Tioguanina

La tioguanina es un análogo sulfhidrilo de la guanina que se comporta como un antimetabolito de las purinas. Debe activarse dentro de la célula a su nucleótido, el ácido tioguanílico. Su efecto citotóxico depende de la fase del ciclo celular, y la fase S es la más afectada.

Mecanismo de acción

• Activación: la enzima hipoxantina-(guanina) fosforribosiltransferasa transforma la tioguanina en monofosfato de tioguanosina (6-TGMP). A continuación, las cinasas lo convierten en los nucleótidos de tioguanina activos (6-TGN), los di- y trifosfatos.
• Síntesis de purinas: los metabolitos inhiben la síntesis de novo de purinas y la interconversión de los nucleótidos de purina, por lo que se interrumpe el suministro de los nucleótidos que las células necesitan para formar ADN y ARN.
• Ácidos nucleicos: la tioguanina también se incorpora al ADN y al ARN. Se cree que su incorporación al ADN contribuye a la citotoxicidad.
• Resistencia cruzada: en general existe resistencia cruzada con la mercaptopurina, por lo que no se espera que un tumor resistente a una de ellas responda a la otra.
• Inactivación: la tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) convierte la tioguanina y el 6-TGMP en productos metilados inactivos. La xantina oxidasa y la aldehído oxidasa también transforman la tioguanina en metabolitos inactivos.
• Enfermedad por déficit enzimático: dado que la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa es necesaria para la activación, los pacientes que carecen de ella, como los que tienen síndrome de Lesch-Nyhan, pueden ser resistentes al fármaco.

Farmacocinética

• Absorción: variable tras una dosis oral; por término medio se absorbe aproximadamente el 30 % de la dosis (intervalo 14–46 %). Tras 100 mg/m² por vía oral, las concentraciones plasmáticas máximas medidas por HPLC se alcanzan a las 2–4 horas (0,03–0,94 micromolar). Las concentraciones descienden si la dosis se toma con alimentos y después de vómitos. Con el fármaco radiomarcado, la radiactividad total en sangre alcanza su máximo 8–10 horas después de una dosis oral y luego disminuye lentamente.
• Distribución: los datos en humanos son limitados. La tioguanina pasa al líquido cefalorraquídeo tras una infusión intravenosa constante de 20 mg/m² por hora durante 24 horas en niños con leucemia linfoblástica aguda.
• Metabolismo: extenso. Intervienen cuatro enzimas: hipoxantina-(guanina) fosforribosiltransferasa (activación), TPMT (metabolitos metilados inactivos), y xantina oxidasa y aldehído oxidasa (metabolitos inactivos). La guanina desaminasa convierte primero la tioguanina en 6-tioxantina, que la xantina oxidasa transforma en ácido 6-tioúrico.
• Eliminación: tras la administración intravenosa, las concentraciones plasmáticas descienden en dos fases, con semividas inicial y terminal de aproximadamente 3 y 5,9 horas.
• Variabilidad genética: se cree que la variante R139C de NUDT15 (p.Arg139Cys) provoca la pérdida de función de la enzima y se asocia estrechamente con la toxicidad de las tiopurinas, como la leucopenia y la alopecia. Su frecuencia es de aproximadamente el 9,8 % en asiáticos orientales, el 3,9 % en estadounidenses hispanos, el 0,2 % en europeos y el 0,0 % en africanos. Las personas portadoras de variantes tanto en NUDT15 como en TPMT toleran las tiopurinas significativamente peor que las que tienen un alelo de riesgo en uno solo de los dos genes.

• Leucemias: tratamiento de las leucemias, en particular la leucemia mieloblástica aguda y la leucemia linfoblástica aguda.

La dosis y la duración exactas dependen de los demás medicamentos citotóxicos administrados junto con la tioguanina. La ficha técnica no recomienda la tioguanina como tratamiento de mantenimiento ni como tratamiento continuo similar a largo plazo (véase Administración y posología).

• Hipersensibilidad a la tioguanina o a alguno de los excipientes (lactosa monohidrato, almidón de patata, goma arábiga, ácido esteárico, estearato de magnesio).
• La ficha técnica añade que, dada la gravedad de las indicaciones, no existen otras contraindicaciones absolutas.

La insuficiencia de la médula ósea y la toxicidad hepática son las reacciones más importantes. La toxicidad hepática asociada a lesión del endotelio vascular se clasifica como muy frecuente cuando la tioguanina se utiliza como tratamiento de mantenimiento o como tratamiento continuo similar a largo plazo, lo cual no se recomienda.

Muy frecuentes (≥1/10): insuficiencia de la médula ósea; toxicidad hepática, incluida la enfermedad venooclusiva hepática (hiperbilirrubinemia, hepatomegalia, aumento de peso por retención de líquidos, ascitis), la hipertensión portal (esplenomegalia, varices esofágicas, trombocitopenia), el aumento de las enzimas hepáticas, de la fosfatasa alcalina y de la gamma-glutamiltransferasa, la ictericia, la fibrosis portal, la hiperplasia nodular regenerativa y la peliosis hepática.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): estomatitis, trastorno gastrointestinal, enfermedad venooclusiva hepática durante el tratamiento cíclico de corta duración, hiperuricemia, hiperuricosuria y nefropatía por uratos.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): colitis necrosante; necrosis hepática, notificada en algunos pacientes, entre ellos los que recibían quimioterapia combinada, anticonceptivos orales, dosis altas de tioguanina y alcohol.

También notificados con carácter raro (sin categoría de frecuencia en la ficha técnica): fotosensibilidad, alteraciones electrolíticas, ataxia, erupción cutánea, acúfenos, trastornos cardiovasculares, sordera y crisis oculógira.

Se ha notificado que los signos y síntomas de la toxicidad hepática revierten tras suspender el tratamiento.

• Vacunas vivas: no se recomiendan en pacientes inmunodeprimidos. Un paciente en remisión no debe recibir una vacuna viva hasta al menos 3 meses después de haber finalizado la quimioterapia.
• Otros medicamentos mielotóxicos o radioterapia: aumenta el riesgo de supresión de la médula ósea.
• Alopurinol: utilizado para bloquear la formación de ácido úrico, no requiere reducir la dosis de tioguanina, a diferencia de la mercaptopurina y la azatioprina.
• Derivados de aminosalicilatos (olsalazina, mesalazina, sulfasalazina): inhiben la TPMT in vitro, por lo que deben administrarse con precaución a los pacientes que toman tioguanina. El efecto puede sumarse al riesgo de supresión medular en pacientes con déficit de TPMT.
• Alimentos: la tioguanina puede tomarse con o sin alimentos, pero los alimentos pueden reducir las concentraciones plasmáticas (al igual que los vómitos).

La tioguanina es un medicamento citotóxico que solo debe utilizarse bajo la dirección de médicos con experiencia en la administración de este tipo de medicamentos. Los comprimidos se toman por vía oral. La dosis y la duración exactas dependen de la naturaleza y la dosis de los demás medicamentos citotóxicos administrados junto con ella. La absorción varía y las concentraciones plasmáticas pueden descender tras los vómitos o la ingestión de alimentos.

Dosis recomendada

• Adultos: la pauta habitual es de 60–200 mg/m² de superficie corporal al día.
• Niños: se han utilizado dosis similares a las de los adultos, con corrección según la superficie corporal.
• Fase del tratamiento: puede utilizarse en cualquier fase previa al tratamiento de mantenimiento, en ciclos cortos como la inducción, la consolidación y la intensificación. No se recomienda para el tratamiento de mantenimiento ni para un tratamiento continuo similar a largo plazo, debido al alto riesgo de toxicidad hepática.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no hay una recomendación posológica específica. Se ha utilizado en regímenes combinados en pacientes de edad avanzada con leucemia aguda en dosis iguales a las de los pacientes más jóvenes; véase el consejo sobre la insuficiencia renal y hepática.
• Insuficiencia renal o hepática: considerar la reducción de la dosis.
• Déficit de TPMT: los pacientes con actividad de TPMT hereditaria baja o nula tienen mayor riesgo de toxicidad grave con las dosis habituales y, por lo general, necesitan una reducción sustancial de la dosis; no se ha establecido la mejor dosis inicial para el déficit homocigótico. La mayoría de los pacientes con déficit heterocigótico toleran las dosis recomendadas, pero algunos necesitan una dosis menor. Hay pruebas de genotipo y fenotipo disponibles.
• Variante de NUDT15: los pacientes con una variante hereditaria de NUDT15 tienen mayor riesgo de toxicidad grave por tiopurinas, como leucopenia precoz y alopecia, con las dosis habituales y, por lo general, necesitan una reducción sustancial de la dosis. Las personas de origen étnico asiático corren un riesgo especial. No se ha establecido la mejor dosis inicial para los pacientes deficientes heterocigóticos u homocigóticos. Debe considerarse la realización de pruebas de genotipo y fenotipo de NUDT15 antes de iniciar el tratamiento con tiopurinas en todos los pacientes, incluidos los niños.

Dosis olvidada o vomitada

La ficha técnica no indica ninguna norma para una dosis olvidada o vomitada; decide el médico que trata al paciente. Señala que las concentraciones plasmáticas pueden descender tras los vómitos.

Supervisión

La tioguanina es un medicamento citotóxico activo que solo debe utilizarse bajo la dirección de médicos con experiencia en la administración de este tipo de medicamentos.

Toxicidad hepática

• No se recomienda la tioguanina como tratamiento de mantenimiento ni como tratamiento continuo similar a largo plazo debido al alto riesgo de toxicidad hepática asociada a lesión del endotelio vascular. Esta toxicidad se observó en una gran proporción de niños tratados con tioguanina como mantenimiento de la leucemia linfoblástica aguda y en otras situaciones con uso continuo. Es particularmente frecuente en varones.
• Suele manifestarse como enfermedad venooclusiva hepática (hiperbilirrubinemia, hepatomegalia dolorosa a la palpación, aumento de peso por retención de líquidos, ascitis) o como signos de hipertensión portal (esplenomegalia, trombocitopenia, varices esofágicas). Los hallazgos de la biopsia hepática incluyen esclerosis hepatoportal, hiperplasia nodular regenerativa, peliosis hepática y fibrosis periportal.
• Debe suspenderse el tratamiento en los pacientes con signos de toxicidad hepática; se ha notificado la reversión tras la retirada.
• Los pacientes requieren una vigilancia cuidadosa, que incluya hemogramas y pruebas semanales de función hepática. Los primeros signos son los de hipertensión portal, como una trombocitopenia desproporcionada respecto a la neutropenia, y esplenomegalia. Las enzimas hepáticas pueden aumentar, pero no siempre lo hacen.

Supresión de la médula ósea e infecciones

• La tioguanina causa depresión de la médula ósea, que conduce a leucopenia y trombocitopenia; la anemia se notifica con menos frecuencia. La supresión es fácilmente reversible si se suspende el fármaco con la suficiente antelación.
• Es un mielosupresor muy potente, por lo que durante la inducción de la remisión se necesitan con frecuencia hemogramas completos y los pacientes deben ser supervisados de cerca. Los recuentos de leucocitos y plaquetas siguen disminuyendo tras suspender el tratamiento, por lo que, ante el primer signo de un descenso inusualmente grande, debe interrumpirse el tratamiento. Durante la inducción de la remisión en la leucemia mieloide aguda, el paciente puede tener que atravesar un período de aplasia medular relativa, por lo que se necesitan instalaciones de apoyo adecuadas.
• Los pacientes que reciben tioguanina junto con otros medicamentos inmunosupresores o quimioterápicos son más susceptibles a las infecciones víricas, fúngicas y bacterianas, incluidas las graves o atípicas. Si se produce una infección, se necesitan medidas apropiadas, que pueden incluir tratamiento antivírico y cuidados de apoyo.

TPMT y NUDT15

El déficit hereditario de TPMT puede hacer que los pacientes sean inusualmente sensibles al efecto mielosupresor y propensos a una rápida depresión de la médula tras el inicio del tratamiento. Las pruebas de déficit de TPMT no identifican a todos los pacientes en riesgo, por lo que sigue siendo necesaria una estrecha vigilancia del hemograma. Los medicamentos que inhiben la TPMT (olsalazina, mesalazina, sulfasalazina) pueden empeorarlo. Las variantes de NUDT15 conllevan un riesgo adicional de toxicidad grave; debe considerarse la realización de pruebas antes del tratamiento.

Ácido úrico

Durante la inducción de la remisión, en particular cuando las células se destruyen con rapidez, deben tomarse precauciones frente a la hiperuricemia, la hiperuricosuria y la nefropatía por ácido úrico.

Luz solar

Los pacientes en tratamiento con tioguanina son más sensibles al sol. Debe limitarse la exposición a la luz solar y a la luz ultravioleta, y debe aconsejarse a los pacientes que usen ropa protectora y un protector solar de factor alto.

Vacunas vivas

La inmunización con una vacuna viva puede causar infección en huéspedes inmunodeprimidos, por lo que no se recomiendan las vacunas vivas.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: como otros agentes citotóxicos, la tioguanina es potencialmente teratogénica. Debe evitarse durante el embarazo, en particular en el primer trimestre; en cada caso debe sopesarse el posible riesgo para el feto frente al beneficio esperado para la madre.
• Anticoncepción: se necesitan medidas anticonceptivas adecuadas cuando cualquiera de los miembros de la pareja toma tioguanina.
• Lactancia: no hay informes sobre si la tioguanina o sus metabolitos pasan a la leche materna; se aconseja a las madres que la reciben que no den el pecho.
• Fertilidad: en casos aislados, hombres tratados con combinaciones de medicamentos citotóxicos que incluían tioguanina engendraron hijos con anomalías congénitas.

Lactosa

Cada comprimido contiene 150 mg de lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, déficit total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlo, y debe informarse a los pacientes con intolerancia a la lactosa de que contiene una pequeña cantidad de lactosa.

Efecto sobre la conducción

No hay datos sobre el efecto de la tioguanina sobre la conducción o el uso de máquinas. No puede predecirse un efecto perjudicial a partir de su farmacología.

No conservar a temperatura superior a 25 °C. Conservar los comprimidos en el frasco y el envase exterior originales para protegerlos de la luz, y mantener el frasco bien cerrado para protegerlos de la humedad. Los comprimidos se suministran en frascos de vidrio ámbar con cierre de polipropileno/PEAD a prueba de niños, 25 comprimidos por frasco.

5 años.

Solo con receta médica (Rx), para su uso bajo la dirección de médicos con experiencia en la administración de medicamentos citotóxicos. Los comprimidos de tioguanina los toma el paciente como parte de un régimen citotóxico, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta. El titular de la autorización de comercialización que figura en la ficha técnica española de Lanvis 40 mg comprimidos es Aspen Pharma Trading Limited.