Tirotropina alfa

A tirotropina alfa é a hormona estimuladora da tiroide humana recombinante (rhTSH), uma glicoproteína heterodimérica produzida por tecnologia do ADN recombinante. Tem duas subunidades não ligadas covalentemente: uma subunidade alfa com 92 resíduos de aminoácidos e dois locais de glicosilação N-ligados, e uma subunidade beta com 118 resíduos e um. As suas propriedades bioquímicas são comparáveis às da TSH humana natural.

Mecanismo de ação

• Ligação ao recetor: a tirotropina alfa liga-se aos recetores da TSH nas células epiteliais da tiroide, incluindo o tecido do cancro da tiroide bem diferenciado. Isto estimula a captação e a organificação do iodo, bem como a síntese e a libertação de tiroglobulina, triiodotironina (T3) e tiroxina (T4).
• Porque é necessária a estimulação: após uma tiroidectomia quase total ou total por cancro da tiroide bem diferenciado, é necessária uma TSH sérica elevada para promover a captação de iodo radioativo e a libertação de tiroglobulina, tanto para o diagnóstico (imagiologia com iodo radioativo ou determinação da tiroglobulina) como para o tratamento dos restos com iodo radioativo.
• Em vez da suspensão da hormona: a forma habitual de aumentar a TSH é suspender a terapêutica de supressão com hormona da tiroide (THST), o que provoca os sinais e sintomas de hipotiroidismo. Com a tirotropina alfa, a estimulação da TSH é conseguida enquanto os doentes permanecem em eutiroidismo sob THST.

Farmacocinética

• Absorção: após uma única injeção intramuscular de 0,9 mg em doentes com cancro da tiroide bem diferenciado, o pico médio foi de 116 ± 38 mU/l, atingido cerca de 13 ± 8 horas após a injeção.
• Eliminação: a semivida é de 22 ± 9 horas. Acredita-se que a principal via de eliminação seja a renal e, em menor grau, a hepática.
• Populações especiais: a eliminação é significativamente mais lenta na doença renal terminal dependente de diálise, com a TSH elevada durante vários dias. A função hepática reduzida não requer consideração especial.

• Utilização diagnóstica: com a determinação da tiroglobulina (Tg) sérica, com ou sem imagiologia com iodo radioativo, para a deteção de restos de tiroide e de cancro da tiroide bem diferenciado em doentes pós-tiroidectomia mantidos sob terapêutica de supressão com hormona da tiroide (THST).
• Seguimento de doentes de baixo risco: os doentes com carcinoma da tiroide bem diferenciado que apresentam níveis séricos de Tg indetetáveis sob THST e nenhum aumento da Tg estimulado pela rhTSH podem ser seguidos através da determinação dos níveis de Tg estimulados pela rhTSH.
• Estimulação pré-terapêutica: em associação com 30 mCi (1,1 GBq) a 100 mCi (3,7 GBq) de iodo radioativo para a ablação de restos de tecido tiroideu em doentes submetidos a tiroidectomia quase total ou total por cancro da tiroide bem diferenciado e sem evidência de cancro da tiroide metastático à distância.

• Hipersensibilidade à hormona estimuladora da tiroide bovina ou humana, ou a qualquer um dos excipientes.
• Gravidez. Em particular, Thyrogen com cintigrafia diagnóstica de corpo inteiro com iodo radioativo está contraindicado na gravidez porque o feto ficaria exposto a uma dose elevada de material radioativo.

As reações notificadas com mais frequência são náuseas (cerca de 11 % dos doentes) e cefaleia (cerca de 6 %). A tabela do RCM combina reações de seis ensaios clínicos prospetivos (481 doentes) com notificações recebidas após a comercialização.

Muito frequentes (≥1/10): náuseas.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): tonturas, cefaleia, vómitos, fadiga, astenia.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): gripe, ageusia, disgeusia, parestesia, diarreia, urticária, erupção cutânea, dor no pescoço, dor nas costas, doença do tipo gripal, pirexia, arrepios, sensação de calor.

Desconhecido: inchaço do tumor, dor metastática, acidente vascular cerebral, tremor, palpitações, rubor, dispneia, prurido, hiper-hidrose, artralgia, mialgia, desconforto, dor, prurido, erupção cutânea e urticária no local de injeção, diminuição da TSH.

Outros pontos do RCM:

• Foram observados casos muito raros de hipertiroidismo ou fibrilhação auricular com 0,9 mg de Thyrogen em doentes com parte ou a totalidade da glândula tiroide ainda presente.
• Foram notificadas, pouco frequentemente, reações de hipersensibilidade (urticária, erupção cutânea, prurido, rubor e sinais e sintomas respiratórios).
• O aumento do tecido tiroideu residual ou das metástases pode seguir-se ao tratamento e causar sintomas agudos, consoante a localização do tecido (ver Advertências e precauções especiais).
• Não se desenvolveram anticorpos contra a tirotropina alfa nos 481 doentes dos ensaios, incluindo 27 que fizeram utilização repetida.

• Não foram realizados estudos formais de interação. Nos ensaios clínicos, não foi observada qualquer interação entre Thyrogen e as hormonas da tiroide T3 e T4 administradas ao mesmo tempo.
• Iodo radioativo: a depuração do iodo radioativo é cerca de 50 % maior enquanto o doente está em eutiroidismo do que no estado de hipotiroidismo, em que a função renal está diminuída, pelo que é retido menos iodo radioativo no momento da imagiologia. Isto deve ser tido em conta na escolha da atividade de iodo radioativo para a imagiologia.
• Compromisso renal significativo: o médico de medicina nuclear deve selecionar cuidadosamente a atividade de iodo radioativo.

O tratamento deve ser supervisionado por médicos com experiência em cancro da tiroide. Thyrogen é administrado por profissionais de saúde, apenas por injeção intramuscular e nunca numa veia.

Dose recomendada

• Duas doses de 0,9 mg de tirotropina alfa, administradas com 24 horas de intervalo apenas por injeção intramuscular.
• O pó é reconstituído com água para preparações injetáveis (1,2 ml por frasco para injetáveis). Retira-se 1,0 ml da solução, equivalente a 0,9 mg, e injeta-se na nádega. O RCM apresenta as instruções de reconstituição na secção 6.6.

Calendarização com o iodo radioativo e os exames

• Imagiologia com iodo radioativo ou ablação: o iodo radioativo é administrado 24 horas após a última injeção de Thyrogen. A cintigrafia diagnóstica segue-se 48 a 72 horas após o iodo radioativo. A cintigrafia pós-ablação pode ser adiada por dias adicionais para que a atividade de fundo possa diminuir.
• Determinação da tiroglobulina: a amostra de soro é colhida 72 horas após a última injeção de Thyrogen. A utilização de Thyrogen com a determinação da Tg no seguimento do cancro da tiroide bem diferenciado após tiroidectomia deve seguir as orientações oficiais.

Populações especiais

• Crianças: devido à falta de dados, Thyrogen só é administrado a crianças em circunstâncias excecionais.
• Idosos: nos ensaios controlados, não houve diferença de segurança e eficácia entre doentes com menos e com mais de 65 anos quando Thyrogen foi utilizado para diagnóstico. Não é necessário ajustar a dose.
• Compromisso renal: a eliminação é significativamente mais lenta na doença renal terminal dependente de diálise, mantendo a TSH elevada durante vários dias, o que pode aumentar o risco de cefaleia e náuseas. Não foram estudados esquemas posológicos alternativos. No compromisso renal significativo, o médico de medicina nuclear seleciona cuidadosamente a atividade de iodo radioativo.
• Compromisso hepático: a função hepática reduzida não requer consideração especial.

Rastreabilidade

O nome e o número do lote do medicamento administrado devem ser claramente registados, para melhorar a rastreabilidade deste medicamento biológico.

Não para utilização intravenosa

Thyrogen não deve ser administrado por via intravenosa.

Resultados falsos negativos e anticorpos anti-tiroglobulina

• Utilizada como alternativa à suspensão da hormona da tiroide, a cintigrafia de corpo inteiro (WBS) combinada com a determinação da Tg após Thyrogen proporciona a maior sensibilidade na deteção de restos de tiroide ou de cancro. Podem, no entanto, ocorrer resultados falsos negativos. Se a suspeita de doença metastática se mantiver elevada, devem ser consideradas uma WBS de confirmação e uma determinação da Tg após a suspensão da hormona.
• Esperam-se autoanticorpos anti-Tg em 18–40 % dos doentes com cancro da tiroide diferenciado, e podem causar resultados falsos negativos da Tg, pelo que são necessárias determinações tanto de TgAb como de Tg.
• As determinações da TSH não são recomendadas após a administração de Thyrogen, porque não se podem excluir anticorpos que possam interferir com as determinações da TSH endógena.

Doença cardíaca e tecido tiroideu residual

• A relação benefício-risco requer uma avaliação cuidadosa em doentes idosos de alto risco com doença cardíaca (doença valvular, miocardiopatia, doença arterial coronária, ou taquiarritmia passada ou atual, incluindo fibrilhação auricular) que não foram submetidos a tiroidectomia.
• Thyrogen causa um aumento transitório mas significativo da hormona da tiroide sérica quando permanece no local tecido tiroideu substancial, pelo que o risco e o benefício individuais devem ser ponderados em doentes com tecido tiroideu residual significativo.

Crescimento tumoral e metástases

• Foi notificado crescimento tumoral estimulado durante a suspensão da hormona da tiroide, atribuído ao aumento prolongado da TSH. Existe a possibilidade teórica de Thyrogen poder fazer o mesmo; nos ensaios clínicos, que envolvem um aumento da TSH de curta duração, não foi notificado nenhum caso de crescimento tumoral.
• Em doentes com cancro da tiroide metastático, especialmente em espaços confinados como o cérebro, a medula espinhal e a órbita, ou com doença que infiltra o pescoço, o aumento da TSH pode causar edema local ou hemorragia focal e um aumento do tamanho do tumor. Ocorreram hemiplegia, hemiparesia e perda de visão em doentes com metástases do SNC; foram também notificados edema laríngeo, dificuldade respiratória que exigiu traqueotomia e dor no local da metástase.
• Deve ser considerado o pré-tratamento com corticosteroides em doentes nos quais a expansão tumoral local possa comprometer estruturas anatómicas vitais.

Sódio

Cada injeção contém menos do que 1 mmol de sódio (23 mg), pelo que o medicamento é praticamente isento de sódio.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: contraindicado. Não foram realizados estudos de reprodução em animais e não se sabe se Thyrogen pode causar danos fetais. Com a cintigrafia diagnóstica de corpo inteiro com iodo radioativo, exporia o feto a uma dose elevada de material radioativo.
• Amamentação: desconhece-se se a tirotropina alfa ou os seus metabolitos passam para o leite humano, e não se pode excluir um risco para o lactente. Thyrogen não deve ser utilizado durante a amamentação.
• Fertilidade: desconhece-se se Thyrogen afeta a fertilidade nos seres humanos.

Efeitos sobre a condução

Thyrogen pode reduzir a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, uma vez que foram notificadas tonturas e cefaleias.

Conservar os frascos para injetáveis no frigorífico, a 2–8 °C, na embalagem exterior para proteger da luz. Manter a cadeia de frio ininterrupta durante o transporte e o manuseamento. Para a conservação após a reconstituição, ver Prazo de validade.

3 anos para os frascos para injetáveis fechados. Após a reconstituição, recomenda-se que a solução seja injetada no prazo de 3 horas. A solução reconstituída pode ser conservada até 24 horas no frigorífico (2–8 °C), ao abrigo da luz, evitando a contaminação microbiana.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), sob receita médica restrita (Anexo II B). O tratamento é supervisionado por um médico com experiência em cancro da tiroide. Thyrogen é injetado por profissionais de saúde, pelo que é fornecido ao hospital ou clínica que o administra, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.