Tioguanin

Tioguanin ist ein Sulfhydryl-Analogon des Guanins, das sich wie ein Purin-Antimetabolit verhält. Es muss in der Zelle zu seinem Nukleotid, der Thioguanylsäure, aktiviert werden. Seine zytotoxische Wirkung hängt von der Phase des Zellzyklus ab, wobei die S-Phase am stärksten betroffen ist.

Wirkmechanismus

• Aktivierung: Das Enzym Hypoxanthin-(Guanin)-Phosphoribosyltransferase wandelt Tioguanin in Thioguanosinmonophosphat (6-TGMP) um. Kinasen überführen dieses anschließend in die aktiven Thioguaninnukleotide (6-TGN), die Di- und Triphosphate.
• Purinsynthese: Die Metaboliten hemmen die De-novo-Purinsynthese und die Interkonversion der Purinnukleotide, sodass die Versorgung mit den Nukleotiden, die die Zellen zum Aufbau von DNA und RNA benötigen, unterbrochen wird.
• Nukleinsäuren: Tioguanin wird außerdem in DNA und RNA eingebaut. Man nimmt an, dass der Einbau in die DNA zur Zytotoxizität beiträgt.
• Kreuzresistenz: Im Allgemeinen besteht eine Kreuzresistenz mit Mercaptopurin, sodass ein Tumor, der gegen die eine Substanz resistent ist, voraussichtlich nicht auf die andere anspricht.
• Inaktivierung: Die Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) wandelt Tioguanin und 6-TGMP in inaktive methylierte Produkte um. Auch die Xanthinoxidase und die Aldehydoxidase wandeln Tioguanin in inaktive Metaboliten um.
• Enzymmangelerkrankung: Da die Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase für die Aktivierung benötigt wird, können Patienten, denen sie fehlt, wie etwa solche mit Lesch-Nyhan-Syndrom, gegen das Arzneimittel resistent sein.

Pharmakokinetik

• Resorption: Variabel nach einer oralen Dosis; im Durchschnitt werden etwa 30 % der Dosis resorbiert (Bereich 14–46 %). Nach 100 mg/m² oral treten die mittels HPLC gemessenen maximalen Plasmaspiegel nach 2–4 Stunden auf (0,03–0,94 Mikromolar). Die Konzentrationen sinken, wenn die Dosis mit Nahrung eingenommen wird, sowie nach Erbrechen. Bei radioaktiv markiertem Wirkstoff erreicht die gesamte Radioaktivität im Blut 8–10 Stunden nach einer oralen Dosis ihr Maximum und nimmt danach langsam ab.
• Verteilung: Daten beim Menschen sind begrenzt. Tioguanin gelangt bei Kindern mit akuter lymphoblastischer Leukämie nach einer konstanten intravenösen Infusion von 20 mg/m² pro Stunde über 24 Stunden in den Liquor cerebrospinalis.
• Metabolismus: Umfangreich. Vier Enzyme sind beteiligt: Hypoxanthin-(Guanin)-Phosphoribosyltransferase (Aktivierung), TPMT (inaktive Methylmetaboliten) sowie Xanthinoxidase und Aldehydoxidase (inaktive Metaboliten). Die Guanindesaminase wandelt Tioguanin zunächst in 6-Thioxanthin um, das die Xanthinoxidase in 6-Thioharnsäure umwandelt.
• Elimination: Nach intravenöser Gabe sinken die Plasmakonzentrationen in zwei Phasen, mit einer initialen und einer terminalen Halbwertszeit von etwa 3 bzw. 5,9 Stunden.
• Genetische Variabilität: Die NUDT15-Variante R139C (p.Arg139Cys) führt vermutlich zu einem Funktionsverlust des Enzyms und ist stark mit einer Thiopurin-Toxizität wie Leukopenie und Alopezie assoziiert. Ihre Häufigkeit beträgt etwa 9,8 % bei Ostasiaten, 3,9 % bei Amerikanern hispanischer Herkunft, 0,2 % bei Europäern und 0,0 % bei Afrikanern. Personen, die Varianten sowohl in NUDT15 als auch in TPMT tragen, vertragen Thiopurine deutlich schlechter als Personen mit einem Risikoallel in nur einem der beiden Gene.

• Leukämien: Behandlung von Leukämien, insbesondere der akuten myeloblastischen Leukämie und der akuten lymphoblastischen Leukämie.

Die genaue Dosis und Dauer hängen von den anderen zytotoxischen Arzneimitteln ab, die zusammen mit Tioguanin gegeben werden. Die Fachinformation empfiehlt Tioguanin nicht für die Erhaltungstherapie oder eine ähnliche kontinuierliche Langzeitbehandlung (siehe Verabreichung und Dosierung).

• Überempfindlichkeit gegen Tioguanin oder einen der sonstigen Bestandteile (Lactose-Monohydrat, Kartoffelstärke, Gummi arabicum, Stearinsäure, Magnesiumstearat).
• Die Fachinformation fügt hinzu, dass es angesichts der Schwere der Anwendungsgebiete keine weiteren absoluten Gegenanzeigen gibt.

Knochenmarkversagen und Lebertoxizität sind die wichtigsten Reaktionen. Eine mit einer Schädigung des Gefäßendothels verbundene Lebertoxizität wird als sehr häufig eingestuft, wenn Tioguanin zur Erhaltungstherapie oder zu einer ähnlichen kontinuierlichen Langzeitbehandlung angewendet wird, was nicht empfohlen wird.

Sehr häufig (≥1/10): Knochenmarkversagen; Lebertoxizität, einschließlich hepatischer venookklusiver Erkrankung (Hyperbilirubinämie, Hepatomegalie, Gewichtszunahme durch Flüssigkeitsretention, Aszites), portaler Hypertonie (Splenomegalie, Ösophagusvarizen, Thrombozytopenie), erhöhter Leberenzyme, alkalischer Phosphatase und Gamma-Glutamyltransferase, Ikterus, portaler Fibrose, nodulärer regenerativer Hyperplasie und Peliosis hepatis.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Stomatitis, gastrointestinale Störung, hepatische venookklusive Erkrankung während einer kurzzeitigen zyklischen Behandlung, Hyperurikämie, Hyperurikosurie und Uratnephropathie.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): nekrotisierende Kolitis; Lebernekrose, berichtet bei einigen Patienten, darunter solchen unter Kombinationschemotherapie, oralen Kontrazeptiva, hohen Tioguanin-Dosen und Alkohol.

Ebenfalls selten berichtet (keine Häufigkeitskategorie in der Fachinformation): Photosensibilität, Elektrolytstörungen, Ataxie, Hautausschlag, Tinnitus, kardiovaskuläre Erkrankungen, Taubheit und okulogyre Krise.

Anzeichen und Symptome der Lebertoxizität haben sich Berichten zufolge nach Absetzen der Behandlung zurückgebildet.

• Lebendimpfstoffe: Bei immunsupprimierten Patienten nicht empfohlen. Ein Patient in Remission sollte frühestens 3 Monate nach Ende der Chemotherapie einen Lebendimpfstoff erhalten.
• Andere myelotoxische Arzneimittel oder Strahlentherapie: Das Risiko einer Knochenmarksuppression steigt.
• Allopurinol: Zur Hemmung der Harnsäurebildung angewendet, erfordert es keine Dosisreduktion von Tioguanin, anders als Mercaptopurin und Azathioprin.
• Aminosalicylat-Derivate (Olsalazin, Mesalazin, Sulfasalazin): Sie hemmen TPMT in vitro, daher sind sie bei Patienten, die Tioguanin einnehmen, mit Vorsicht zu geben. Die Wirkung kann das Risiko einer Knochenmarksuppression bei Patienten mit TPMT-Mangel zusätzlich erhöhen.
• Nahrung: Tioguanin kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, doch Nahrung kann die Plasmakonzentrationen senken (ebenso wie Erbrechen).

Tioguanin ist ein zytotoxisches Arzneimittel, das nur unter der Leitung von Ärzten angewendet werden darf, die in der Gabe solcher Arzneimittel erfahren sind. Die Tabletten werden oral eingenommen. Die genaue Dosis und Dauer hängen von Art und Dosis der anderen zytotoxischen Arzneimittel ab, die zusammen mit ihm gegeben werden. Die Resorption schwankt, und die Plasmakonzentrationen können nach Erbrechen oder Nahrungsaufnahme sinken.

Empfohlene Dosis

• Erwachsene: Das übliche Schema beträgt 60–200 mg/m² Körperoberfläche pro Tag.
• Kinder: Es wurden ähnliche Dosen wie bei Erwachsenen angewendet, mit Anpassung an die Körperoberfläche.
• Behandlungsstadium: Es kann in jedem Stadium vor der Erhaltungstherapie angewendet werden, in kurzen Zyklen wie Induktion, Konsolidierung und Intensivierung. Wegen des hohen Risikos einer Lebertoxizität wird es nicht für die Erhaltungstherapie oder eine ähnliche kontinuierliche Langzeitbehandlung empfohlen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Keine spezifische Dosierungsempfehlung. Es wurde in Kombinationsschemata bei älteren Patienten mit akuter Leukämie in Dosen angewendet, die denen bei jüngeren Patienten entsprachen; siehe die Hinweise zu Nieren- und Leberfunktionsstörung.
• Nieren- oder Leberfunktionsstörung: Eine Dosisreduktion in Betracht ziehen.
• TPMT-Mangel: Patienten mit geringer oder fehlender vererbter TPMT-Aktivität haben bei Standarddosen ein höheres Risiko für schwere Toxizität und benötigen in der Regel eine deutliche Dosisreduktion; die beste Anfangsdosis bei homozygotem Mangel ist nicht ermittelt. Die meisten Patienten mit heterozygotem Mangel vertragen die empfohlenen Dosen, einige benötigen jedoch eine niedrigere Dosis. Genotyp- und Phänotyptests sind verfügbar.
• NUDT15-Variante: Patienten mit einer vererbten NUDT15-Variante haben bei Standarddosen ein höheres Risiko für schwere Thiopurin-Toxizität, etwa frühe Leukopenie und Alopezie, und benötigen in der Regel eine deutliche Dosisreduktion. Personen asiatischer ethnischer Herkunft sind besonders gefährdet. Die beste Anfangsdosis für heterozygot oder homozygot defiziente Patienten ist nicht ermittelt. Eine Genotyp- und Phänotyptestung von NUDT15 sollte vor Beginn einer Thiopurin-Behandlung bei allen Patienten, einschließlich Kindern, in Betracht gezogen werden.

Vergessene oder erbrochene Dosis

Die Fachinformation enthält keine Regel für eine vergessene oder erbrochene Dosis; der behandelnde Arzt entscheidet. Sie weist darauf hin, dass die Plasmakonzentrationen nach Erbrechen sinken können.

Aufsicht

Tioguanin ist ein wirksames zytotoxisches Arzneimittel, das nur unter der Leitung von Ärzten angewendet werden darf, die in der Gabe solcher Arzneimittel erfahren sind.

Lebertoxizität

• Tioguanin wird wegen des hohen Risikos einer mit einer Schädigung des Gefäßendothels verbundenen Lebertoxizität nicht für die Erhaltungstherapie oder eine ähnliche kontinuierliche Langzeitbehandlung empfohlen. Diese Toxizität wurde bei einem großen Teil der Kinder beobachtet, die Tioguanin als Erhaltungstherapie bei akuter lymphoblastischer Leukämie erhielten, sowie bei anderen Erkrankungen mit kontinuierlicher Anwendung. Sie tritt bei Männern besonders häufig auf.
• Sie zeigt sich in der Regel als hepatische venookklusive Erkrankung (Hyperbilirubinämie, druckschmerzhafte Hepatomegalie, Gewichtszunahme durch Flüssigkeitsretention, Aszites) oder als Zeichen einer portalen Hypertonie (Splenomegalie, Thrombozytopenie, Ösophagusvarizen). Zu den Befunden der Leberbiopsie gehören hepatoportale Sklerose, noduläre regenerative Hyperplasie, Peliosis hepatis und periportale Fibrose.
• Die Behandlung muss bei Patienten mit Anzeichen einer Lebertoxizität abgesetzt werden; nach dem Absetzen wurde über eine Rückbildung berichtet.
• Die Patienten müssen sorgfältig überwacht werden, einschließlich Blutbildkontrollen und wöchentlicher Leberfunktionstests. Die ersten Anzeichen sind die einer portalen Hypertonie, etwa eine Thrombozytopenie, die in keinem Verhältnis zur Neutropenie steht, und eine Splenomegalie. Die Leberenzyme können ansteigen, tun dies aber nicht immer.

Knochenmarksuppression und Infektionen

• Tioguanin verursacht eine Knochenmarkdepression, die zu Leukopenie und Thrombozytopenie führt; eine Anämie wird seltener berichtet. Die Suppression ist leicht reversibel, wenn das Arzneimittel früh genug abgesetzt wird.
• Es ist ein sehr starkes Myelosuppressivum, daher sind während der Remissionsinduktion häufig große Blutbilder erforderlich, und die Patienten müssen engmaschig überwacht werden. Die Zahlen der weißen Blutkörperchen und der Thrombozyten sinken nach Absetzen der Behandlung weiter, daher sollte die Behandlung beim ersten Anzeichen eines ungewöhnlich starken Abfalls unterbrochen werden. Während der Remissionsinduktion bei akuter myeloischer Leukämie muss der Patient möglicherweise eine Phase relativer Knochenmarkaplasie durchlaufen, daher sind geeignete Einrichtungen für unterstützende Maßnahmen erforderlich.
• Patienten, die Tioguanin zusammen mit anderen immunsuppressiven oder chemotherapeutischen Arzneimitteln erhalten, sind anfälliger für virale, Pilz- und bakterielle Infektionen, einschließlich schwerer oder atypischer Infektionen. Bei einer Infektion sind geeignete Maßnahmen erforderlich, die eine antivirale Behandlung und unterstützende Maßnahmen umfassen können.

TPMT und NUDT15

Ein erblicher TPMT-Mangel kann Patienten ungewöhnlich empfindlich gegenüber der knochenmarksuppressiven Wirkung machen und zu einer raschen Depression des Knochenmarks nach Behandlungsbeginn neigen lassen. Tests auf TPMT-Mangel erfassen nicht jeden gefährdeten Patienten, daher ist eine engmaschige Überwachung des Blutbilds weiterhin notwendig. Arzneimittel, die TPMT hemmen (Olsalazin, Mesalazin, Sulfasalazin), können dies verschlimmern. NUDT15-Varianten bergen ein weiteres Risiko schwerer Toxizität; eine Testung vor der Behandlung sollte in Betracht gezogen werden.

Harnsäure

Während der Remissionsinduktion, insbesondere wenn Zellen schnell zerfallen, sind Vorkehrungen gegen Hyperurikämie, Hyperurikosurie und Harnsäurenephropathie zu treffen.

Sonnenlicht

Patienten unter Tioguanin sind empfindlicher gegenüber Sonne. Die Exposition gegenüber Sonnenlicht und ultraviolettem Licht sollte begrenzt werden, und den Patienten sollte geraten werden, Schutzkleidung zu tragen und ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor zu verwenden.

Lebendimpfstoffe

Die Impfung mit einem Lebendimpfstoff kann bei immunsupprimierten Wirten eine Infektion verursachen, daher werden Lebendimpfstoffe nicht empfohlen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Wie andere zytotoxische Substanzen ist Tioguanin potenziell teratogen. Es sollte während der Schwangerschaft vermieden werden, insbesondere im ersten Trimester; in jedem Fall muss das mögliche Risiko für den Fötus gegen den erwarteten Nutzen für die Mutter abgewogen werden.
• Kontrazeption: Angemessene Verhütungsmaßnahmen sind erforderlich, wenn einer der Partner Tioguanin einnimmt.
• Stillzeit: Es liegen keine Berichte darüber vor, ob Tioguanin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen; Müttern, die es erhalten, wird geraten, nicht zu stillen.
• Fertilität: In Einzelfällen haben Männer, die Kombinationen zytotoxischer Arzneimittel mit Tioguanin erhielten, Kinder mit angeborenen Fehlbildungen gezeugt.

Lactose

Jede Tablette enthält 150 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten es nicht einnehmen, und Patienten mit Lactose-Intoleranz sollte mitgeteilt werden, dass es eine geringe Menge Lactose enthält.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Tioguanin auf das Fahren oder das Bedienen von Maschinen vor. Eine schädliche Wirkung ist aufgrund seiner Pharmakologie nicht vorhersehbar.

Nicht über 25 °C lagern. Die Tabletten in der Originalflasche und im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen, und die Flasche fest verschlossen halten, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Tabletten werden in Braunglasflaschen mit kindergesichertem Polypropylen/HDPE-Verschluss geliefert, 25 Tabletten pro Flasche.

5 Jahre.

Verschreibungspflichtig (Rx), zur Anwendung unter der Leitung von Ärzten, die in der Gabe zytotoxischer Arzneimittel erfahren sind. Tioguanin-Tabletten werden vom Patienten als Teil eines zytotoxischen Therapieschemas eingenommen, daher werden sie auf Rezept an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert. Der in der spanischen Fachinformation von Lanvis 40 mg Tabletten genannte Inhaber der Zulassung ist Aspen Pharma Trading Limited.