Tyreotropina alfa

Tyreotropina alfa jest rekombinowanym ludzkim hormonem tyreotropowym (rhTSH), heterodimeryczną glikoproteiną wytwarzaną techniką rekombinacji DNA. Ma dwie podjednostki niepołączone wiązaniem kowalencyjnym: podjednostkę alfa złożoną z 92 reszt aminokwasowych, z dwoma miejscami N-glikozylacji, oraz podjednostkę beta złożoną ze 118 reszt, z jednym. Jej właściwości biochemiczne są porównywalne z właściwościami naturalnego ludzkiego TSH.

Mechanizm działania

• Wiązanie z receptorem: tyreotropina alfa wiąże się z receptorami TSH na komórkach nabłonka tarczycy, w tym na tkance dobrze zróżnicowanego raka tarczycy. Pobudza to wychwyt i organifikację jodu oraz syntezę i uwalnianie tyreoglobuliny, trójjodotyroniny (T3) i tyroksyny (T4).
• Dlaczego stymulacja jest potrzebna: po niemal całkowitej lub całkowitej tyreoidektomii z powodu dobrze zróżnicowanego raka tarczycy potrzebne jest wysokie stężenie TSH w surowicy, aby pobudzić wychwyt radiojodu i uwalnianie tyreoglobuliny, zarówno w diagnostyce (obrazowanie z użyciem radiojodu lub oznaczanie tyreoglobuliny), jak i w leczeniu pozostałości radiojodem.
• Zamiast odstawienia hormonu: zwykłym sposobem zwiększenia stężenia TSH jest odstawienie terapii hamującej hormonami tarczycy (THST), co wywołuje objawy przedmiotowe i podmiotowe niedoczynności tarczycy. Dzięki tyreotropinie alfa stymulację TSH uzyskuje się, gdy pacjenci pozostają w eutyreozie podczas THST.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym 0,9 mg u pacjentów z dobrze zróżnicowanym rakiem tarczycy średnie stężenie maksymalne wynosiło 116 ± 38 mU/l i było osiągane około 13 ± 8 godzin po wstrzyknięciu.
• Eliminacja: okres półtrwania wynosi 22 ± 9 godzin. Uważa się, że głównym szlakiem eliminacji jest szlak nerkowy, a w mniejszym stopniu wątrobowy.
• Szczególne grupy pacjentów: eliminacja jest znacząco wolniejsza w schyłkowej niewydolności nerek wymagającej dializ, a stężenie TSH pozostaje podwyższone przez kilka dni. Zmniejszona czynność wątroby nie wymaga szczególnego uwzględnienia.

• Zastosowanie diagnostyczne: razem z oznaczaniem tyreoglobuliny (Tg) w surowicy, z obrazowaniem z użyciem radiojodu lub bez niego, do wykrywania pozostałości tkanki tarczycy i dobrze zróżnicowanego raka tarczycy u pacjentów po tyreoidektomii, utrzymywanych na terapii hamującej hormonami tarczycy (THST).
• Obserwacja pacjentów niskiego ryzyka: pacjentów z dobrze zróżnicowanym rakiem tarczycy, u których stężenie Tg w surowicy podczas THST jest niewykrywalne i nie ma zwiększenia Tg pobudzonego rhTSH, można obserwować, oznaczając stężenia Tg pobudzone rhTSH.
• Stymulacja przedterapeutyczna: w skojarzeniu z 30 mCi (1,1 GBq) do 100 mCi (3,7 GBq) radiojodu do ablacji pozostałości tkanki tarczycy u pacjentów po niemal całkowitej lub całkowitej tyreoidektomii z powodu dobrze zróżnicowanego raka tarczycy, bez cech odległych przerzutów raka tarczycy.

• Nadwrażliwość na bydlęcy lub ludzki hormon tyreotropowy bądź na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ciąża. W szczególności stosowanie produktu Thyrogen z diagnostyczną scyntygrafią całego ciała z użyciem radiojodu jest przeciwwskazane w ciąży, ponieważ płód byłby narażony na wysoką dawkę materiału radioaktywnego.

Najczęściej zgłaszanymi reakcjami są nudności (u około 11% pacjentów) i ból głowy (u około 6%). Tabela w SmPC łączy reakcje z sześciu prospektywnych badań klinicznych (481 pacjentów) ze zgłoszeniami otrzymanymi po wprowadzeniu do obrotu.

Bardzo częste (≥1/10): nudności.

Częste (≥1/100 do <1/10): zawroty głowy, ból głowy, wymioty, zmęczenie, astenia.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): grypa, ageuzja, dysgeuzja, parestezje, biegunka, pokrzywka, wysypka, ból szyi, ból pleców, choroba grypopodobna, gorączka, dreszcze, uczucie gorąca.

Częstość nieznana: obrzęk guza, ból przerzutowy, udar mózgu, drżenie, kołatanie serca, nagłe zaczerwienienie skóry, duszność, świąd, nadmierne pocenie się, ból stawów, ból mięśni, dyskomfort, ból, świąd, wysypka i pokrzywka w miejscu wstrzyknięcia, zmniejszone stężenie TSH.

Dodatkowe informacje z SmPC:

• Bardzo rzadkie przypadki nadczynności tarczycy lub migotania przedsionków obserwowano po zastosowaniu produktu Thyrogen w dawce 0,9 mg u pacjentów, u których pozostała część tarczycy lub cała tarczyca.
• Reakcje nadwrażliwości (pokrzywka, wysypka, świąd, nagłe zaczerwienienie skóry oraz objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony układu oddechowego) zgłaszano niezbyt często.
• Powiększenie pozostałej tkanki tarczycy lub przerzutów może nastąpić po leczeniu i wywołać ostre objawy, zależnie od lokalizacji tkanki (patrz Specjalne ostrzeżenia).
• U 481 pacjentów w badaniach, w tym u 27 stosujących produkt wielokrotnie, nie wytworzyły się przeciwciała przeciwko tyreotropinie alfa.

• Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji. W badaniach klinicznych nie stwierdzono interakcji między produktem Thyrogen a hormonami tarczycy T3 i T4 podawanymi jednocześnie.
• Radiojod: klirens radiojodu jest o około 50% większy, gdy pacjent jest w eutyreozie, niż w stanie niedoczynności tarczycy, w którym czynność nerek jest zmniejszona, więc w czasie obrazowania zatrzymuje się mniej radiojodu. Należy to uwzględnić przy wyborze aktywności radiojodu do obrazowania.
• Znaczne zaburzenie czynności nerek: lekarz medycyny nuklearnej powinien starannie dobrać aktywność radiojodu.

Leczenie powinno być nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu raka tarczycy. Produkt Thyrogen podaje personel medyczny, wyłącznie we wstrzyknięciu domięśniowym i nigdy do żyły.

Zalecana dawka

• Dwie dawki po 0,9 mg tyreotropiny alfa, podawane w odstępie 24 godzin, wyłącznie we wstrzyknięciu domięśniowym.
• Proszek rozpuszcza się w wodzie do wstrzykiwań (1,2 ml na fiolkę). Pobiera się 1,0 ml roztworu, odpowiadający 0,9 mg, i wstrzykuje w pośladek. Instrukcje dotyczące rozpuszczania podano w SmPC w punkcie 6.6.

Czas podania względem radiojodu i badań

• Obrazowanie z użyciem radiojodu lub ablacja: radiojod podaje się 24 godziny po ostatnim wstrzyknięciu produktu Thyrogen. Scyntygrafię diagnostyczną wykonuje się 48 do 72 godzin po podaniu radiojodu. Scyntygrafię po ablacji można opóźnić o dodatkowe dni, aby aktywność tła mogła spaść.
• Oznaczanie tyreoglobuliny: próbkę surowicy pobiera się 72 godziny po ostatnim wstrzyknięciu produktu Thyrogen. Stosowanie produktu Thyrogen z oznaczaniem Tg w obserwacji dobrze zróżnicowanego raka tarczycy po tyreoidektomii powinno być zgodne z oficjalnymi wytycznymi.

Szczególne grupy pacjentów

• Dzieci: z powodu braku danych produkt Thyrogen podaje się dzieciom wyłącznie w wyjątkowych okolicznościach.
• Osoby w podeszłym wieku: w badaniach kontrolowanych nie stwierdzono różnicy w bezpieczeństwie i skuteczności między pacjentami w wieku poniżej i powyżej 65 lat, gdy produkt Thyrogen stosowano w diagnostyce. Dostosowanie dawki nie jest konieczne.
• Zaburzenia czynności nerek: eliminacja jest znacząco wolniejsza w schyłkowej niewydolności nerek wymagającej dializ, co powoduje, że stężenie TSH pozostaje podwyższone przez kilka dni, a to może zwiększać ryzyko bólu głowy i nudności. Nie badano alternatywnych schematów dawkowania. W przypadku znacznych zaburzeń czynności nerek lekarz medycyny nuklearnej starannie dobiera aktywność radiojodu.
• Zaburzenia czynności wątroby: zmniejszona czynność wątroby nie wymaga szczególnego uwzględnienia.

Identyfikowalność

Nazwę i numer serii podanego produktu należy wyraźnie zapisać, aby poprawić identyfikowalność tego produktu biologicznego.

Nie do stosowania dożylnego

Produktu Thyrogen nie wolno podawać dożylnie.

Wyniki fałszywie ujemne i przeciwciała przeciwko tyreoglobulinie

• Stosowana jako alternatywa dla odstawienia hormonów tarczycy scyntygrafia całego ciała (WBS) w połączeniu z oznaczaniem Tg po podaniu produktu Thyrogen zapewnia najwyższą czułość wykrywania pozostałości tkanki tarczycy lub raka. Mogą jednak wystąpić wyniki fałszywie ujemne. Jeśli podejrzenie choroby przerzutowej pozostaje duże, należy rozważyć potwierdzającą WBS i oznaczenie Tg po odstawieniu hormonu.
• Autoprzeciwciała przeciwko Tg są spodziewane u 18–40% pacjentów z różnicowanym rakiem tarczycy i mogą powodować fałszywie ujemne wyniki Tg, dlatego konieczne są oznaczenia zarówno TgAb, jak i Tg.
• Oznaczanie TSH nie jest zalecane po podaniu produktu Thyrogen, ponieważ nie można wykluczyć obecności przeciwciał, które mogłyby zakłócać oznaczanie endogennego TSH.

Choroby serca i pozostała tkanka tarczycy

• Stosunek korzyści do ryzyka wymaga starannej oceny u starszych pacjentów wysokiego ryzyka z chorobą serca (choroba zastawkowa, kardiomiopatia, choroba wieńcowa lub przebyta albo obecna tachyarytmia, w tym migotanie przedsionków), którzy nie mieli tyreoidektomii.
• Thyrogen powoduje przejściowy, ale znaczący wzrost stężenia hormonów tarczycy w surowicy, gdy na miejscu pozostaje znaczna ilość tkanki tarczycy, dlatego u pacjentów ze znaczną ilością pozostałej tkanki tarczycy należy rozważyć indywidualne ryzyko i korzyści.

Wzrost guza i przerzuty

• Zgłaszano pobudzony wzrost guza podczas odstawienia hormonów tarczycy, przypisywany przedłużonemu wzrostowi TSH. Istnieje teoretyczna możliwość, że Thyrogen mógłby działać tak samo; w badaniach klinicznych, w których dochodzi do krótkotrwałego wzrostu TSH, nie zgłoszono żadnego przypadku wzrostu guza.
• U pacjentów z przerzutowym rakiem tarczycy, zwłaszcza w ciasnych przestrzeniach, takich jak mózg, rdzeń kręgowy i oczodół, lub z chorobą naciekającą szyję, wzrost TSH może powodować miejscowy obrzęk lub ogniskowy krwotok oraz zwiększenie rozmiarów guza. U pacjentów z przerzutami do OUN wystąpiły hemiplegia, hemipareza i utrata wzroku; zgłaszano także obrzęk krtani, zaburzenia oddychania wymagające tracheotomii oraz ból w miejscu przerzutu.
• U pacjentów, u których miejscowa ekspansja guza może zagrażać ważnym strukturom anatomicznym, należy rozważyć wstępne leczenie kortykosteroidami.

Sód

Każde wstrzyknięcie zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), więc lek jest zasadniczo wolny od sodu.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: przeciwwskazane. Nie przeprowadzono badań reprodukcji na zwierzętach i nie wiadomo, czy Thyrogen może powodować uszkodzenie płodu. W połączeniu z diagnostyczną scyntygrafią całego ciała z użyciem radiojodu naraziłby płód na wysoką dawkę materiału radioaktywnego.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy tyreotropina alfa lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego, i nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka. Produktu Thyrogen nie należy stosować w okresie karmienia piersią.
• Płodność: nie wiadomo, czy Thyrogen wpływa na płodność u ludzi.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Thyrogen może zmniejszać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ zgłaszano zawroty głowy i bóle głowy.

Fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C, w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Łańcuch chłodniczy powinien pozostać nieprzerwany podczas transportu i obsługi. Informacje o przechowywaniu po rozpuszczeniu: patrz Okres ważności.

3 lata dla fiolek nieotwartych. Po rozpuszczeniu zaleca się wstrzyknięcie roztworu w ciągu 3 godzin. Roztwór po rozpuszczeniu można przechowywać do 24 godzin w lodówce (2–8 °C), chroniąc przed światłem i unikając zanieczyszczenia mikrobiologicznego.

Wyłącznie na receptę (Rx), na ograniczoną receptę lekarską (załącznik II B). Leczenie jest nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu raka tarczycy. Produkt Thyrogen wstrzykuje personel medyczny, dlatego jest dostarczany do szpitala lub przychodni, które go podają, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.