danych dotyczących wpływu tioguaniny na prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Szkodliwego działania nie można przewidzieć na podstawie jej farmakologii.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. Tabletki przechowywać w oryginalnej butelce i opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem, a butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. Tabletki dostarczane są w butelkach z bursztynowego szkła z zamknięciem z polipropylenu/HDPE zabezpieczającym przed dziećmi, po 25 tabletek w butelce.

5 lat.

Wyłącznie na receptę (Rx), do stosowania pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w podawaniu leków cytotoksycznych. Tabletki tioguaniny przyjmuje pacjent w ramach schematu cytotoksycznego, dlatego są dostarczane pacjentowi lub prowadzącej leczenie klinice na receptę. Podmiot odpowiedzialny wymieniony w hiszpańskim SmPC leku Lanvis 40 mg tabletki to Aspen Pharma Trading Limited.