Tioguanina

La tioguanina è un analogo solfidrilico della guanina che si comporta come un antimetabolita purinico. Deve essere attivata all’interno della cellula nel suo nucleotide, l’acido tioguanilico. Il suo effetto citotossico dipende dalla fase del ciclo cellulare, con la fase S più colpita.

Meccanismo d’azione

• Attivazione: l’enzima ipoxantina-(guanina) fosforibosiltransferasi trasforma la tioguanina in tioguanosina monofosfato (6-TGMP). Le chinasi la convertono poi nei nucleotidi della tioguanina attivi (6-TGN), i di- e trifosfati.
• Sintesi delle purine: i metaboliti inibiscono la sintesi de novo delle purine e l’interconversione dei nucleotidi purinici, così l’apporto dei nucleotidi di cui le cellule hanno bisogno per costruire DNA e RNA viene interrotto.
• Acidi nucleici: la tioguanina viene anche incorporata nel DNA e nell’RNA. Si ritiene che la sua incorporazione nel DNA contribuisca alla citotossicità.
• Resistenza crociata: in genere esiste resistenza crociata con la mercaptopurina, quindi non ci si aspetta che un tumore resistente all’una risponda all’altra.
• Inattivazione: la tiopurina S-metiltransferasi (TPMT) converte la tioguanina e il 6-TGMP in prodotti metilati inattivi. Anche la xantina ossidasi e l’aldeide ossidasi trasformano la tioguanina in metaboliti inattivi.
• Malattia da carenza enzimatica: poiché l’ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi è necessaria per l’attivazione, i pazienti che ne sono privi, come quelli con sindrome di Lesch-Nyhan, possono essere resistenti al farmaco.

Farmacocinetica

• Assorbimento: variabile dopo una dose orale; in media viene assorbito circa il 30% della dose (intervallo 14–46%). Dopo 100 mg/m² per via orale, i picchi di concentrazione plasmatica misurati con HPLC si osservano dopo 2–4 ore (0,03–0,94 micromolare). Le concentrazioni diminuiscono se la dose viene assunta con il cibo e dopo vomito. Con il farmaco radiomarcato, la radioattività totale nel sangue raggiunge il picco 8–10 ore dopo una dose orale e poi diminuisce lentamente.
• Distribuzione: i dati nell’uomo sono limitati. La tioguanina penetra nel liquido cerebrospinale dopo un’infusione endovenosa costante di 20 mg/m² all’ora per 24 ore in bambini con leucemia linfoblastica acuta.
• Metabolismo: esteso. Sono coinvolti quattro enzimi: l’ipoxantina-(guanina) fosforibosiltransferasi (attivazione), la TPMT (metaboliti metilati inattivi), la xantina ossidasi e l’aldeide ossidasi (metaboliti inattivi). La guanina deaminasi converte dapprima la tioguanina in 6-tioxantina, che la xantina ossidasi trasforma in acido 6-tiourico.
• Eliminazione: dopo somministrazione endovenosa, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono in due fasi, con emivite iniziale e terminale di circa 3 e 5,9 ore.
• Variabilità genetica: si ritiene che la variante R139C di NUDT15 (p.Arg139Cys) porti alla perdita di funzione dell’enzima e sia fortemente associata alla tossicità delle tiopurine, come leucopenia e alopecia. La sua frequenza è di circa il 9,8% negli asiatici orientali, il 3,9% negli americani ispanici, lo 0,2% negli europei e lo 0,0% negli africani. Le persone portatrici di varianti sia di NUDT15 sia di TPMT tollerano le tiopurine significativamente peggio di quelle con un allele di rischio in uno solo dei due geni.

• Leucemie: trattamento delle leucemie, in particolare la leucemia mieloblastica acuta e la leucemia linfoblastica acuta.

La dose e la durata esatte dipendono dagli altri medicinali citotossici somministrati insieme alla tioguanina. Il RCP non raccomanda la tioguanina per il trattamento di mantenimento o per un trattamento continuo simile a lungo termine (vedere Somministrazione e posologia).

• Ipersensibilità alla tioguanina o a uno qualsiasi degli eccipienti (lattosio monoidrato, amido di patate, gomma arabica, acido stearico, magnesio stearato).
• Il RCP aggiunge che, data la gravità delle indicazioni, non esistono altre controindicazioni assolute.

L’insufficienza midollare e la tossicità epatica sono le reazioni più importanti. La tossicità epatica legata al danno dell’endotelio vascolare è classificata come molto comune quando la tioguanina è usata per il trattamento di mantenimento o per un trattamento continuo simile a lungo termine, cosa che non è raccomandata.

Molto comuni (≥1/10): insufficienza midollare; tossicità epatica, comprese la malattia veno-occlusiva epatica (iperbilirubinemia, epatomegalia, aumento di peso da ritenzione di liquidi, ascite), l’ipertensione portale (splenomegalia, varici esofagee, trombocitopenia), l’aumento degli enzimi epatici, della fosfatasi alcalina e della gamma-glutamiltransferasi, l’ittero, la fibrosi portale, l’iperplasia nodulare rigenerativa e la peliosi epatica.

Comuni (≥1/100, <1/10): stomatite, disturbo gastrointestinale, malattia veno-occlusiva epatica durante il trattamento ciclico a breve termine, iperuricemia, iperuricosuria e nefropatia da urati.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): colite necrotizzante; necrosi epatica, segnalata in alcuni pazienti, compresi quelli che assumevano chemioterapia di associazione, contraccettivi orali, dosi elevate di tioguanina e alcol.

Segnalati anche raramente (nessuna categoria di frequenza nel RCP): fotosensibilità, alterazioni elettrolitiche, atassia, eruzione cutanea, tinnito, disturbi cardiovascolari, sordità e crisi oculogira.

È stato segnalato che i segni e i sintomi della tossicità epatica regrediscono dopo la sospensione del trattamento.

• Vaccini vivi: non raccomandati nei pazienti immunodepressi. Un paziente in remissione non deve ricevere un vaccino vivo prima di almeno 3 mesi dopo la fine della chemioterapia.
• Altri medicinali mielotossici o radioterapia: aumenta il rischio di soppressione del midollo osseo.
• Allopurinolo: usato per bloccare la formazione di acido urico, non richiede una riduzione della dose di tioguanina, a differenza della mercaptopurina e dell’azatioprina.
• Derivati dell’aminosalicilato (olsalazina, mesalazina, sulfasalazina): inibiscono la TPMT in vitro, quindi vanno somministrati con cautela ai pazienti che assumono tioguanina. L’effetto può sommarsi al rischio di soppressione midollare nei pazienti con carenza di TPMT.
• Cibo: la tioguanina può essere assunta con o senza cibo, ma il cibo può ridurre le concentrazioni plasmatiche (come il vomito).

La tioguanina è un medicinale citotossico da usare solo sotto la direzione di medici esperti nella somministrazione di tali medicinali. Le compresse si assumono per via orale. La dose e la durata esatte dipendono dalla natura e dalla dose degli altri medicinali citotossici somministrati insieme ad essa. L’assorbimento varia e le concentrazioni plasmatiche possono diminuire dopo vomito o assunzione di cibo.

Dose raccomandata

• Adulti: il regime abituale è di 60–200 mg/m² di superficie corporea al giorno.
• Bambini: sono state utilizzate dosi simili a quelle degli adulti, con correzione in base alla superficie corporea.
• Fase del trattamento: può essere usata in qualsiasi fase prima del trattamento di mantenimento, in cicli brevi come induzione, consolidamento e intensificazione. Non è raccomandata per il trattamento di mantenimento o per un trattamento continuo simile a lungo termine, a causa dell’alto rischio di tossicità epatica.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessuna raccomandazione posologica specifica. È stata usata in regimi di associazione in pazienti anziani con leucemia acuta a dosi uguali a quelle dei pazienti più giovani; vedere le indicazioni sulla compromissione renale ed epatica.
• Compromissione renale o epatica: valutare la riduzione della dose.
• Carenza di TPMT: i pazienti con attività TPMT ereditaria scarsa o assente hanno un rischio più elevato di tossicità grave alle dosi standard e in genere richiedono una sostanziale riduzione della dose; la migliore dose iniziale per la carenza omozigote non è stata stabilita. La maggior parte dei pazienti con carenza eterozigote tollera le dosi raccomandate, ma alcuni necessitano di una dose inferiore. Sono disponibili test del genotipo e del fenotipo.
• Variante di NUDT15: i pazienti con una variante ereditaria di NUDT15 hanno un rischio più elevato di tossicità grave delle tiopurine, come leucopenia precoce e alopecia, alle dosi standard e in genere richiedono una sostanziale riduzione della dose. Le persone di origine etnica asiatica sono particolarmente a rischio. La migliore dose iniziale per i pazienti eterozigoti o omozigoti carenti non è stata stabilita. Il test del genotipo e del fenotipo di NUDT15 dovrebbe essere preso in considerazione prima di iniziare il trattamento con tiopurine in tutti i pazienti, compresi i bambini.

Dose dimenticata o vomitata

Il RCP non fornisce alcuna regola per una dose dimenticata o vomitata; decide il medico curante. Segnala che le concentrazioni plasmatiche possono diminuire dopo il vomito.

Supervisione

La tioguanina è un medicinale citotossico attivo da usare solo sotto la direzione di medici esperti nella somministrazione di tali medicinali.

Tossicità epatica

• La tioguanina non è raccomandata per il trattamento di mantenimento o per un trattamento continuo simile a lungo termine a causa dell’alto rischio di tossicità epatica legata al danno dell’endotelio vascolare. Questa tossicità è stata osservata in una larga quota di bambini trattati con tioguanina come mantenimento per la leucemia linfoblastica acuta e in altre condizioni con uso continuo. È particolarmente frequente nei maschi.
• Di solito si presenta come malattia veno-occlusiva epatica (iperbilirubinemia, epatomegalia dolente, aumento di peso da ritenzione di liquidi, ascite) o come segni di ipertensione portale (splenomegalia, trombocitopenia, varici esofagee). I reperti della biopsia epatica comprendono sclerosi epatoportale, iperplasia nodulare rigenerativa, peliosi epatica e fibrosi periportale.
• Il trattamento deve essere sospeso nei pazienti con evidenza di tossicità epatica; dopo la sospensione è stata segnalata la regressione.
• I pazienti richiedono un attento monitoraggio, compresi emocromi e test settimanali della funzionalità epatica. I primi segni sono quelli dell’ipertensione portale, come una trombocitopenia sproporzionata rispetto alla neutropenia, e la splenomegalia. Gli enzimi epatici possono aumentare, ma non sempre.

Soppressione del midollo osseo e infezioni

• La tioguanina causa depressione del midollo osseo, con conseguente leucopenia e trombocitopenia; l’anemia viene segnalata meno spesso. La soppressione è facilmente reversibile se il farmaco viene sospeso abbastanza presto.
• È un mielosoppressore molto potente, quindi durante l’induzione della remissione sono necessari spesso emocromi completi e i pazienti devono essere seguiti da vicino. Le conte dei globuli bianchi e delle piastrine continuano a diminuire dopo la sospensione del trattamento, quindi al primo segno di un calo insolitamente grande il trattamento deve essere interrotto. Durante l’induzione della remissione nella leucemia mieloide acuta il paziente può dover attraversare un periodo di relativa aplasia midollare, quindi sono necessarie adeguate strutture di supporto.
• I pazienti trattati con tioguanina insieme ad altri medicinali immunosoppressori o chemioterapici sono più suscettibili alle infezioni virali, fungine e batteriche, comprese quelle gravi o atipiche. In caso di infezione sono necessarie misure appropriate, che possono comprendere un trattamento antivirale e cure di supporto.

TPMT e NUDT15

La carenza ereditaria di TPMT può rendere i pazienti insolitamente sensibili all’effetto di soppressione midollare e inclini a una rapida depressione del midollo dopo l’inizio del trattamento. I test per la carenza di TPMT non identificano tutti i pazienti a rischio, quindi resta necessario un attento monitoraggio degli emocromi. I medicinali che inibiscono la TPMT (olsalazina, mesalazina, sulfasalazina) possono peggiorare la situazione. Le varianti di NUDT15 comportano un ulteriore rischio di tossicità grave; si dovrebbe considerare un test prima del trattamento.

Acido urico

Durante l’induzione della remissione, in particolare quando le cellule si disgregano rapidamente, devono essere prese precauzioni contro l’iperuricemia, l’iperuricosuria e la nefropatia da acido urico.

Luce solare

I pazienti in trattamento con tioguanina sono più sensibili al sole. L’esposizione alla luce solare e ai raggi ultravioletti deve essere limitata e ai pazienti va consigliato di indossare indumenti protettivi e di usare una crema solare ad alto fattore di protezione.

Vaccini vivi

L’immunizzazione con un vaccino vivo può causare infezione negli ospiti immunodepressi, quindi i vaccini vivi non sono raccomandati.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: come altri agenti citotossici, la tioguanina è potenzialmente teratogena. Deve essere evitata durante la gravidanza, in particolare nel primo trimestre; in ogni caso il possibile rischio per il feto deve essere valutato rispetto al beneficio atteso per la madre.
• Contraccezione: sono necessarie adeguate precauzioni contraccettive quando uno dei due partner assume tioguanina.
• Allattamento: non vi sono segnalazioni sul passaggio della tioguanina o dei suoi metaboliti nel latte materno; alle madri che la ricevono si consiglia di non allattare.
• Fertilità: in casi isolati, uomini trattati con associazioni di medicinali citotossici che includevano la tioguanina hanno generato figli con anomalie congenite.

Lattosio

Ogni compressa contiene 150 mg di lattosio monoidrato. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerla, e i pazienti con intolleranza al lattosio devono essere informati che contiene una piccola quantità di lattosio.

Effetti sulla guida

Non vi sono dati sull’effetto della tioguanina sulla guida o sull’uso di macchinari. Un effetto dannoso non può essere previsto in base alla sua farmacologia.

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Conservare le compresse nel flacone e nella scatola originali per proteggerle dalla luce e tenere il flacone ben chiuso per proteggerle dall’umidità. Le compresse sono fornite in flaconi di vetro ambrato con chiusura a prova di bambino in polipropilene/HDPE, 25 compresse per flacone.

5 anni.

Solo su prescrizione medica (Rx), da usare sotto la direzione di medici esperti nella somministrazione di medicinali citotossici. Le compresse di tioguanina vengono assunte dal paziente come parte di un regime citotossico, quindi sono fornite al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio indicato nel RCP spagnolo di Lanvis 40 mg compresse è Aspen Pharma Trading Limited.