Тиогуанин

Тиогуанин — сульфгидрильный аналог гуанина, действующий как пуриновый антиметаболит. Он должен быть активирован внутри клетки до своего нуклеотида — тиогуаниловой кислоты. Его цитотоксическое действие зависит от фазы клеточного цикла, при этом сильнее всего затрагивается S-фаза.

Механизм действия

• Активация: фермент гипоксантин-(гуанин)-фосфорибозилтрансфераза превращает тиогуанин в тиогуанозинмонофосфат (6-TGMP). Затем киназы превращают его в активные нуклеотиды тиогуанина (6-TGN) — ди- и трифосфаты.
• Синтез пуринов: метаболиты подавляют синтез пуринов de novo и взаимопревращение пуриновых нуклеотидов, поэтому поступление нуклеотидов, необходимых клеткам для построения ДНК и РНК, прекращается.
• Нуклеиновые кислоты: тиогуанин также встраивается в ДНК и РНК. Считается, что его включение в ДНК способствует цитотоксичности.
• Перекрёстная резистентность: обычно существует перекрёстная резистентность с меркаптопурином, поэтому не ожидается, что опухоль, резистентная к одному из них, ответит на другой.
• Инактивация: тиопурин-S-метилтрансфераза (TPMT) превращает тиогуанин и 6-TGMP в неактивные метилированные продукты. Ксантиноксидаза и альдегидоксидаза также превращают тиогуанин в неактивные метаболиты.
• Заболевание с дефицитом фермента: поскольку для активации необходима гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза, у пациентов, у которых её нет, например с синдромом Леша — Найхана, может отмечаться резистентность к препарату.

Фармакокинетика

• Всасывание: после приёма внутрь вариабельное; в среднем всасывается около 30 % дозы (диапазон 14–46 %). После приёма 100 мг/м² внутрь пиковые концентрации в плазме, измеренные методом ВЭЖХ, наблюдаются через 2–4 часа (0,03–0,94 мкмоль/л). Концентрации снижаются, если дозу принимают с пищей, и после рвоты. При применении радиоактивно меченного препарата общая радиоактивность крови достигает максимума через 8–10 часов после приёма внутрь, а затем медленно снижается.
• Распределение: данные у человека ограничены. Тиогуанин проникает в спинномозговую жидкость после постоянной внутривенной инфузии 20 мг/м² в час в течение 24 часов у детей с острым лимфобластным лейкозом.
• Метаболизм: обширный. В нём участвуют четыре фермента: гипоксантин-(гуанин)-фосфорибозилтрансфераза (активация), TPMT (неактивные метильные метаболиты), а также ксантиноксидаза и альдегидоксидаза (неактивные метаболиты). Гуаниндезаминаза сначала превращает тиогуанин в 6-тиоксантин, который ксантиноксидаза превращает в 6-тиомочевую кислоту.
• Выведение: после внутривенного введения концентрации в плазме снижаются в две фазы, с начальным и конечным периодами полувыведения около 3 и 5,9 часа.
• Генетическая вариабельность: считается, что вариант NUDT15 R139C (p.Arg139Cys) приводит к потере функции фермента и тесно связан с токсичностью тиопуринов, такой как лейкопения и алопеция. Его частота составляет около 9,8 % у жителей Восточной Азии, 3,9 % у испаноязычных американцев, 0,2 % у европейцев и 0,0 % у африканцев. Люди, несущие варианты и в NUDT15, и в TPMT, переносят тиопурины значительно хуже, чем те, у кого аллель риска имеется только в одном из этих двух генов.

• Лейкозы: лечение лейкозов, в частности острого миелобластного лейкоза и острого лимфобластного лейкоза.

Точная доза и длительность зависят от других цитотоксических препаратов, применяемых вместе с тиогуанином. В SmPC тиогуанин не рекомендуется для поддерживающей терапии или аналогичного непрерывного длительного лечения (см. «Применение и дозировка»).

• Гиперчувствительность к тиогуанину или к любому из вспомогательных веществ (лактоза моногидрат, картофельный крахмал, гуммиарабик, стеариновая кислота, магния стеарат).
• В SmPC добавлено, что с учётом тяжести показаний других абсолютных противопоказаний нет.

Недостаточность костного мозга и токсичность для печени — наиболее важные реакции. Токсичность для печени, связанная с повреждением сосудистого эндотелия, относится к очень частым, когда тиогуанин применяют для поддерживающей терапии или аналогичного непрерывного длительного лечения, что не рекомендуется.

Очень частые (≥1/10): недостаточность костного мозга; токсичность для печени, включая печёночную веноокклюзионную болезнь (гипербилирубинемия, гепатомегалия, увеличение массы тела из-за задержки жидкости, асцит), портальную гипертензию (спленомегалия, варикозное расширение вен пищевода, тромбоцитопения), повышение уровня печёночных ферментов, щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы, желтуху, портальный фиброз, узловую регенераторную гиперплазию и пелиоз печени.

Частые (≥1/100 до <1/10): стоматит, расстройство желудочно-кишечного тракта, печёночная веноокклюзионная болезнь при краткосрочном циклическом лечении, гиперурикемия, гиперурикозурия и уратная нефропатия.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): некротизирующий колит; некроз печени, о котором сообщалось у некоторых пациентов, в том числе принимавших комбинированную химиотерапию, пероральные контрацептивы, высокие дозы тиогуанина и алкоголь.

Также редко сообщалось (без категории частоты в SmPC): фоточувствительность, нарушения электролитного баланса, атаксия, сыпь, шум в ушах, сердечно-сосудистые нарушения, глухота и окулогирный криз.

Сообщалось, что признаки и симптомы токсичности для печени обратимы после прекращения лечения.

• Живые вакцины: не рекомендуются пациентам с иммуносупрессией. Пациент в ремиссии не должен получать живую вакцину ранее чем через 3 месяца после окончания химиотерапии.
• Другие миелотоксичные препараты или лучевая терапия: риск угнетения костного мозга возрастает.
• Аллопуринол: применяемый для блокады образования мочевой кислоты, он не требует снижения дозы тиогуанина, в отличие от меркаптопурина и азатиоприна.
• Производные аминосалицилатов (олсалазин, месалазин, сульфасалазин): ингибируют TPMT in vitro, поэтому их следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим тиогуанин. Эффект может суммироваться с риском угнетения костного мозга у пациентов с дефицитом TPMT.
• Пища: тиогуанин можно принимать независимо от приёма пищи, но пища может снижать концентрации в плазме (как и рвота).

Тиогуанин — цитотоксический препарат, который следует применять только под руководством врачей, имеющих опыт назначения таких препаратов. Таблетки принимают внутрь. Точная доза и длительность зависят от характера и дозы других цитотоксических препаратов, применяемых вместе с ним. Всасывание варьирует, а концентрации в плазме могут снижаться после рвоты или приёма пищи.

Рекомендуемая доза

• Взрослые: обычная схема — 60–200 мг/м² площади поверхности тела в сутки.
• Дети: применялись дозы, сходные с дозами для взрослых, с поправкой на площадь поверхности тела.
• Этап лечения: его можно применять на любом этапе до поддерживающей терапии, короткими циклами, такими как индукция, консолидация и интенсификация. Не рекомендуется для поддерживающей терапии или аналогичного непрерывного длительного лечения из-за высокого риска токсичности для печени.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: специальных рекомендаций по дозированию нет. Препарат применяли в комбинированных схемах у пожилых пациентов с острым лейкозом в дозах, равных дозам для более молодых пациентов; см. рекомендации при почечной и печёночной недостаточности.
• Почечная или печёночная недостаточность: следует рассмотреть снижение дозы.
• Дефицит TPMT: у пациентов с низкой или отсутствующей наследственной активностью TPMT выше риск тяжёлой токсичности при стандартных дозах, и им, как правило, требуется существенное снижение дозы; наилучшая начальная доза при гомозиготном дефиците не установлена. Большинство пациентов с гетерозиготным дефицитом переносят рекомендуемые дозы, но некоторым требуется более низкая доза. Доступны тесты на генотип и фенотип.
• Вариант NUDT15: у пациентов с наследственным вариантом NUDT15 выше риск тяжёлой токсичности тиопуринов, такой как ранняя лейкопения и алопеция, при стандартных дозах, и им, как правило, требуется существенное снижение дозы. Особенно подвержены риску лица азиатского этнического происхождения. Наилучшая начальная доза для гетерозиготных или гомозиготных пациентов с дефицитом не установлена. Генотипирование и фенотипирование NUDT15 следует рассмотреть перед началом лечения тиопуринами у всех пациентов, включая детей.

Пропущенная доза или рвота

В SmPC нет правила на случай пропущенной дозы или рвоты; решение принимает лечащий врач. Отмечается, что концентрации в плазме могут снижаться после рвоты.

Надзор

Тиогуанин — активный цитотоксический препарат, который следует применять только под руководством врачей, имеющих опыт назначения таких препаратов.

Токсичность для печени

• Тиогуанин не рекомендуется для поддерживающей терапии или аналогичного непрерывного длительного лечения из-за высокого риска токсичности для печени, связанной с повреждением сосудистого эндотелия. Эта токсичность наблюдалась у значительной части детей, получавших тиогуанин в качестве поддерживающей терапии при остром лимфобластном лейкозе, и при других состояниях при непрерывном применении. Она особенно часто развивается у лиц мужского пола.
• Обычно она проявляется как печёночная веноокклюзионная болезнь (гипербилирубинемия, болезненная при пальпации гепатомегалия, увеличение массы тела из-за задержки жидкости, асцит) или как признаки портальной гипертензии (спленомегалия, тромбоцитопения, варикозное расширение вен пищевода). Среди результатов биопсии печени — гепатопортальный склероз, узловая регенераторная гиперплазия, пелиоз печени и перипортальный фиброз.
• Лечение необходимо прекратить у пациентов с признаками токсичности для печени; после отмены сообщалось об обратном развитии.
• Пациентам требуется тщательное наблюдение, включая анализы крови и еженедельные печёночные пробы. Первые признаки — признаки портальной гипертензии, такие как тромбоцитопения, несоразмерная нейтропении, и спленомегалия. Печёночные ферменты могут повышаться, но не всегда.

Угнетение костного мозга и инфекции

• Тиогуанин вызывает угнетение костного мозга, приводящее к лейкопении и тромбоцитопении; анемия отмечается реже. Угнетение легко обратимо, если препарат отменить достаточно рано.
• Это очень сильный миелосупрессор, поэтому во время индукции ремиссии часто требуются полные анализы крови, а пациентов необходимо тщательно наблюдать. Количество лейкоцитов и тромбоцитов продолжает снижаться после прекращения лечения, поэтому при первых признаках необычно сильного снижения лечение следует прервать. Во время индукции ремиссии при остром миелоидном лейкозе пациенту, возможно, придётся пройти через период относительной аплазии костного мозга, поэтому необходимы надлежащие условия для сопроводительной терапии.
• Пациенты, получающие тиогуанин вместе с другими иммуносупрессивными или химиотерапевтическими препаратами, более восприимчивы к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, включая тяжёлые или атипичные. При развитии инфекции необходимы соответствующие меры, которые могут включать противовирусное лечение и сопроводительную терапию.

TPMT и NUDT15

Наследственный дефицит TPMT может делать пациентов необычно чувствительными к миелосупрессивному действию и склонными к быстрому угнетению костного мозга после начала лечения. Тесты на дефицит TPMT выявляют не всех пациентов группы риска, поэтому тщательный контроль анализов крови по-прежнему необходим. Препараты, ингибирующие TPMT (олсалазин, месалазин, сульфасалазин), могут усугублять это. Варианты NUDT15 несут дополнительный риск тяжёлой токсичности; следует рассмотреть тестирование перед началом лечения.

Мочевая кислота

Во время индукции ремиссии, особенно при быстром распаде клеток, необходимо принимать меры предосторожности против гиперурикемии, гиперурикозурии и нефропатии, вызванной мочевой кислотой.

Солнечный свет

Пациенты, принимающие тиогуанин, более чувствительны к солнцу. Следует ограничить воздействие солнечного и ультрафиолетового света, а пациентам рекомендуется носить защитную одежду и использовать солнцезащитное средство с высоким фактором защиты.

Живые вакцины

Иммунизация живой вакциной может вызвать инфекцию у лиц с подавленным иммунитетом, поэтому живые вакцины не рекомендуются.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: как и другие цитотоксические средства, тиогуанин потенциально тератогенен. Его следует избегать во время беременности, особенно в первом триместре; в каждом случае возможный риск для плода необходимо сопоставлять с ожидаемой пользой для матери.
• Контрацепция: необходимы адекватные меры контрацепции, если тиогуанин принимает любой из партнёров.
• Грудное вскармливание: сведений о том, проникают ли тиогуанин или его метаболиты в грудное молоко, нет; матерям, получающим его, рекомендуется не кормить грудью.
• Фертильность: в отдельных случаях мужчины, получавшие комбинации цитотоксических препаратов, включавшие тиогуанин, становились отцами детей с врождёнными аномалиями.

Лактоза

Каждая таблетка содержит 150 мг лактозы моногидрата. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией его принимать не следует, а пациентов с непереносимостью лактозы необходимо предупредить, что он содержит небольшое количество лактозы.

Влияние на способность управлять транспортом

Данных о влиянии тиогуанина на вождение или управление механизмами нет. Вредное воздействие нельзя предсказать исходя из его фармакологии.

Не хранить при температуре выше 25 °C. Хранить таблетки в оригинальном флаконе и картонной пачке для защиты от света, флакон держать плотно закрытым для защиты от влаги. Таблетки поставляются во флаконах из янтарного стекла с защищённой от вскрытия детьми крышкой из полипропилена/HDPE, по 25 таблеток во флаконе.

5 лет.

Только по рецепту (Rx), для применения под руководством врачей, имеющих опыт назначения цитотоксических препаратов. Таблетки тиогуанина принимает сам пациент в рамках цитотоксической схемы, поэтому они поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту. Держателем регистрационного удостоверения, указанным в испанском SmPC препарата Lanvis 40 мг таблетки, является Aspen Pharma Trading Limited.