Thyrotropine alfa

Thyrotropine alfa is recombinant humaan thyroïdstimulerend hormoon (rhTSH), een heterodimeer glycoproteïne dat met behulp van recombinant-DNA-technologie wordt gemaakt. Het heeft twee subeenheden die niet covalent aan elkaar gebonden zijn: een alfa-subeenheid van 92 aminozuurresiduen met twee N-gebonden glycosyleringsplaatsen en een bèta-subeenheid van 118 residuen met één. De biochemische eigenschappen zijn vergelijkbaar met die van natuurlijk humaan TSH.

Werkingsmechanisme

• Receptorbinding: thyrotropine alfa bindt aan TSH-receptoren op epitheelcellen van de schildklier, waaronder goed gedifferentieerd schildklierkankerweefsel. Dit stimuleert de jodiumopname en -organificatie, en de synthese en afgifte van thyroglobuline, trijoodthyronine (T3) en thyroxine (T4).
• Waarom stimulatie nodig is: na een bijna totale of totale thyreoïdectomie vanwege goed gedifferentieerde schildklierkanker is een hoog serum-TSH nodig om de opname van radioactief jodium en de afgifte van thyroglobuline op gang te brengen, zowel voor de diagnose (beeldvorming met radioactief jodium of thyroglobulinebepaling) als voor therapie van resten met radioactief jodium.
• In plaats van het staken van het hormoon: de gebruikelijke manier om TSH te verhogen is het staken van de suppressietherapie met schildklierhormoon (THST), wat de verschijnselen en symptomen van hypothyreoïdie veroorzaakt. Met thyrotropine alfa wordt de TSH-stimulatie bereikt terwijl patiënten euthyreoot blijven onder THST.

Farmacokinetiek

• Absorptie: na één intramusculaire injectie van 0,9 mg bij patiënten met goed gedifferentieerde schildklierkanker was de gemiddelde piekwaarde 116 ± 38 mE/l, bereikt ongeveer 13 ± 8 uur na de injectie.
• Eliminatie: de halfwaardetijd is 22 ± 9 uur. De belangrijkste eliminatieroute is naar verwachting renaal en in mindere mate hepatisch.
• Speciale populaties: de eliminatie is aanzienlijk langzamer bij dialyseafhankelijke nierziekte in het eindstadium, waarbij het TSH enkele dagen verhoogd blijft. Een verminderde leverfunctie vereist geen bijzondere aandacht.

• Diagnostisch gebruik: in combinatie met de bepaling van serumthyroglobuline (Tg), met of zonder beeldvorming met radioactief jodium, voor de opsporing van schildklierresten en goed gedifferentieerde schildklierkanker bij patiënten na thyreoïdectomie die onder suppressietherapie met schildklierhormoon (THST) staan.
• Follow-up van patiënten met een laag risico: patiënten met goed gedifferentieerd schildkliercarcinoom bij wie de serum-Tg-spiegels onder THST niet detecteerbaar zijn en die geen door rhTSH gestimuleerde stijging van Tg hebben, kunnen worden gevolgd door bepaling van de door rhTSH gestimuleerde Tg-spiegels.
• Pretherapeutische stimulatie: in combinatie met 30 mCi (1,1 GBq) tot 100 mCi (3,7 GBq) radioactief jodium voor ablatie van resten schildklierweefsel bij patiënten die een bijna totale of totale thyreoïdectomie hebben ondergaan vanwege goed gedifferentieerde schildklierkanker en bij wie geen aanwijzingen zijn voor gemetastaseerde schildklierkanker op afstand.

• Overgevoeligheid voor runder- of humaan thyroïdstimulerend hormoon, of voor een van de hulpstoffen.
• Zwangerschap. Met name is Thyrogen met diagnostische scintigrafie van het hele lichaam met radioactief jodium gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap, omdat de foetus zou worden blootgesteld aan een hoge dosis radioactief materiaal.

De meest gemelde reacties zijn misselijkheid (ongeveer 11% van de patiënten) en hoofdpijn (ongeveer 6%). De tabel in de SmPC combineert reacties uit zes prospectieve klinische onderzoeken (481 patiënten) met meldingen die na het in de handel brengen zijn ontvangen.

Zeer vaak (≥1/10): misselijkheid.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): duizeligheid, hoofdpijn, braken, vermoeidheid, asthenie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): griep, ageusie, dysgeusie, paresthesie, diarree, urticaria, huiduitslag, nekpijn, rugpijn, griepachtig ziektebeeld, koorts, koude rillingen, warm gevoel.

Niet bekend: zwelling van de tumor, metastatische pijn, beroerte, tremor, hartkloppingen, blozen, dyspneu, jeuk, hyperhidrose, artralgie, myalgie, ongemak, pijn, jeuk, huiduitslag en urticaria op de injectieplaats, verlaagd TSH.

Verdere punten uit de SmPC:

• Zeer zeldzame gevallen van hyperthyreoïdie of atriumfibrilleren zijn gezien met 0,9 mg Thyrogen bij patiënten bij wie nog een deel van de schildklier of de hele schildklier aanwezig was.
• Overgevoeligheidsreacties (urticaria, huiduitslag, jeuk, blozen en respiratoire verschijnselen en symptomen) zijn soms gemeld.
• Vergroting van resterend schildklierweefsel of van metastasen kan op de behandeling volgen en kan acute symptomen veroorzaken, afhankelijk van waar het weefsel zich bevindt (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Bij 481 patiënten in de onderzoeken, onder wie 27 met herhaald gebruik, zijn geen antistoffen tegen thyrotropine alfa ontstaan.

• Er zijn geen formele interactiestudies uitgevoerd. In klinische onderzoeken werd geen interactie gezien tussen Thyrogen en de gelijktijdig toegediende schildklierhormonen T3 en T4.
• Radioactief jodium: de klaring van radioactief jodium is ongeveer 50% groter wanneer de patiënt euthyreoot is dan in de hypothyreotische toestand, waarin de nierfunctie verminderd is, zodat er op het moment van de beeldvorming minder radioactief jodium wordt vastgehouden. Hiermee moet rekening worden gehouden bij de keuze van de activiteit radioactief jodium voor de beeldvorming.
• Aanzienlijke nierfunctiestoornis: de nucleair geneeskundige moet de activiteit radioactief jodium zorgvuldig kiezen.

De behandeling dient te worden begeleid door artsen met ervaring in schildklierkanker. Thyrogen wordt toegediend door zorgverleners, uitsluitend door intramusculaire injectie en nooit in een ader.

Aanbevolen dosis

• Twee doses van 0,9 mg thyrotropine alfa, met een tussenpoos van 24 uur toegediend, uitsluitend door intramusculaire injectie.
• Het poeder wordt gereconstitueerd met water voor injectie (1,2 ml per injectieflacon). 1,0 ml van de oplossing, overeenkomend met 0,9 mg, wordt opgetrokken en in de bil geïnjecteerd. De SmPC geeft de reconstitutie-instructies in rubriek 6.6.

Timing met radioactief jodium en onderzoek

• Beeldvorming met radioactief jodium of ablatie: radioactief jodium wordt 24 uur na de laatste Thyrogen-injectie gegeven. Diagnostische scintigrafie volgt 48 tot 72 uur na het radioactieve jodium. Scintigrafie na ablatie kan met extra dagen worden uitgesteld zodat de achtergrondactiviteit kan afnemen.
• Thyroglobulinebepaling: het serummonster wordt 72 uur na de laatste Thyrogen-injectie afgenomen. Het gebruik van Thyrogen met Tg-bepaling bij de follow-up van goed gedifferentieerde schildklierkanker na thyreoïdectomie dient de officiële richtlijnen te volgen.

Speciale populaties

• Kinderen: omdat er geen gegevens zijn, wordt Thyrogen aan kinderen alleen in uitzonderlijke omstandigheden gegeven.
• Ouderen: in gecontroleerde onderzoeken was er geen verschil in veiligheid en werkzaamheid tussen patiënten jonger en ouder dan 65 jaar wanneer Thyrogen voor diagnostiek werd gebruikt. Er is geen dosisaanpassing nodig.
• Nierfunctiestoornis: de eliminatie is aanzienlijk langzamer bij dialyseafhankelijke nierziekte in het eindstadium, waardoor het TSH enkele dagen verhoogd blijft, wat het risico op hoofdpijn en misselijkheid kan vergroten. Alternatieve doseringsschema’s zijn niet onderzocht. Bij een aanzienlijke nierfunctiestoornis kiest de nucleair geneeskundige de activiteit radioactief jodium zorgvuldig.
• Leverfunctiestoornis: een verminderde leverfunctie vereist geen bijzondere aandacht.

Traceerbaarheid

De naam en het batchnummer van het toegediende product moeten duidelijk worden geregistreerd om de traceerbaarheid van dit biologische geneesmiddel te verbeteren.

Niet voor intraveneus gebruik

Thyrogen mag niet intraveneus worden toegediend.

Fout-negatieve uitslagen en thyroglobulineantistoffen

• Wanneer scintigrafie van het hele lichaam (WBS) gecombineerd met Tg-bepaling na Thyrogen wordt gebruikt als alternatief voor het staken van schildklierhormoon, geeft dat de hoogste gevoeligheid voor het opsporen van schildklierresten of kanker. Fout-negatieve uitslagen kunnen toch voorkomen. Als het vermoeden van gemetastaseerde ziekte hoog blijft, moeten een bevestigende WBS en Tg-bepaling na het staken van het hormoon worden overwogen.
• Tg-auto-antistoffen worden verwacht bij 18–40% van de patiënten met gedifferentieerde schildklierkanker en kunnen fout-negatieve Tg-uitslagen veroorzaken, zodat zowel TgAb- als Tg-bepalingen nodig zijn.
• TSH-bepalingen worden na toediening van Thyrogen niet aanbevolen, omdat antistoffen die endogene TSH-bepalingen kunnen verstoren niet kunnen worden uitgesloten.

Hartziekte en resterend schildklierweefsel

• De baten-risicoverhouding vereist een zorgvuldige beoordeling bij oudere hoogrisicopatiënten met hartziekte (klepaandoening, cardiomyopathie, coronaire hartziekte, of eerdere of huidige tachyaritmie, waaronder atriumfibrilleren) die geen thyreoïdectomie hebben ondergaan.
• Thyrogen veroorzaakt een tijdelijke maar aanzienlijke stijging van het schildklierhormoon in het serum wanneer er nog aanzienlijk schildklierweefsel aanwezig is, zodat bij patiënten met aanzienlijk resterend schildklierweefsel het individuele risico en voordeel moeten worden afgewogen.

Tumorgroei en metastasen

• Gestimuleerde tumorgroei is gemeld tijdens het staken van het schildklierhormoon, toegeschreven aan de langdurige stijging van TSH. Er bestaat een theoretische mogelijkheid dat Thyrogen hetzelfde zou kunnen doen; in klinische onderzoeken, waarbij het TSH slechts kortdurend stijgt, is geen geval van tumorgroei gemeld.
• Bij patiënten met gemetastaseerde schildklierkanker, vooral in besloten ruimten zoals de hersenen, het ruggenmerg en de oogkas, of bij ziekte die in de hals infiltreert, kan de stijging van TSH lokaal oedeem of focale bloeding en een toename van de tumorgrootte veroorzaken. Hemiplegie, hemiparese en verlies van het gezichtsvermogen zijn opgetreden bij patiënten met CZS-metastasen; ook zijn larynxoedeem, ademnood waarvoor een tracheotomie nodig was, en pijn op de plaats van de metastase gemeld.
• Voorbehandeling met corticosteroïden moet worden overwogen bij patiënten bij wie lokale tumoruitbreiding vitale anatomische structuren kan aantasten.

Natrium

Elke injectie bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg), dus het geneesmiddel is in wezen natriumvrij.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: gecontra-indiceerd. Er zijn geen reproductiestudies bij dieren uitgevoerd en het is niet bekend of Thyrogen schade aan de foetus kan veroorzaken. Bij diagnostische scintigrafie van het hele lichaam met radioactief jodium zou de foetus worden blootgesteld aan een hoge dosis radioactief materiaal.
• Borstvoeding: het is niet bekend of thyrotropine alfa of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen, en een risico voor het zogende kind kan niet worden uitgesloten. Thyrogen mag niet worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding.
• Vruchtbaarheid: het is niet bekend of Thyrogen de vruchtbaarheid bij de mens beïnvloedt.

Invloed op de rijvaardigheid

Thyrogen kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen verminderen, aangezien duizeligheid en hoofdpijn zijn gemeld.

Bewaar de injectieflacons in een koelkast bij 2–8 °C, in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Houd de koudeketen tijdens transport en hantering ononderbroken. Voor bewaring na reconstitutie, zie Houdbaarheid.

3 jaar voor ongeopende injectieflacons. Na reconstitutie wordt aanbevolen de oplossing binnen 3 uur te injecteren. De gereconstitueerde oplossing kan tot 24 uur in een koelkast (2–8 °C) worden bewaard, beschermd tegen licht en met vermijding van microbiële verontreiniging.

Alleen op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B). De behandeling wordt begeleid door een arts met ervaring in schildklierkanker. Thyrogen wordt geïnjecteerd door zorgverleners en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, met koudeketenlevering bij 2–8 °C.