Tioguanine

Tioguanine is een sulfhydrylanaloog van guanine dat zich gedraagt als een purine-antimetaboliet. Het moet in de cel worden geactiveerd tot zijn nucleotide, thioguanylzuur. Het cytotoxische effect hangt af van de fase van de celcyclus, waarbij de S-fase het sterkst wordt getroffen.

Werkingsmechanisme

• Activering: het enzym hypoxanthine-(guanine)fosforibosyltransferase zet tioguanine om in thioguanosinemonofosfaat (6-TGMP). Kinasen zetten dit vervolgens om in de actieve thioguaninenucleotiden (6-TGN), de di- en trifosfaten.
• Purinesynthese: de metabolieten remmen de de-novosynthese van purinen en de interconversie van purinenucleotiden, zodat de aanvoer van de nucleotiden die cellen nodig hebben voor de opbouw van DNA en RNA wordt afgesneden.
• Nucleïnezuren: tioguanine wordt ook in DNA en RNA ingebouwd. Aangenomen wordt dat de inbouw in DNA bijdraagt aan de cytotoxiciteit.
• Kruisresistentie: er is over het algemeen kruisresistentie met mercaptopurine, zodat een tumor die resistent is tegen de ene stof naar verwachting niet op de andere reageert.
• Inactivering: thiopurine-S-methyltransferase (TPMT) zet tioguanine en 6-TGMP om in inactieve gemethyleerde producten. Xanthine-oxidase en aldehyde-oxidase zetten tioguanine eveneens om in inactieve metabolieten.
• Ziekte met enzymdeficiëntie: omdat hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferase nodig is voor de activering, kunnen patiënten die dit enzym missen, zoals patiënten met het syndroom van Lesch-Nyhan, resistent zijn tegen het geneesmiddel.

Farmacokinetiek

• Absorptie: variabel na een orale dosis; gemiddeld wordt ongeveer 30% van de dosis geabsorbeerd (bereik 14–46%). Na 100 mg/m² oraal treden de met HPLC gemeten maximale plasmaspiegels op na 2–4 uur (0,03–0,94 micromolair). De concentraties dalen als de dosis met voedsel wordt ingenomen en na braken. Met radioactief gemerkt geneesmiddel bereikt de totale radioactiviteit in het bloed een piek 8–10 uur na een orale dosis en neemt daarna langzaam af.
• Distributie: gegevens bij mensen zijn beperkt. Tioguanine komt bij kinderen met acute lymfoblastaire leukemie in de cerebrospinale vloeistof terecht na een constante intraveneuze infusie van 20 mg/m² per uur gedurende 24 uur.
• Metabolisme: uitgebreid. Vier enzymen zijn betrokken: hypoxanthine-(guanine)fosforibosyltransferase (activering), TPMT (inactieve methylmetabolieten), en xanthine-oxidase en aldehyde-oxidase (inactieve metabolieten). Guaninedeaminase zet tioguanine eerst om in 6-thioxanthine, dat door xanthine-oxidase wordt omgezet in 6-thiourinezuur.
• Eliminatie: na intraveneuze toediening dalen de plasmaconcentraties in twee fasen, met een initiële en een terminale halfwaardetijd van ongeveer 3 en 5,9 uur.
• Genetische variabiliteit: de NUDT15-variant R139C (p.Arg139Cys) leidt vermoedelijk tot verlies van enzymfunctie en is sterk geassocieerd met thiopurinetoxiciteit zoals leukopenie en alopecia. De frequentie is ongeveer 9,8% bij Oost-Aziaten, 3,9% bij Spaanstalige Amerikanen, 0,2% bij Europeanen en 0,0% bij Afrikanen. Mensen met varianten in zowel NUDT15 als TPMT verdragen thiopurines aanzienlijk slechter dan mensen met een risicoallel in slechts één van beide genen.

• Leukemieën: behandeling van leukemieën, met name acute myeloblastaire leukemie en acute lymfoblastaire leukemie.

De exacte dosis en duur hangen af van de andere cytotoxische geneesmiddelen die samen met tioguanine worden gegeven. De SmPC beveelt tioguanine niet aan voor onderhoudsbehandeling of vergelijkbare continue langdurige behandeling (zie Toediening en dosering).

• Overgevoeligheid voor tioguanine of voor een van de hulpstoffen (lactosemonohydraat, aardappelzetmeel, arabische gom, stearinezuur, magnesiumstearaat).
• De SmPC voegt eraan toe dat er, gezien de ernst van de indicaties, geen andere absolute contra-indicaties zijn.

Beenmergfalen en levertoxiciteit zijn de belangrijkste reacties. Levertoxiciteit in verband met beschadiging van het vasculaire endotheel wordt als zeer vaak ingedeeld wanneer tioguanine wordt gebruikt voor onderhoudsbehandeling of vergelijkbare continue langdurige behandeling, wat niet wordt aanbevolen.

Zeer vaak (≥1/10): beenmergfalen; levertoxiciteit, waaronder hepatische veno-occlusieve ziekte (hyperbilirubinemie, hepatomegalie, gewichtstoename door vochtretentie, ascites), portale hypertensie (splenomegalie, slokdarmvarices, trombocytopenie), verhoogde leverenzymen, alkalische fosfatase en gamma-glutamyltransferase, geelzucht, portale fibrose, nodulaire regeneratieve hyperplasie en peliosis hepatis.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): stomatitis, maag-darmstelselaandoening, hepatische veno-occlusieve ziekte tijdens kortdurende cyclische behandeling, hyperurikemie, hyperurikosurie en uraatnefropathie.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): necrotiserende colitis; levernecrose, gemeld bij sommige patiënten, onder wie patiënten die combinatiechemotherapie, orale anticonceptiva, hoge doses tioguanine en alcohol gebruikten.

Ook zelden gemeld (geen frequentiecategorie in de SmPC): fotosensitiviteit, elektrolytstoornissen, ataxie, huiduitslag, tinnitus, cardiovasculaire aandoeningen, doofheid en oculogyre crisis.

Er is gemeld dat de tekenen en symptomen van de levertoxiciteit na het stoppen van de behandeling verdwijnen.

• Levende vaccins: niet aanbevolen bij patiënten met een onderdrukt immuunsysteem. Een patiënt in remissie mag pas ten minste 3 maanden na het einde van de chemotherapie een levend vaccin krijgen.
• Andere myelotoxische geneesmiddelen of radiotherapie: het risico op beenmergsuppressie neemt toe.
• Allopurinol: gebruikt om de vorming van urinezuur te blokkeren; het vereist geen verlaging van de dosis tioguanine, in tegenstelling tot mercaptopurine en azathioprine.
• Aminosalicylaatderivaten (olsalazine, mesalazine, sulfasalazine): ze remmen TPMT in vitro, dus geef ze met voorzichtigheid aan patiënten die tioguanine gebruiken. Het effect kan het risico op beenmergsuppressie bij patiënten met TPMT-deficiëntie vergroten.
• Voedsel: tioguanine kan met of zonder voedsel worden ingenomen, maar voedsel kan de plasmaconcentraties verlagen (evenals braken).

Tioguanine is een cytotoxisch geneesmiddel dat alleen mag worden gebruikt onder leiding van artsen die ervaring hebben met het geven van dergelijke geneesmiddelen. De tabletten worden via de mond ingenomen. De exacte dosis en duur hangen af van de aard en dosis van de andere cytotoxische geneesmiddelen die ermee worden gegeven. De absorptie varieert en de plasmaconcentraties kunnen dalen na braken of voedsel.

Aanbevolen dosis

• Volwassenen: het gebruikelijke schema is 60–200 mg/m² lichaamsoppervlak per dag.
• Kinderen: er zijn doses gebruikt die vergelijkbaar zijn met die bij volwassenen, met correctie voor het lichaamsoppervlak.
• Behandelfase: het kan in elke fase vóór de onderhoudsbehandeling worden gebruikt, in korte cycli zoals inductie, consolidatie en intensivering. Het wordt vanwege het hoge risico op levertoxiciteit niet aanbevolen voor onderhoudsbehandeling of vergelijkbare continue langdurige behandeling.

Speciale populaties

• Ouderen: geen specifieke doseringsaanbeveling. Het is gebruikt in combinatieschema’s bij oudere patiënten met acute leukemie in doses die gelijk waren aan die bij jongere patiënten; zie het advies over nier- en leverfunctiestoornis.
• Nier- of leverfunctiestoornis: overweeg de dosis te verlagen.
• TPMT-deficiëntie: patiënten met weinig of geen erfelijke TPMT-activiteit hebben bij standaarddoses een hoger risico op ernstige toxiciteit en hebben over het algemeen een aanzienlijke dosisverlaging nodig; de beste startdosis bij homozygote deficiëntie is niet vastgesteld. De meeste patiënten met heterozygote deficiëntie verdragen de aanbevolen doses, maar sommigen hebben een lagere dosis nodig. Genotype- en fenotypetests zijn beschikbaar.
• NUDT15-variant: patiënten met een erfelijke NUDT15-variant hebben bij standaarddoses een hoger risico op ernstige thiopurinetoxiciteit, zoals vroege leukopenie en alopecia, en hebben over het algemeen een aanzienlijke dosisverlaging nodig. Mensen van Aziatische etnische afkomst lopen een bijzonder risico. De beste startdosis voor heterozygote of homozygoot deficiënte patiënten is niet vastgesteld. Genotype- en fenotypetesten van NUDT15 moeten worden overwogen voordat bij alle patiënten, ook kinderen, met een thiopurinebehandeling wordt begonnen.

Vergeten of uitgebraakte dosis

De SmPC geeft geen regel voor een vergeten of uitgebraakte dosis; de behandelend arts beslist. Er wordt opgemerkt dat de plasmaconcentraties kunnen dalen na braken.

Toezicht

Tioguanine is een actief cytotoxisch geneesmiddel dat alleen mag worden gebruikt onder leiding van artsen die ervaring hebben met het geven van dergelijke geneesmiddelen.

Levertoxiciteit

• Tioguanine wordt niet aanbevolen voor onderhoudsbehandeling of vergelijkbare continue langdurige behandeling vanwege het hoge risico op levertoxiciteit in verband met beschadiging van het vasculaire endotheel. Deze toxiciteit werd gezien bij een groot deel van de kinderen die tioguanine kregen als onderhoudsbehandeling van acute lymfoblastaire leukemie, en bij andere aandoeningen bij continu gebruik. Het komt bijzonder vaak voor bij mannen.
• Het presenteert zich meestal als hepatische veno-occlusieve ziekte (hyperbilirubinemie, drukgevoelige hepatomegalie, gewichtstoename door vochtretentie, ascites) of als tekenen van portale hypertensie (splenomegalie, trombocytopenie, slokdarmvarices). Bevindingen bij leverbiopsie zijn onder meer hepatoportale sclerose, nodulaire regeneratieve hyperplasie, peliosis hepatis en periportale fibrose.
• De behandeling moet worden gestaakt bij patiënten met aanwijzingen voor levertoxiciteit; na het staken is herstel gemeld.
• Patiënten hebben zorgvuldige controle nodig, waaronder bloedtellingen en wekelijkse leverfunctietests. De eerste tekenen zijn die van portale hypertensie, zoals trombocytopenie die niet in verhouding staat tot de neutropenie, en splenomegalie. De leverenzymen kunnen stijgen, maar doen dat niet altijd.

Beenmergsuppressie en infecties

• Tioguanine veroorzaakt beenmergdepressie, wat leidt tot leukopenie en trombocytopenie; anemie wordt minder vaak gemeld. De suppressie is goed omkeerbaar als het geneesmiddel vroeg genoeg wordt gestaakt.
• Het is een zeer sterk myelosuppressivum, dus tijdens remissie-inductie is vaak een volledig bloedbeeld nodig en moeten patiënten nauwlettend worden gecontroleerd. De aantallen witte bloedcellen en bloedplaatjes blijven dalen nadat de behandeling is gestaakt; bij het eerste teken van een ongewoon grote daling moet de behandeling daarom worden onderbroken. Tijdens remissie-inductie bij acute myeloïde leukemie moet de patiënt mogelijk een periode van relatieve beenmergaplasie doormaken, zodat adequate ondersteunende voorzieningen nodig zijn.
• Patiënten die tioguanine krijgen samen met andere immunosuppressieve of chemotherapeutische geneesmiddelen zijn gevoeliger voor virale, schimmel- en bacteriële infecties, waaronder ernstige of atypische infecties. Als er een infectie optreedt, zijn passende maatregelen nodig, waaronder mogelijk antivirale behandeling en ondersteunende zorg.

TPMT en NUDT15

Erfelijke TPMT-deficiëntie kan patiënten ongewoon gevoelig maken voor het beenmergonderdrukkende effect en gevoelig voor een snelle beenmergdepressie na de start. Tests op TPMT-deficiëntie identificeren niet elke patiënt met een risico, dus nauwlettende controle van het bloedbeeld blijft nodig. Geneesmiddelen die TPMT remmen (olsalazine, mesalazine, sulfasalazine) kunnen dit verergeren. NUDT15-varianten brengen een bijkomend risico op ernstige toxiciteit met zich mee; testen vóór de behandeling moet worden overwogen.

Urinezuur

Tijdens remissie-inductie, met name wanneer cellen snel afbreken, moeten voorzorgsmaatregelen worden genomen tegen hyperurikemie, hyperurikosurie en urinezuurnefropathie.

Zonlicht

Patiënten die tioguanine gebruiken zijn gevoeliger voor zon. De blootstelling aan zonlicht en ultraviolet licht moet worden beperkt, en patiënten moet worden geadviseerd beschermende kleding te dragen en een zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor te gebruiken.

Levende vaccins

Immunisatie met een levend vaccin kan een infectie veroorzaken bij gastheren met een onderdrukt immuunsysteem, dus levende vaccins worden niet aanbevolen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: net als andere cytotoxische middelen is tioguanine mogelijk teratogeen. Het moet tijdens de zwangerschap worden vermeden, met name in het eerste trimester; in elk geval moet het mogelijke risico voor de foetus worden afgewogen tegen het verwachte voordeel voor de moeder.
• Anticonceptie: er zijn adequate anticonceptiemaatregelen nodig wanneer een van beide partners tioguanine gebruikt.
• Borstvoeding: er zijn geen meldingen over de vraag of tioguanine of zijn metabolieten in de moedermelk terechtkomen; moeders die het krijgen wordt geadviseerd geen borstvoeding te geven.
• Vruchtbaarheid: in enkele gevallen hebben mannen die combinaties van cytotoxische geneesmiddelen kregen waarvan tioguanine deel uitmaakte, kinderen verwekt met aangeboren afwijkingen.

Lactose

Elke tablet bevat 150 mg lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, volledige lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen het niet innemen, en patiënten met lactose-intolerantie moet worden verteld dat het een kleine hoeveelheid lactose bevat.

Effect op rijvaardigheid

Er zijn geen gegevens over het effect van tioguanine op het rijden of het bedienen van machines. Een schadelijk effect kan niet worden voorspeld op basis van de farmacologie ervan.

Niet bewaren boven 25 °C. Bewaar de tabletten in de originele fles en doos ter bescherming tegen licht en houd de fles goed gesloten ter bescherming tegen vocht. De tabletten worden geleverd in flessen van amberkleurig glas met een kindveilige sluiting van polypropyleen/HDPE, 25 tabletten per fles.

5 jaar.

Alleen op recept (Rx), voor gebruik onder leiding van artsen die ervaring hebben met het geven van cytotoxische geneesmiddelen. Tioguanine-tabletten worden door de patiënt ingenomen als onderdeel van een cytotoxisch schema, dus ze worden op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen die in de Spaanse SmPC van Lanvis 40 mg tabletten wordt genoemd, is Aspen Pharma Trading Limited.