Thyrotropin alfa

Thyrotropin alfa ist rekombinantes humanes Thyreoidea-stimulierendes Hormon (rhTSH), ein heterodimeres Glykoprotein, das mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird. Es hat zwei nicht kovalent verbundene Untereinheiten: eine Alpha-Untereinheit aus 92 Aminosäureresten mit zwei N-gebundenen Glykosylierungsstellen und eine Beta-Untereinheit aus 118 Resten mit einer. Seine biochemischen Eigenschaften sind mit denen des natürlichen humanen TSH vergleichbar.

Wirkmechanismus

• Rezeptorbindung: Thyrotropin alfa bindet an TSH-Rezeptoren auf Schilddrüsenepithelzellen, einschließlich des Gewebes eines gut differenzierten Schilddrüsenkarzinoms. Dadurch werden die Jodaufnahme und die Jodorganifizierung sowie die Synthese und Freisetzung von Thyreoglobulin, Trijodthyronin (T3) und Thyroxin (T4) stimuliert.
• Warum eine Stimulation erforderlich ist: Nach einer near-totalen oder totalen Thyreoidektomie wegen eines gut differenzierten Schilddrüsenkarzinoms ist ein hohes Serum-TSH nötig, um die Radiojodaufnahme und die Freisetzung von Thyreoglobulin anzuregen, sowohl für die Diagnostik (Radiojod-Bildgebung oder Thyreoglobulin-Tests) als auch für die Radiojodtherapie von Schilddrüsenresten.
• Statt des Hormonentzugs: Üblicherweise wird das TSH angehoben, indem die Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie (THST) abgesetzt wird, was die Anzeichen und Symptome einer Hypothyreose hervorruft. Mit Thyrotropin alfa wird die TSH-Stimulation erreicht, während die Patienten unter THST euthyreot bleiben.

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach einer einzelnen intramuskulären Injektion von 0,9 mg bei Patienten mit gut differenziertem Schilddrüsenkarzinom betrug die mittlere Spitzenkonzentration 116 ± 38 mE/l und wurde etwa 13 ± 8 Stunden nach der Injektion erreicht.
• Elimination: Die Halbwertszeit beträgt 22 ± 9 Stunden. Der Hauptweg der Elimination ist vermutlich renal, in geringerem Maße hepatisch.
• Besondere Patientengruppen: Die Elimination ist bei dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz deutlich langsamer, wobei das TSH mehrere Tage erhöht bleibt. Eine eingeschränkte Leberfunktion erfordert keine besondere Berücksichtigung.

• Diagnostische Anwendung: in Verbindung mit der Bestimmung von Serum-Thyreoglobulin (Tg), mit oder ohne Radiojod-Bildgebung, zum Nachweis von Schilddrüsenresten und gut differenziertem Schilddrüsenkarzinom bei thyreoidektomierten Patienten, die unter Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie (THST) stehen.
• Nachsorge von Patienten mit niedrigem Risiko: Patienten mit gut differenziertem Schilddrüsenkarzinom, deren Serum-Tg-Spiegel unter THST nicht nachweisbar sind und bei denen kein rhTSH-stimulierter Anstieg des Tg vorliegt, können durch Bestimmung der rhTSH-stimulierten Tg-Spiegel nachbeobachtet werden.
• Prätherapeutische Stimulation: in Kombination mit 30 mCi (1,1 GBq) bis 100 mCi (3,7 GBq) Radiojod zur Ablation von Schilddrüsenrestgewebe bei Patienten, die sich wegen eines gut differenzierten Schilddrüsenkarzinoms einer near-totalen oder totalen Thyreoidektomie unterzogen haben und bei denen keine Hinweise auf ein fernmetastasiertes Schilddrüsenkarzinom vorliegen.

• Überempfindlichkeit gegen bovines oder humanes Thyreoidea-stimulierendes Hormon oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Schwangerschaft. Insbesondere ist Thyrogen mit diagnostischer Radiojod-Ganzkörperszintigraphie in der Schwangerschaft kontraindiziert, weil der Fötus einer hohen Dosis radioaktiven Materials ausgesetzt wäre.

Die am häufigsten berichteten Reaktionen sind Übelkeit (bei etwa 11 % der Patienten) und Kopfschmerzen (bei etwa 6 %). Die Tabelle der Fachinformation fasst Reaktionen aus sechs prospektiven klinischen Studien (481 Patienten) mit Meldungen nach der Markteinführung zusammen.

Sehr häufig (≥1/10): Übelkeit.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Schwindel, Kopfschmerzen, Erbrechen, Müdigkeit, Asthenie.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Influenza, Ageusie, Dysgeusie, Parästhesie, Diarrhö, Urtikaria, Ausschlag, Nackenschmerzen, Rückenschmerzen, grippeähnliche Erkrankung, Fieber, Schüttelfrost, Hitzegefühl.

Nicht bekannt: Tumorschwellung, metastasenbedingte Schmerzen, Schlaganfall, Tremor, Palpitationen, Flush, Dyspnoe, Pruritus, Hyperhidrose, Arthralgie, Myalgie, Beschwerden, Schmerzen, Pruritus, Ausschlag und Urtikaria an der Injektionsstelle, erniedrigtes TSH.

Weitere Punkte aus der Fachinformation:

• Sehr seltene Fälle von Hyperthyreose oder Vorhofflimmern wurden unter 0,9 mg Thyrogen bei Patienten beobachtet, bei denen noch ein Teil der Schilddrüse oder die gesamte Schilddrüse vorhanden war.
• Überempfindlichkeitsreaktionen (Urtikaria, Ausschlag, Pruritus, Flush sowie respiratorische Anzeichen und Symptome) wurden gelegentlich berichtet.
• Eine Vergrößerung von Schilddrüsenrestgewebe oder von Metastasen kann sich an die Behandlung anschließen und je nach Lage des Gewebes akute Symptome verursachen (siehe Besondere Hinweise).
• Bei 481 Studienpatienten, darunter 27 mit wiederholter Anwendung, entwickelten sich keine Antikörper gegen Thyrotropin alfa.

• Keine formalen Wechselwirkungsstudien wurden durchgeführt. In klinischen Studien wurde keine Wechselwirkung zwischen Thyrogen und den gleichzeitig gegebenen Schilddrüsenhormonen T3 und T4 beobachtet.
• Radiojod: Die Radiojod-Clearance ist bei euthyreoten Patienten etwa 50 % höher als im hypothyreoten Zustand, in dem die Nierenfunktion vermindert ist, sodass zum Zeitpunkt der Bildgebung weniger Radiojod zurückgehalten wird. Dies sollte bei der Wahl der Radiojod-Aktivität für die Bildgebung berücksichtigt werden.
• Erhebliche Niereninsuffizienz: Die Ärztin oder der Arzt für Nuklearmedizin sollte die Radiojod-Aktivität sorgfältig auswählen.

Die Behandlung sollte von Ärztinnen und Ärzten mit Fachkenntnis im Bereich des Schilddrüsenkarzinoms überwacht werden. Thyrogen wird von medizinischem Fachpersonal ausschließlich als intramuskuläre Injektion und niemals in eine Vene gegeben.

Empfohlene Dosis

• Zwei Dosen zu je 0,9 mg Thyrotropin alfa im Abstand von 24 Stunden, ausschließlich als intramuskuläre Injektion.
• Das Pulver wird mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert (1,2 ml pro Durchstechflasche). 1,0 ml der Lösung, entsprechend 0,9 mg, wird aufgezogen und in das Gesäß injiziert. Die Fachinformation enthält die Anweisungen zur Rekonstitution in Abschnitt 6.6.

Zeitplan bei Radiojod und Untersuchungen

• Radiojod-Bildgebung oder -Ablation: Radiojod wird 24 Stunden nach der letzten Thyrogen-Injektion gegeben. Die diagnostische Szintigraphie folgt 48 bis 72 Stunden nach dem Radiojod. Die Szintigraphie nach der Ablation kann um zusätzliche Tage verschoben werden, damit die Hintergrundaktivität abklingen kann.
• Thyreoglobulin-Tests: Die Serumprobe wird 72 Stunden nach der letzten Thyrogen-Injektion entnommen. Die Anwendung von Thyrogen mit Tg-Tests in der Nachsorge des gut differenzierten Schilddrüsenkarzinoms nach Thyreoidektomie sollte den offiziellen Leitlinien folgen.

Besondere Patientengruppen

• Kinder: Da Daten fehlen, wird Thyrogen Kindern nur unter außergewöhnlichen Umständen gegeben.
• Ältere Patienten: In kontrollierten Studien gab es bei diagnostischer Anwendung von Thyrogen keinen Unterschied in Sicherheit und Wirksamkeit zwischen Patienten unter und über 65 Jahren. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• Niereninsuffizienz: Die Elimination ist bei dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz deutlich langsamer, sodass das TSH mehrere Tage erhöht bleibt, was das Risiko für Kopfschmerzen und Übelkeit erhöhen kann. Alternative Dosierungsschemata wurden nicht untersucht. Bei erheblicher Niereninsuffizienz wählt die Ärztin oder der Arzt für Nuklearmedizin die Radiojod-Aktivität sorgfältig aus.
• Leberinsuffizienz: Eine eingeschränkte Leberfunktion erfordert keine besondere Berücksichtigung.

Rückverfolgbarkeit

Name und Chargennummer des verabreichten Arzneimittels sollten deutlich dokumentiert werden, um die Rückverfolgbarkeit dieses biologischen Arzneimittels zu verbessern.

Nicht zur intravenösen Anwendung

Thyrogen darf nicht intravenös gegeben werden.

Falsch-negative Ergebnisse und Thyreoglobulin-Antikörper

• Als Alternative zum Absetzen der Schilddrüsenhormone eingesetzt, bietet die Ganzkörperszintigraphie (WBS) in Kombination mit Tg-Tests nach Thyrogen die höchste Sensitivität für den Nachweis von Schilddrüsenresten oder Karzinom. Falsch-negative Ergebnisse können dennoch auftreten. Bleibt der Verdacht auf eine metastasierte Erkrankung hoch, sollten eine bestätigende WBS und ein Tg-Test nach dem Absetzen der Hormone erwogen werden.
• Tg-Autoantikörper sind bei 18–40 % der Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom zu erwarten und können falsch-negative Tg-Ergebnisse verursachen, daher sind sowohl TgAb- als auch Tg-Bestimmungen erforderlich.
• TSH-Bestimmungen werden nach der Gabe von Thyrogen nicht empfohlen, da Antikörper, die endogene TSH-Bestimmungen stören könnten, nicht ausgeschlossen werden können.

Herzerkrankungen und Schilddrüsenrestgewebe

• Die Nutzen-Risiko-Abwägung erfordert eine sorgfältige Bewertung bei älteren Hochrisikopatienten mit Herzerkrankung (Klappenerkrankung, Kardiomyopathie, koronare Herzkrankheit oder frühere oder aktuelle Tachyarrhythmie einschließlich Vorhofflimmern), die nicht thyreoidektomiert wurden.
• Thyrogen verursacht einen vorübergehenden, aber deutlichen Anstieg der Schilddrüsenhormone im Serum, wenn noch erhebliches Schilddrüsengewebe vorhanden ist; daher müssen bei Patienten mit erheblichem Schilddrüsenrestgewebe Risiko und Nutzen individuell abgewogen werden.

Tumorwachstum und Metastasen

• Stimuliertes Tumorwachstum wurde während des Absetzens der Schilddrüsenhormone berichtet und auf den verlängerten TSH-Anstieg zurückgeführt. Es besteht die theoretische Möglichkeit, dass Thyrogen dasselbe bewirken könnte; in klinischen Studien, bei denen es nur zu einem kurzzeitigen TSH-Anstieg kommt, wurde kein Fall von Tumorwachstum berichtet.
• Bei Patienten mit metastasiertem Schilddrüsenkarzinom, insbesondere in engen Räumen wie Gehirn, Rückenmark und Augenhöhle oder bei einer in den Halsbereich infiltrierenden Erkrankung, kann der TSH-Anstieg ein lokales Ödem oder eine fokale Blutung und eine Zunahme der Tumorgröße verursachen. Bei Patienten mit ZNS-Metastasen traten Hemiplegie, Hemiparese und Sehverlust auf; außerdem wurden Kehlkopfödem, eine Atemnot, die eine Tracheotomie erforderte, und Schmerzen an der Stelle der Metastase berichtet.
• Eine Vorbehandlung mit Kortikosteroiden sollte bei Patienten erwogen werden, bei denen eine lokale Tumorausdehnung lebenswichtige anatomische Strukturen beeinträchtigen kann.

Natrium

Jede Injektion enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg), sodass das Arzneimittel im Wesentlichen natriumfrei ist.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: kontraindiziert. Reproduktionsstudien an Tieren wurden nicht durchgeführt, und es ist nicht bekannt, ob Thyrogen den Fötus schädigen kann. In Verbindung mit einer diagnostischen Radiojod-Ganzkörperszintigraphie würde es den Fötus einer hohen Dosis radioaktiven Materials aussetzen.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Thyrotropin alfa oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, und ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Thyrogen sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• Fertilität: Es ist nicht bekannt, ob Thyrogen die Fertilität beim Menschen beeinflusst.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Thyrogen kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, da Schwindel und Kopfschmerzen berichtet wurden.

Die Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Die Kühlkette ist während des Transports und der Handhabung lückenlos einzuhalten. Zur Aufbewahrung nach der Rekonstitution siehe Haltbarkeit.

3 Jahre für ungeöffnete Durchstechflaschen. Nach der Rekonstitution wird empfohlen, die Lösung innerhalb von 3 Stunden zu injizieren. Die rekonstituierte Lösung kann bis zu 24 Stunden im Kühlschrank (2–8 °C), vor Licht geschützt und unter Vermeidung mikrobieller Kontamination, aufbewahrt werden.

Verschreibungspflichtig (Rx), mit eingeschränkter ärztlicher Verschreibung (Anhang II B). Die Behandlung wird von einer Ärztin oder einem Arzt mit Fachkenntnis im Bereich des Schilddrüsenkarzinoms überwacht. Thyrogen wird von medizinischem Fachpersonal injiziert und daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreichen, mit Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C.