Тиротропин альфа

Тиротропин альфа — рекомбинантный человеческий тиреотропный гормон (рчТТГ), гетеродимерный гликопротеин, полученный с помощью технологии рекомбинантной ДНК. Он состоит из двух субъединиц, не связанных ковалентно: альфа-субъединицы из 92 аминокислотных остатков с двумя N-связанными сайтами гликозилирования и бета-субъединицы из 118 остатков с одним. Его биохимические свойства сопоставимы со свойствами природного человеческого ТТГ.

Механизм действия

• Связывание с рецептором: тиротропин альфа связывается с рецепторами ТТГ на эпителиальных клетках щитовидной железы, включая ткань высокодифференцированного рака щитовидной железы. Это стимулирует захват и органификацию йода, а также синтез и высвобождение тиреоглобулина, трийодтиронина (T3) и тироксина (T4).
• Зачем нужна стимуляция: после почти тотальной или тотальной тиреоидэктомии по поводу высокодифференцированного рака щитовидной железы необходим высокий уровень ТТГ в сыворотке, чтобы запустить захват радиоактивного йода и высвобождение тиреоглобулина, как для диагностики (визуализация с радиоактивным йодом или определение тиреоглобулина), так и для лечения остатков радиоактивным йодом.
• Вместо отмены гормонов: обычный способ повысить ТТГ — отменить супрессивную терапию тиреоидными гормонами (THST), что вызывает признаки и симптомы гипотиреоза. При применении тиротропина альфа стимуляция ТТГ достигается, пока пациенты остаются в эутиреоидном состоянии на фоне THST.

Фармакокинетика

• Всасывание: после однократной внутримышечной инъекции 0,9 мг у пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы средняя пиковая концентрация составила 116 ± 38 мЕд/л и достигалась примерно через 13 ± 8 часов после инъекции.
• Выведение: период полувыведения составляет 22 ± 9 часов. Считается, что основной путь выведения — почечный, а в меньшей степени — печёночный.
• Особые группы пациентов: выведение значительно замедлено при терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа, при этом ТТГ остаётся повышенным в течение нескольких дней. Сниженная функция печени не требует особого внимания.

• Диагностическое применение: вместе с определением тиреоглобулина (Тг) в сыворотке, с визуализацией с радиоактивным йодом или без неё, для выявления остатков тиреоидной ткани и высокодифференцированного рака щитовидной железы у пациентов после тиреоидэктомии, находящихся на супрессивной терапии тиреоидными гормонами (THST).
• Наблюдение за пациентами низкого риска: пациентов с высокодифференцированной карциномой щитовидной железы, у которых уровень Тг в сыворотке на фоне THST не определяется и нет повышения Тг, стимулированного рчТТГ, можно наблюдать путём определения уровней Тг, стимулированных рчТТГ.
• Предтерапевтическая стимуляция: в сочетании с 30 мКи (1,1 ГБк) – 100 мКи (3,7 ГБк) радиоактивного йода для абляции остатков тиреоидной ткани у пациентов, перенёсших почти тотальную или тотальную тиреоидэктомию по поводу высокодифференцированного рака щитовидной железы и не имеющих признаков отдалённых метастазов рака щитовидной железы.

• Гиперчувствительность к бычьему или человеческому тиреотропному гормону или к любому из вспомогательных веществ.
• Беременность. В частности, Thyrogen при диагностической сцинтиграфии всего тела с радиоактивным йодом противопоказан при беременности, поскольку плод подвергся бы воздействию высокой дозы радиоактивного материала.

Наиболее часто сообщаемые реакции — тошнота (около 11 % пациентов) и головная боль (около 6 %). Таблица в SmPC объединяет реакции из шести проспективных клинических исследований (481 пациент) с сообщениями, полученными после выхода на рынок.

Очень частые (≥1/10): тошнота.

Частые (≥1/100 до <1/10): головокружение, головная боль, рвота, утомляемость, астения.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): грипп, агевзия, дисгевзия, парестезия, диарея, крапивница, сыпь, боль в шее, боль в спине, гриппоподобное заболевание, лихорадка, озноб, ощущение жара.

Частота неизвестна: отёк опухоли, метастатическая боль, инсульт, тремор, сердцебиение, приливы, одышка, зуд, гипергидроз, артралгия, миалгия, дискомфорт, боль, зуд, сыпь и крапивница в месте инъекции, снижение ТТГ.

Дополнительные сведения из SmPC:

• Очень редкие случаи гипертиреоза или фибрилляции предсердий наблюдались при применении Thyrogen 0,9 мг у пациентов, у которых сохранилась часть или вся щитовидная железа.
• Реакции гиперчувствительности (крапивница, сыпь, зуд, приливы, а также респираторные признаки и симптомы) отмечались нечасто.
• Увеличение остаточной тиреоидной ткани или метастазов может последовать за лечением и вызвать острые симптомы в зависимости от расположения ткани (см. Особые указания).
• Антитела к тиротропину альфа не образовались ни у одного из 481 пациента в исследованиях, включая 27 пациентов, получавших препарат повторно.

• Формальных исследований взаимодействия не проводилось. В клинических исследованиях взаимодействия между Thyrogen и тиреоидными гормонами T3 и T4, вводимыми одновременно, не наблюдалось.
• Радиоактивный йод: клиренс радиоактивного йода примерно на 50 % выше, когда пациент находится в эутиреоидном состоянии, чем в состоянии гипотиреоза, при котором функция почек снижена, поэтому к моменту визуализации удерживается меньше радиоактивного йода. Это следует учитывать при выборе активности радиоактивного йода для визуализации.
• Выраженная почечная недостаточность: врач-специалист по ядерной медицине должен тщательно подобрать активность радиоактивного йода.

Лечение должно проходить под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения рака щитовидной железы. Thyrogen вводят медицинские работники, только внутримышечной инъекцией и никогда — в вену.

Рекомендуемая доза

• Две дозы по 0,9 мг тиротропина альфа с интервалом 24 часа, только внутримышечной инъекцией.
• Порошок восстанавливают водой для инъекций (1,2 мл на флакон). 1,0 мл раствора, что соответствует 0,9 мг, набирают и вводят в ягодицу. Инструкции по восстановлению приведены в SmPC в разделе 6.6.

Сроки в сочетании с радиоактивным йодом и исследованиями

• Визуализация с радиоактивным йодом или абляция: радиоактивный йод вводят через 24 часа после последней инъекции Thyrogen. Диагностическая сцинтиграфия проводится через 48–72 часа после введения радиоактивного йода. Сцинтиграфию после абляции можно отложить на дополнительные дни, чтобы фоновая активность успела снизиться.
• Определение тиреоглобулина: образец сыворотки берут через 72 часа после последней инъекции Thyrogen. Применение Thyrogen с определением Тг при наблюдении за высокодифференцированным раком щитовидной железы после тиреоидэктомии должно соответствовать официальным рекомендациям.

Особые группы пациентов

• Дети: из-за отсутствия данных Thyrogen назначают детям только в исключительных обстоятельствах.
• Пожилые пациенты: в контролируемых исследованиях не было различий в безопасности и эффективности между пациентами моложе и старше 65 лет, когда Thyrogen применяли с диагностической целью. Коррекция дозы не требуется.
• Почечная недостаточность: выведение значительно замедлено при терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа, и ТТГ остаётся повышенным в течение нескольких дней, что может повысить риск головной боли и тошноты. Альтернативные схемы дозирования не изучались. При выраженной почечной недостаточности врач-специалист по ядерной медицине тщательно подбирает активность радиоактивного йода.
• Печёночная недостаточность: сниженная функция печени не требует особого внимания.

Прослеживаемость

Наименование и номер серии введённого препарата следует чётко регистрировать, чтобы улучшить прослеживаемость этого биологического лекарственного препарата.

Не для внутривенного введения

Thyrogen нельзя вводить внутривенно.

Ложноотрицательные результаты и антитела к тиреоглобулину

• При использовании в качестве альтернативы отмене тиреоидных гормонов сцинтиграфия всего тела (WBS) в сочетании с определением Тг после введения Thyrogen обеспечивает наивысшую чувствительность при выявлении остатков тиреоидной ткани или рака. Тем не менее ложноотрицательные результаты возможны. Если подозрение на метастатическое заболевание остаётся высоким, следует рассмотреть подтверждающую WBS и определение Тг после отмены гормонов.
• Аутоантитела к Тг ожидаются у 18–40 % пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы и могут вызывать ложноотрицательные результаты определения Тг, поэтому необходимо определять как АТ-Тг, так и Тг.
• Определение ТТГ не рекомендуется после введения Thyrogen, поскольку нельзя исключить наличие антител, которые могут влиять на определение эндогенного ТТГ.

Заболевания сердца и остаточная тиреоидная ткань

• Соотношение пользы и риска требует тщательной оценки у пожилых пациентов высокого риска с заболеванием сердца (пороки клапанов, кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца, а также перенесённая или текущая тахиаритмия, включая фибрилляцию предсердий), которым не проводили тиреоидэктомию.
• Thyrogen вызывает временное, но значительное повышение уровня тиреоидных гормонов в сыворотке, когда на месте остаётся значительное количество тиреоидной ткани, поэтому у пациентов со значительной остаточной тиреоидной тканью необходимо взвесить индивидуальный риск и пользу.

Рост опухоли и метастазы

• Сообщалось о стимулированном росте опухоли во время отмены тиреоидных гормонов, что объясняют длительным повышением ТТГ. Теоретически Thyrogen мог бы вызвать то же самое; в клинических исследованиях, в которых происходит кратковременное повышение ТТГ, случаев роста опухоли не отмечено.
• У пациентов с метастатическим раком щитовидной железы, особенно в ограниченных пространствах, таких как головной мозг, спинной мозг и глазница, или при заболевании с инфильтрацией шеи повышение ТТГ может вызвать местный отёк или очаговое кровоизлияние и увеличение размеров опухоли. У пациентов с метастазами в ЦНС отмечались гемиплегия, гемипарез и потеря зрения; также сообщалось об отёке гортани, дыхательной недостаточности, потребовавшей трахеотомии, и боли в области метастаза.
• Предварительное лечение кортикостероидами следует рассмотреть у пациентов, у которых местное распространение опухоли может нарушить жизненно важные анатомические структуры.

Натрий

Каждая инъекция содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), поэтому препарат практически не содержит натрия.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: противопоказан. Исследования репродуктивной функции на животных не проводились, и неизвестно, может ли Thyrogen причинить вред плоду. При диагностической сцинтиграфии всего тела с радиоактивным йодом он подвергал бы плод воздействию высокой дозы радиоактивного материала.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли тиротропин альфа или его метаболиты в грудное молоко, и риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, нельзя исключить. Thyrogen не следует применять в период грудного вскармливания.
• Фертильность: неизвестно, влияет ли Thyrogen на фертильность у человека.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Thyrogen может снижать способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, поскольку сообщалось о головокружении и головной боли.

Хранить флаконы в холодильнике при температуре 2–8 °C, во внешней картонной упаковке для защиты от света. Не нарушать холодовую цепь при транспортировке и обращении. Хранение после восстановления см. в разделе Срок годности.

3 года для невскрытых флаконов. После восстановления рекомендуется ввести раствор в течение 3 часов. Восстановленный раствор можно хранить до 24 часов в холодильнике (2–8 °C), защищая от света и избегая микробного загрязнения.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному врачебному назначению (приложение II B). Лечение проводится под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рака щитовидной железы. Thyrogen вводят медицинские работники, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с доставкой при соблюдении холодовой цепи при 2–8 °C.