Тиротропін альфа

Тиротропін альфа — рекомбінантний людський тиреотропний гормон (рчТТГ), гетеродимерний глікопротеїн, отриманий за технологією рекомбінантної ДНК. Він складається з двох субодиниць, не зв’язаних ковалентно: альфа-субодиниці з 92 амінокислотних залишків із двома N-зв’язаними сайтами глікозилювання та бета-субодиниці зі 118 залишків з одним. Його біохімічні властивості зіставні з властивостями природного людського ТТГ.

Механізм дії

• Зв’язування з рецептором: тиротропін альфа зв’язується з рецепторами ТТГ на епітеліальних клітинах щитовидної залози, зокрема на тканині високодиференційованого раку щитовидної залози. Це стимулює захоплення та органіфікацію йоду, а також синтез і вивільнення тиреоглобуліну, трийодтироніну (T3) і тироксину (T4).
• Чому потрібна стимуляція: після майже тотальної або тотальної тиреоїдектомії з приводу високодиференційованого раку щитовидної залози потрібен високий рівень ТТГ у сироватці крові, щоб запустити захоплення радіоактивного йоду і вивільнення тиреоглобуліну, як для діагностики (візуалізація з радіоактивним йодом або визначення тиреоглобуліну), так і для лікування залишків радіоактивним йодом.
• Замість відміни гормонів: звичайний спосіб підвищити ТТГ — скасувати супресивну терапію тиреоїдними гормонами (THST), що спричиняє ознаки та симптоми гіпотиреозу. За застосування тиротропіну альфа стимуляції ТТГ досягають, поки пацієнти залишаються в еутиреоїдному стані на тлі THST.

Фармакокінетика

• Всмоктування: після одноразової внутрішньом’язової ін’єкції 0,9 мг у пацієнтів із високодиференційованим раком щитовидної залози середня пікова концентрація становила 116 ± 38 мОД/л і досягалася приблизно через 13 ± 8 годин після ін’єкції.
• Виведення: період напіввиведення становить 22 ± 9 годин. Вважається, що основний шлях виведення — нирковий, а меншою мірою — печінковий.
• Особливі групи пацієнтів: виведення значно уповільнене за термінальної стадії ниркової недостатності, що потребує діалізу, при цьому ТТГ залишається підвищеним протягом кількох днів. Знижена функція печінки не потребує особливої уваги.

• Діагностичне застосування: разом із визначенням тиреоглобуліну (Тг) у сироватці крові, з візуалізацією з радіоактивним йодом або без неї, для виявлення залишків тиреоїдної тканини та високодиференційованого раку щитовидної залози у пацієнтів після тиреоїдектомії, які перебувають на супресивній терапії тиреоїдними гормонами (THST).
• Спостереження за пацієнтами низького ризику: пацієнтів із високодиференційованою карциномою щитовидної залози, у яких рівень Тг у сироватці крові на тлі THST не визначається і немає підвищення Тг, стимульованого рчТТГ, можна спостерігати шляхом визначення рівнів Тг, стимульованих рчТТГ.
• Передтерапевтична стимуляція: у поєднанні з 30 мКі (1,1 ГБк) – 100 мКі (3,7 ГБк) радіоактивного йоду для абляції залишків тиреоїдної тканини у пацієнтів, які перенесли майже тотальну або тотальну тиреоїдектомію з приводу високодиференційованого раку щитовидної залози і не мають ознак віддалених метастазів раку щитовидної залози.

• Гіперчутливість до бичачого або людського тиреотропного гормону чи до будь-якої з допоміжних речовин.
• Вагітність. Зокрема, Thyrogen із діагностичною сцинтиграфією всього тіла з радіоактивним йодом протипоказаний під час вагітності, оскільки плід зазнав би впливу високої дози радіоактивного матеріалу.

Найчастіше повідомлювані реакції — нудота (близько 11 % пацієнтів) та головний біль (близько 6 %). Таблиця в SmPC поєднує реакції з шести проспективних клінічних досліджень (481 пацієнт) із повідомленнями, отриманими після виходу препарату на ринок.

Дуже часті (≥1/10): нудота.

Часті (≥1/100 до <1/10): запаморочення, головний біль, блювання, втома, астенія.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): грип, агевзія, дисгевзія, парестезія, діарея, кропив’янка, висип, біль у шиї, біль у спині, грипоподібне захворювання, гарячка, озноб, відчуття жару.

Частота невідома: набряк пухлини, метастатичний біль, інсульт, тремор, серцебиття, припливи, задишка, свербіж, гіпергідроз, артралгія, міалгія, дискомфорт, біль, свербіж, висип і кропив’янка в місці ін’єкції, зниження ТТГ.

Додаткові відомості з SmPC:

• Дуже рідкісні випадки гіпертиреозу або фібриляції передсердь спостерігалися при застосуванні Thyrogen 0,9 мг у пацієнтів, у яких збереглася частина або вся щитовидна залоза.
• Реакції гіперчутливості (кропив’янка, висип, свербіж, припливи, а також респіраторні ознаки та симптоми) відзначалися нечасто.
• Збільшення залишкової тиреоїдної тканини або метастазів може настати після лікування та спричинити гострі симптоми залежно від розташування тканини (див. Особливі застереження).
• Антитіла до тиротропіну альфа не розвинулися в жодного з 481 пацієнта в дослідженнях, зокрема у 27 пацієнтів, які отримували препарат повторно.

• Формальних досліджень взаємодії не проводилося. У клінічних дослідженнях взаємодії між Thyrogen і тиреоїдними гормонами T3 та T4, що вводилися одночасно, не спостерігалося.
• Радіоактивний йод: кліренс радіоактивного йоду приблизно на 50 % вищий, коли пацієнт перебуває в еутиреоїдному стані, ніж у стані гіпотиреозу, коли функція нирок знижена, тому на момент візуалізації затримується менше радіоактивного йоду. Це слід враховувати при виборі активності радіоактивного йоду для візуалізації.
• Значне порушення функції нирок: лікар-спеціаліст із ядерної медицини повинен ретельно підібрати активність радіоактивного йоду.

Лікування має проходити під наглядом лікарів, які мають досвід лікування раку щитовидної залози. Thyrogen вводять медичні працівники, лише внутрішньом’язовою ін’єкцією і ніколи — у вену.

Рекомендована доза

• Дві дози по 0,9 мг тиротропіну альфа з інтервалом 24 години, лише внутрішньом’язовою ін’єкцією.
• Порошок відновлюють водою для ін’єкцій (1,2 мл на флакон). 1,0 мл розчину, що відповідає 0,9 мг, набирають і вводять у сідницю. Інструкції щодо відновлення наведено в SmPC у розділі 6.6.

Терміни у поєднанні з радіоактивним йодом та дослідженнями

• Візуалізація з радіоактивним йодом або абляція: радіоактивний йод вводять через 24 години після останньої ін’єкції Thyrogen. Діагностична сцинтиграфія проводиться через 48–72 години після введення радіоактивного йоду. Сцинтиграфію після абляції можна відкласти на додаткові дні, щоб фонова активність могла знизитися.
• Визначення тиреоглобуліну: зразок сироватки беруть через 72 години після останньої ін’єкції Thyrogen. Застосування Thyrogen з визначенням Тг під час спостереження за високодиференційованим раком щитовидної залози після тиреоїдектомії має відповідати офіційним рекомендаціям.

Особливі групи пацієнтів

• Діти: через відсутність даних Thyrogen призначають дітям лише за виняткових обставин.
• Особи літнього віку: у контрольованих дослідженнях не було різниці в безпеці та ефективності між пацієнтами молодше та старше 65 років, коли Thyrogen застосовували з діагностичною метою. Корекція дози не потрібна.
• Порушення функції нирок: виведення значно уповільнене за термінальної стадії ниркової недостатності, що потребує діалізу, і ТТГ залишається підвищеним протягом кількох днів, що може збільшити ризик головного болю та нудоти. Альтернативні схеми дозування не вивчалися. За значного порушення функції нирок лікар-спеціаліст із ядерної медицини ретельно підбирає активність радіоактивного йоду.
• Порушення функції печінки: знижена функція печінки не потребує особливої уваги.

Простежуваність

Назву та номер серії введеного препарату слід чітко реєструвати, щоб покращити простежуваність цього біологічного лікарського засобу.

Не для внутрішньовенного введення

Thyrogen не можна вводити внутрішньовенно.

Хибнонегативні результати та антитіла до тиреоглобуліну

• У разі використання як альтернативи відміні тиреоїдних гормонів сцинтиграфія всього тіла (WBS) у поєднанні з визначенням Тг після введення Thyrogen забезпечує найвищу чутливість для виявлення залишків тиреоїдної тканини або раку. Хибнонегативні результати все ж можуть траплятися. Якщо підозра на метастатичне захворювання залишається високою, слід розглянути підтверджувальну WBS та визначення Тг після відміни гормонів.
• Аутоантитіла до Тг очікуються у 18–40 % пацієнтів із диференційованим раком щитовидної залози і можуть спричиняти хибнонегативні результати визначення Тг, тому необхідно визначати як АТ-Тг, так і Тг.
• Визначення ТТГ не рекомендується після введення Thyrogen, оскільки не можна виключити наявність антитіл, які можуть впливати на визначення ендогенного ТТГ.

Захворювання серця та залишкова тиреоїдна тканина

• Співвідношення користі та ризику потребує ретельної оцінки в літніх пацієнтів високого ризику із захворюванням серця (клапанні вади, кардіоміопатія, ішемічна хвороба серця, а також перенесена або наявна тахіаритмія, зокрема фібриляція передсердь), яким не проводили тиреоїдектомію.
• Thyrogen спричиняє тимчасове, але значне підвищення рівня тиреоїдних гормонів у сироватці крові, коли на місці залишається значна кількість тиреоїдної тканини, тому у пацієнтів зі значною залишковою тиреоїдною тканиною необхідно зважити індивідуальний ризик і користь.

Ріст пухлини та метастази

• Повідомлялося про стимульований ріст пухлини під час відміни тиреоїдних гормонів, що пояснюють тривалим підвищенням ТТГ. Теоретично Thyrogen міг би спричинити те саме; у клінічних дослідженнях, у яких відбувається короткочасне підвищення ТТГ, випадків росту пухлини не відзначено.
• У пацієнтів із метастатичним раком щитовидної залози, особливо в обмежених просторах, таких як головний мозок, спинний мозок і очниця, або за захворювання з інфільтрацією шиї підвищення ТТГ може спричинити місцевий набряк або осередковий крововилив та збільшення розмірів пухлини. У пацієнтів із метастазами в ЦНС спостерігалися геміплегія, геміпарез і втрата зору; також повідомлялося про набряк гортані, дихальну недостатність, що потребувала трахеотомії, та біль у ділянці метастаза.
• Попереднє лікування кортикостероїдами слід розглянути в пацієнтів, у яких місцеве поширення пухлини може порушити життєво важливі анатомічні структури.

Натрій

Кожна ін’єкція містить менше 1 ммоль натрію (23 мг), тому препарат практично не містить натрію.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: протипоказаний. Дослідження репродуктивної функції на тваринах не проводилися, і невідомо, чи може Thyrogen завдати шкоди плоду. При діагностичній сцинтиграфії всього тіла з радіоактивним йодом він піддавав би плід впливу високої дози радіоактивного матеріалу.
• Годування груддю: невідомо, чи проникають тиротропін альфа або його метаболіти в грудне молоко, і ризик для дитини, яку годують груддю, не можна виключити. Thyrogen не слід застосовувати під час годування груддю.
• Фертильність: невідомо, чи впливає Thyrogen на фертильність у людини.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Thyrogen може знижувати здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, оскільки повідомлялося про запаморочення та головний біль.

Зберігати флакони в холодильнику при температурі 2–8 °C, у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Не порушувати холодовий ланцюг під час транспортування та поводження. Про зберігання після відновлення див. Термін придатності.

3 роки для невідкритих флаконів. Після відновлення рекомендується ввести розчин протягом 3 годин. Відновлений розчин можна зберігати до 24 годин у холодильнику (2–8 °C), захищаючи від світла та уникаючи мікробного забруднення.

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим лікарським призначенням (додаток II B). Лікування проводиться під наглядом лікаря, який має досвід лікування раку щитовидної залози. Thyrogen вводять медичні працівники, тому його постачають до лікарні або клініки, де його вводять, із доставкою за дотримання холодового ланцюга при 2–8 °C.