Tireotropina alfa

La tireotropina alfa è l’ormone tireostimolante umano ricombinante (rhTSH), una glicoproteina eterodimerica prodotta con la tecnologia del DNA ricombinante. Ha due subunità non legate covalentemente: una subunità alfa di 92 residui amminoacidici con due siti di glicosilazione N-legati, e una subunità beta di 118 residui con uno. Le sue proprietà biochimiche sono paragonabili a quelle del TSH umano naturale.

Meccanismo d’azione

• Legame al recettore: la tireotropina alfa si lega ai recettori del TSH sulle cellule epiteliali tiroidee, compreso il tessuto del carcinoma tiroideo ben differenziato. Ciò stimola la captazione e l’organificazione dello iodio, nonché la sintesi e il rilascio di tireoglobulina, triiodotironina (T3) e tiroxina (T4).
• Perché è necessaria la stimolazione: dopo una tiroidectomia quasi totale o totale per carcinoma tiroideo ben differenziato, è necessario un TSH sierico elevato per favorire la captazione dello iodio radioattivo e il rilascio di tireoglobulina, sia per la diagnosi (imaging con iodio radioattivo o dosaggio della tireoglobulina) sia per la terapia dei residui con iodio radioattivo.
• Al posto della sospensione dell’ormone: il modo usuale per aumentare il TSH è sospendere la terapia soppressiva con ormoni tiroidei (THST), il che provoca i segni e i sintomi dell’ipotiroidismo. Con la tireotropina alfa la stimolazione del TSH si ottiene mentre i pazienti restano in eutiroidismo con la THST.

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo una singola iniezione intramuscolare da 0,9 mg in pazienti con carcinoma tiroideo ben differenziato, il picco medio è stato di 116 ± 38 mU/l, raggiunto circa 13 ± 8 ore dopo l’iniezione.
• Eliminazione: l’emivita è di 22 ± 9 ore. Si ritiene che la via principale di eliminazione sia renale e, in misura minore, epatica.
• Popolazioni speciali: l’eliminazione è significativamente più lenta nella malattia renale terminale dipendente da dialisi, con TSH elevato per diversi giorni. La ridotta funzionalità epatica non richiede particolari considerazioni.

• Uso diagnostico: insieme al dosaggio della tireoglobulina (Tg) sierica, con o senza imaging con iodio radioattivo, per la rilevazione di residui tiroidei e di carcinoma tiroideo ben differenziato in pazienti tiroidectomizzati mantenuti in terapia soppressiva con ormoni tiroidei (THST).
• Follow-up dei pazienti a basso rischio: i pazienti con carcinoma tiroideo ben differenziato che hanno livelli sierici di Tg non rilevabili in corso di THST e nessun aumento della Tg stimolato dal rhTSH possono essere seguiti mediante dosaggio dei livelli di Tg stimolati dal rhTSH.
• Stimolazione pre-terapeutica: in associazione con 30 mCi (1,1 GBq) fino a 100 mCi (3,7 GBq) di iodio radioattivo per l’ablazione dei residui di tessuto tiroideo in pazienti sottoposti a tiroidectomia quasi totale o totale per carcinoma tiroideo ben differenziato e senza evidenza di carcinoma tiroideo metastatico a distanza.

• Ipersensibilità all’ormone tireostimolante bovino o umano o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Gravidanza. In particolare, Thyrogen con scintigrafia diagnostica total body con iodio radioattivo è controindicato in gravidanza perché il feto sarebbe esposto a una dose elevata di materiale radioattivo.

Le reazioni segnalate più comunemente sono nausea (circa l’11% dei pazienti) e cefalea (circa il 6%). La tabella dell’RCP riunisce le reazioni di sei studi clinici prospettici (481 pazienti) con le segnalazioni ricevute dopo la commercializzazione.

Molto comuni (≥1/10): nausea.

Comuni (≥1/100, <1/10): capogiro, cefalea, vomito, affaticamento, astenia.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): influenza, ageusia, disgeusia, parestesia, diarrea, orticaria, eruzione cutanea, dolore al collo, dolore alla schiena, sindrome simil-influenzale, piressia, brividi, sensazione di calore.

Non nota: gonfiore del tumore, dolore metastatico, ictus, tremore, palpitazioni, rossore, dispnea, prurito, iperidrosi, artralgia, mialgia, fastidio, dolore, prurito, eruzione cutanea e orticaria in sede di iniezione, riduzione del TSH.

Altri punti dell’RCP:

• Casi molto rari di ipertiroidismo o fibrillazione atriale sono stati osservati con Thyrogen 0,9 mg in pazienti con la ghiandola tiroidea ancora presente in parte o per intero.
• Reazioni di ipersensibilità (orticaria, eruzione cutanea, prurito, rossore e segni e sintomi respiratori) sono state segnalate non comunemente.
• Un ingrossamento del tessuto tiroideo residuo o delle metastasi può far seguito al trattamento e può causare sintomi acuti, a seconda della sede del tessuto (vedere Avvertenze speciali).
• Non si sono sviluppati anticorpi contro la tireotropina alfa in 481 pazienti degli studi, inclusi 27 che hanno ricevuto un uso ripetuto.

• Non sono stati effettuati studi formali di interazione. Negli studi clinici non è stata osservata alcuna interazione tra Thyrogen e gli ormoni tiroidei T3 e T4 somministrati contemporaneamente.
• Iodio radioattivo: la clearance dello iodio radioattivo è circa il 50% maggiore quando il paziente è in eutiroidismo rispetto allo stato ipotiroideo, in cui la funzione renale è ridotta, per cui al momento dell’imaging viene trattenuta una quantità minore di iodio radioattivo. Se ne deve tenere conto nella scelta dell’attività di iodio radioattivo per l’imaging.
• Compromissione renale significativa: il medico nucleare deve selezionare con attenzione l’attività di iodio radioattivo.

Il trattamento deve essere supervisionato da medici con esperienza nel cancro della tiroide. Thyrogen viene somministrato dal personale sanitario, solo mediante iniezione intramuscolare e mai in una vena.

Dose raccomandata

• Due dosi da 0,9 mg di tireotropina alfa, somministrate a distanza di 24 ore esclusivamente mediante iniezione intramuscolare.
• La polvere viene ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili (1,2 ml per flaconcino). Si prelevano 1,0 ml della soluzione, pari a 0,9 mg, e si iniettano nel gluteo. L’RCP riporta le istruzioni per la ricostituzione nel paragrafo 6.6.

Tempistica con iodio radioattivo ed esami

• Imaging con iodio radioattivo o ablazione: lo iodio radioattivo viene somministrato 24 ore dopo l’ultima iniezione di Thyrogen. La scintigrafia diagnostica segue da 48 a 72 ore dopo lo iodio radioattivo. La scintigrafia post-ablazione può essere ritardata di ulteriori giorni affinché l’attività di fondo possa diminuire.
• Dosaggio della tireoglobulina: il campione di siero viene prelevato 72 ore dopo l’ultima iniezione di Thyrogen. L’uso di Thyrogen con il dosaggio della Tg nel follow-up del carcinoma tiroideo ben differenziato dopo tiroidectomia deve seguire le linee guida ufficiali.

Popolazioni speciali

• Bambini: poiché mancano dati, Thyrogen viene somministrato ai bambini solo in circostanze eccezionali.
• Anziani: negli studi controllati non vi è stata alcuna differenza di sicurezza ed efficacia tra pazienti di età inferiore e superiore a 65 anni quando Thyrogen è stato usato a scopo diagnostico. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: l’eliminazione è significativamente più lenta nella malattia renale terminale dipendente da dialisi, lasciando il TSH elevato per diversi giorni, il che può aumentare il rischio di cefalea e nausea. Non sono stati studiati schemi posologici alternativi. Nella compromissione renale significativa il medico nucleare seleziona con attenzione l’attività di iodio radioattivo.
• Compromissione epatica: la ridotta funzionalità epatica non richiede particolari considerazioni.

Tracciabilità

Il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente, per migliorare la tracciabilità di questo medicinale biologico.

Non per uso endovenoso

Thyrogen non deve essere somministrato per via endovenosa.

Risultati falsi negativi e anticorpi anti-tireoglobulina

• Usata come alternativa alla sospensione degli ormoni tiroidei, la scintigrafia total body (WBS) combinata con il dosaggio della Tg dopo Thyrogen offre la massima sensibilità nel rilevare residui tiroidei o carcinoma. Possono comunque verificarsi risultati falsi negativi. Se il sospetto di malattia metastatica rimane elevato, si devono considerare una WBS di conferma e un dosaggio della Tg dopo la sospensione degli ormoni.
• Gli autoanticorpi anti-Tg sono attesi nel 18–40% dei pazienti con carcinoma tiroideo differenziato e possono causare risultati falsi negativi della Tg, pertanto sono necessari sia il dosaggio dei TgAb sia quello della Tg.
• I dosaggi del TSH non sono raccomandati dopo la somministrazione di Thyrogen, perché non si può escludere la presenza di anticorpi che potrebbero interferire con i dosaggi del TSH endogeno.

Cardiopatie e tessuto tiroideo residuo

• Il rapporto beneficio-rischio richiede un’attenta valutazione nei pazienti anziani ad alto rischio con cardiopatia (valvulopatia, cardiomiopatia, coronaropatia, o tachiaritmia pregressa o in atto, compresa la fibrillazione atriale) che non sono stati sottoposti a tiroidectomia.
• Thyrogen causa un aumento transitorio ma significativo degli ormoni tiroidei sierici quando rimane in sede una quantità sostanziale di tessuto tiroideo, per cui nei pazienti con tessuto tiroideo residuo significativo si devono valutare il rischio e il beneficio individuali.

Crescita tumorale e metastasi

• È stata segnalata crescita tumorale stimolata durante la sospensione degli ormoni tiroidei, attribuita al prolungato aumento del TSH. Esiste la possibilità teorica che Thyrogen possa fare lo stesso; negli studi clinici, che comportano un aumento di breve durata del TSH, non è stato segnalato alcun caso di crescita tumorale.
• Nei pazienti con carcinoma tiroideo metastatico, soprattutto in spazi ristretti come cervello, midollo spinale e orbita, o con malattia che infiltra il collo, l’aumento del TSH può causare edema locale o emorragia focale e un aumento delle dimensioni del tumore. Emiplegia, emiparesi e perdita della vista si sono verificate in pazienti con metastasi del SNC; sono stati inoltre segnalati edema laringeo, distress respiratorio che ha richiesto tracheotomia e dolore in sede di metastasi.
• Si deve considerare il pretrattamento con corticosteroidi nei pazienti in cui l’espansione tumorale locale può compromettere strutture anatomiche vitali.

Sodio

Ogni iniezione contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), quindi il medicinale è essenzialmente privo di sodio.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: controindicato. Non sono stati condotti studi di riproduzione sugli animali e non è noto se Thyrogen possa causare danni al feto. Con la scintigrafia diagnostica total body con iodio radioattivo esporrebbe il feto a una dose elevata di materiale radioattivo.
• Allattamento: non è noto se la tireotropina alfa o i suoi metaboliti passino nel latte materno e non si può escludere un rischio per il lattante. Thyrogen non deve essere usato durante l’allattamento.
• Fertilità: non è noto se Thyrogen influenzi la fertilità nell’uomo.

Effetti sulla guida

Thyrogen può ridurre la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, poiché sono stati segnalati capogiri e cefalee.

Conservare i flaconcini in frigorifero a 2–8 °C, nella confezione esterna per proteggerli dalla luce. Mantenere ininterrotta la catena del freddo durante il trasporto e la manipolazione. Per la conservazione dopo la ricostituzione, vedere Durata di conservazione.

3 anni per i flaconcini integri. Dopo la ricostituzione si raccomanda di iniettare la soluzione entro 3 ore. La soluzione ricostituita può essere conservata fino a 24 ore in frigorifero (2–8 °C), protetta dalla luce, evitando la contaminazione microbica.

Medicinale soggetto a prescrizione medica (Rx), con prescrizione medica limitativa (Allegato II B). Il trattamento è supervisionato da un medico con esperienza nel cancro della tiroide. Thyrogen viene iniettato dal personale sanitario, quindi è fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, con consegna a catena del freddo a 2–8 °C.