Thyrotropine alfa

La thyrotropine alfa est l’hormone thyréostimulante humaine recombinante (rhTSH), une glycoprotéine hétérodimérique obtenue par la technologie de l’ADN recombinant. Elle possède deux sous-unités non liées de façon covalente : une sous-unité alpha de 92 résidus d’acides aminés avec deux sites de glycosylation N-liés, et une sous-unité bêta de 118 résidus avec un seul. Ses propriétés biochimiques sont comparables à celles de la TSH humaine naturelle.

Mécanisme d’action

• Liaison au récepteur: la thyrotropine alfa se lie aux récepteurs de la TSH des cellules épithéliales thyroïdiennes, y compris le tissu d’un cancer thyroïdien bien différencié. Cela stimule la captation et l’organification de l’iode, ainsi que la synthèse et la libération de thyroglobuline, de triiodothyronine (T3) et de thyroxine (T4).
• Pourquoi la stimulation est nécessaire: après une thyroïdectomie quasi totale ou totale pour un cancer thyroïdien bien différencié, une TSH sérique élevée est nécessaire pour favoriser la captation de l’iode radioactif et la libération de thyroglobuline, à la fois pour le diagnostic (imagerie à l’iode radioactif ou dosage de la thyroglobuline) et pour le traitement des résidus par l’iode radioactif.
• À la place de l’arrêt des hormones: le moyen habituel d’augmenter la TSH est d’arrêter le traitement hormonal thyroïdien suppressif (THST), ce qui provoque les signes et symptômes de l’hypothyroïdie. Avec la thyrotropine alfa, la stimulation par la TSH est obtenue alors que les patients restent en euthyroïdie sous THST.

Pharmacocinétique

• Absorption: après une injection intramusculaire unique de 0,9 mg chez des patients atteints d’un cancer thyroïdien bien différencié, le pic moyen était de 116 ± 38 mU/l, atteint environ 13 ± 8 heures après l’injection.
• Élimination: la demi-vie est de 22 ± 9 heures. La principale voie d’élimination serait rénale et, dans une moindre mesure, hépatique.
• Populations particulières: l’élimination est nettement plus lente en cas d’insuffisance rénale terminale dépendante de la dialyse, avec une TSH élevée pendant plusieurs jours. Une fonction hépatique réduite ne nécessite aucune précaution particulière.

• Usage diagnostique: avec le dosage de la thyroglobuline (Tg) sérique, avec ou sans imagerie à l’iode radioactif, pour la détection de résidus thyroïdiens et d’un cancer thyroïdien bien différencié chez les patients thyroïdectomisés maintenus sous traitement hormonal thyroïdien suppressif (THST).
• Suivi des patients à faible risque: les patients atteints d’un carcinome thyroïdien bien différencié, dont la Tg sérique est indétectable sous THST et sans augmentation de la Tg stimulée par la rhTSH, peuvent être suivis par le dosage de la Tg stimulée par la rhTSH.
• Stimulation pré-thérapeutique: en association avec 30 mCi (1,1 GBq) à 100 mCi (3,7 GBq) d’iode radioactif pour l’ablation de résidus de tissu thyroïdien chez les patients ayant subi une thyroïdectomie quasi totale ou totale pour un cancer thyroïdien bien différencié et sans signe de cancer thyroïdien métastatique à distance.

• Hypersensibilité à l’hormone thyréostimulante bovine ou humaine, ou à l’un des excipients.
• Grossesse. En particulier, Thyrogen avec une scintigraphie corps entier diagnostique à l’iode radioactif est contre-indiqué pendant la grossesse, car le fœtus serait exposé à une dose élevée de matière radioactive.

Les réactions les plus fréquemment rapportées sont les nausées (environ 11 % des patients) et les céphalées (environ 6 %). Le tableau du RCP regroupe les réactions observées dans six essais cliniques prospectifs (481 patients) et les notifications reçues après la commercialisation.

Très fréquents (≥1/10): nausées.

Fréquents (≥1/100 à <1/10): étourdissements, céphalées, vomissements, fatigue, asthénie.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100): grippe, agueusie, dysgueusie, paresthésie, diarrhée, urticaire, éruption cutanée, douleur cervicale, douleur dorsale, syndrome pseudo-grippal, fièvre, frissons, sensation de chaleur.

Fréquence indéterminée: gonflement de la tumeur, douleur métastatique, accident vasculaire cérébral, tremblement, palpitations, bouffées vasomotrices, dyspnée, prurit, hyperhidrose, arthralgie, myalgie, gêne, douleur, prurit, éruption cutanée et urticaire au site d’injection, diminution de la TSH.

Autres points issus du RCP :

• De très rares cas d’hyperthyroïdie ou de fibrillation auriculaire ont été observés avec Thyrogen 0,9 mg chez des patients dont tout ou partie de la glande thyroïde était encore présente.
• Des réactions d’hypersensibilité (urticaire, éruption cutanée, prurit, bouffées vasomotrices, et signes et symptômes respiratoires) ont été rapportées de façon peu fréquente.
• Une augmentation de volume du tissu thyroïdien résiduel ou des métastases peut survenir après le traitement et provoquer des symptômes aigus, selon la localisation du tissu (voir Précautions particulières).
• Aucun anticorps dirigé contre la thyrotropine alfa ne s’est développé chez les 481 patients des essais, dont 27 ayant reçu des administrations répétées.

• Aucune étude d’interaction formelle n’a été réalisée. Dans les essais cliniques, aucune interaction n’a été observée entre Thyrogen et les hormones thyroïdiennes T3 et T4 administrées simultanément.
• Iode radioactif: la clairance de l’iode radioactif est supérieure d’environ 50 % lorsque le patient est en euthyroïdie que dans l’état d’hypothyroïdie, où la fonction rénale est diminuée ; ainsi, moins d’iode radioactif est retenu au moment de l’imagerie. Il convient d’en tenir compte lors du choix de l’activité d’iode radioactif pour l’imagerie.
• Insuffisance rénale significative: le médecin de médecine nucléaire doit choisir avec soin l’activité d’iode radioactif.

Le traitement doit être supervisé par des médecins expérimentés dans le cancer de la thyroïde. Thyrogen est administré par le personnel de santé, uniquement par injection intramusculaire, et jamais dans une veine.

Dose recommandée

• Deux doses de 0,9 mg de thyrotropine alfa, administrées à 24 heures d’intervalle, uniquement par injection intramusculaire.
• La poudre est reconstituée avec de l’eau pour préparations injectables (1,2 ml par flacon). 1,0 ml de la solution, correspondant à 0,9 mg, est prélevé et injecté dans la fesse. Le RCP donne les instructions de reconstitution à la rubrique 6.6.

Calendrier avec l’iode radioactif et les examens

• Imagerie à l’iode radioactif ou ablation: l’iode radioactif est administré 24 heures après la dernière injection de Thyrogen. La scintigraphie diagnostique a lieu 48 à 72 heures après l’iode radioactif. La scintigraphie post-ablation peut être retardée de quelques jours supplémentaires afin que l’activité de fond puisse diminuer.
• Dosage de la thyroglobuline: l’échantillon de sérum est prélevé 72 heures après la dernière injection de Thyrogen. L’utilisation de Thyrogen avec le dosage de la Tg dans le suivi du cancer thyroïdien bien différencié après thyroïdectomie doit suivre les recommandations officielles.

Populations particulières

• Enfants: en raison du manque de données, Thyrogen n’est administré aux enfants que dans des circonstances exceptionnelles.
• Sujets âgés: dans les essais contrôlés, il n’y avait pas de différence de sécurité et d’efficacité entre les patients de moins et de plus de 65 ans lorsque Thyrogen était utilisé à visée diagnostique. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire.
• Insuffisance rénale: l’élimination est nettement plus lente en cas d’insuffisance rénale terminale dépendante de la dialyse, ce qui laisse la TSH élevée pendant plusieurs jours et peut augmenter le risque de céphalées et de nausées. Aucun autre schéma posologique n’a été étudié. En cas d’insuffisance rénale significative, le médecin de médecine nucléaire choisit avec soin l’activité d’iode radioactif.
• Insuffisance hépatique: une fonction hépatique réduite ne nécessite aucune précaution particulière.

Traçabilité

Le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés, afin d’améliorer la traçabilité de ce médicament biologique.

Ne pas utiliser par voie intraveineuse

Thyrogen ne doit pas être administré par voie intraveineuse.

Résultats faussement négatifs et anticorps anti-thyroglobuline

• Utilisée comme alternative à l’arrêt des hormones thyroïdiennes, la scintigraphie corps entier (WBS) associée au dosage de la Tg après Thyrogen offre la sensibilité la plus élevée pour détecter des résidus thyroïdiens ou un cancer. Des résultats faussement négatifs peuvent néanmoins survenir. Si la suspicion de maladie métastatique reste forte, une WBS de confirmation et un dosage de la Tg après l’arrêt des hormones doivent être envisagés.
• Des auto-anticorps anti-Tg sont attendus chez 18–40 % des patients atteints d’un cancer thyroïdien différencié et peuvent entraîner des résultats de Tg faussement négatifs ; les dosages des TgAb et de la Tg sont donc tous deux nécessaires.
• Les dosages de la TSH ne sont pas recommandés après l’administration de Thyrogen, car la présence d’anticorps pouvant interférer avec les dosages de la TSH endogène ne peut être exclue.

Cardiopathie et tissu thyroïdien résiduel

• Le rapport bénéfice-risque nécessite une évaluation attentive chez les patients âgés à haut risque atteints d’une cardiopathie (valvulopathie, cardiomyopathie, coronaropathie, ou tachyarythmie passée ou actuelle, y compris fibrillation auriculaire) qui n’ont pas subi de thyroïdectomie.
• Thyrogen provoque une élévation transitoire mais significative des hormones thyroïdiennes sériques lorsqu’un tissu thyroïdien important reste en place ; le risque et le bénéfice individuels doivent donc être évalués chez les patients présentant un tissu thyroïdien résiduel important.

Croissance tumorale et métastases

• Une croissance tumorale stimulée a été rapportée pendant l’arrêt des hormones thyroïdiennes, attribuée à l’élévation prolongée de la TSH. Il existe une possibilité théorique que Thyrogen puisse produire le même effet ; dans les essais cliniques, qui comportent une élévation de courte durée de la TSH, aucun cas de croissance tumorale n’a été rapporté.
• Chez les patients atteints d’un cancer thyroïdien métastatique, en particulier dans des espaces confinés tels que le cerveau, la moelle épinière et l’orbite, ou en cas de maladie infiltrant le cou, l’élévation de la TSH peut provoquer un œdème local ou une hémorragie focale et une augmentation de la taille de la tumeur. Une hémiplégie, une hémiparésie et une perte de la vision sont survenues chez des patients présentant des métastases du SNC ; un œdème laryngé, une détresse respiratoire nécessitant une trachéotomie et une douleur au site de la métastase ont également été rapportés.
• Un prétraitement par corticoïdes doit être envisagé chez les patients chez lesquels une expansion tumorale locale peut compromettre des structures anatomiques vitales.

Sodium

Chaque injection contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg), ce médicament est donc essentiellement sans sodium.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse: contre-indiqué. Aucune étude de reproduction n’a été menée chez l’animal, et l’on ne sait pas si Thyrogen peut entraîner des effets nocifs pour le fœtus. Avec une scintigraphie corps entier diagnostique à l’iode radioactif, il exposerait le fœtus à une dose élevée de matière radioactive.
• Allaitement: on ne sait pas si la thyrotropine alfa ou ses métabolites passent dans le lait maternel, et un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Thyrogen ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
• Fertilité: on ne sait pas si Thyrogen affecte la fertilité chez l’être humain.

Effet sur la conduite de véhicules

Thyrogen peut réduire l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines, car des étourdissements et des céphalées ont été rapportés.

Conserver les flacons au réfrigérateur à 2–8 °C, dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Maintenir la chaîne du froid ininterrompue pendant le transport et la manipulation. Pour la conservation après reconstitution, voir Durée de conservation.

3 ans pour les flacons non ouverts. Après reconstitution, il est recommandé d’injecter la solution dans les 3 heures. La solution reconstituée peut être conservée jusqu’à 24 heures au réfrigérateur (2–8 °C), à l’abri de la lumière, en évitant toute contamination microbienne.

Médicament soumis à prescription médicale (Rx), sous prescription médicale restreinte (Annexe II B). Le traitement est supervisé par un médecin expérimenté dans le cancer de la thyroïde. Thyrogen est injecté par le personnel de santé ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.