Tiotepa

A tiotepa é um agente alquilante polifuncional, relacionado química e farmacologicamente com as mostardas nitrogenadas. No tratamento de condicionamento é utilizada pelo seu forte efeito mieloablativo e imunossupressor: o regime tem de reduzir a carga tumoral, idealmente erradicando a doença, e, antes de um transplante alogénico, suprimir suficientemente o sistema imunitário do recetor para prevenir a rejeição do enxerto.

Mecanismo de ação

• Alquilação do ADN: pensa-se que a tiotepa liberta radicais de etilenoimina que, tal como a irradiação, quebram as ligações do ADN. Um dos resultados é a alquilação da guanina na posição N-7, que quebra a ligação entre a base púrica e o açúcar e liberta a guanina alquilada.
• Ligação cruzada: ataca diretamente o ADN e estabelece ligações cruzadas entre as bases de guanina na dupla hélice, pelo que as cadeias já não conseguem desenrolar-se e separar-se para a replicação e a célula não se consegue dividir. A ação não é específica de um tipo de célula.
• Ablação da medula: a ablação da medula óssea é a toxicidade limitante da dose, o que permite grandes aumentos de dose quando a medula é resgatada por um transplante autólogo. A tiotepa mostra pouca toxicidade fora da medula, mesmo acima das doses mielotóxicas, e é utilizada há décadas em regimes de condicionamento.
• Transplante alogénico: o seu forte efeito mieloablativo e imunossupressor ajuda a ultrapassar a rejeição do enxerto do dador e reforça a pega do enxerto.
• Metabolito ativo: o metabolito principal, TEPA (trietilenofosforamida), é também um agente alquilante ativo.

Farmacocinética

• Absorção: a tiotepa é absorvida de forma pouco fiável a partir do intestino e é instável em meio ácido, pelo que não pode ser administrada por via oral; é administrada por perfusão intravenosa.
• Distribuição: muito lipofílica; as concentrações plasmáticas após administração intravenosa ajustam-se a um modelo bicompartimental com uma fase de distribuição rápida. O volume de distribuição é grande (40,8–75 l/m²), o que indica distribuição na água corporal total, e não depende da dose. A fração não ligada às proteínas plasmáticas é de 70–90% (ligação à albumina 10–30%). A exposição no líquido cefalorraquidiano (LCR) é quase igual à do plasma (razão média da AUC LCR/plasma 0,93), e as concentrações de TEPA no LCR e no plasma excedem as da tiotepa.
• Metabolismo: rápido e extenso no fígado. A dessulfuração oxidativa pelas famílias de enzimas CYP2B e CYP3A produz TEPA. Os metabolitos são agentes alquilantes ativos, embora a sua contribuição para o efeito antitumoral ainda não seja clara; a tiotepa e os seus metabolitos identificados representam 54–100% da atividade alquilante total, pelo que existem outros metabolitos alquilantes.
• Eliminação: depuração total 11,4–23,2 l/h/m²; semivida de eliminação 1,5–4,1 horas. TEPA, monoclorotepa e mercapturato de tiotepa são excretados na urina, e a excreção urinária de tiotepa e TEPA é quase completa após 6 e 8 horas, respetivamente. A recuperação urinária média é de 0,5% para a tiotepa inalterada e a monoclorotepa e de 11% para TEPA e mercapturato de tiotepa.
• Populações especiais: a tiotepa não foi estudada na insuficiência renal ou hepática. A tiotepa e os seus metabolitos são mal excretados na urina, e a tiotepa é metabolizada principalmente no fígado. Nos estudos clínicos, os doentes com mais de 65 anos receberam a mesma dose cumulativa que os outros doentes.

A tiotepa é sempre utilizada em associação com outros medicamentos quimioterapêuticos. As indicações são as mesmas para as quatro apresentações (frascos para injetáveis de 15 mg e 100 mg, sacos de 200 mg e 400 mg).

• Doenças hematológicas: com ou sem irradiação corporal total (ICT), como tratamento de condicionamento antes do transplante alogénico ou autólogo de células progenitoras hematopoiéticas (TCPH) em doentes adultos e pediátricos.
• Tumores sólidos: quando a quimioterapia de dose elevada com suporte de TCPH é adequada para o tratamento de tumores sólidos em doentes adultos e pediátricos.

• Hipersensibilidade à tiotepa.
• Gravidez e amamentação.
• Utilização concomitante com a vacina contra a febre amarela e com vacinas vivas virais e bacterianas.

Os dados de segurança provêm de relatórios publicados de ensaios clínicos em 6588 adultos e 902 crianças que receberam tiotepa como tratamento de condicionamento antes do TCPH. A toxicidade grave do sangue, do fígado e dos pulmões é uma consequência esperada do regime de condicionamento e do transplante. A infeção e a doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) não são causadas diretamente pela tiotepa, mas foram as principais causas de doença e morte, especialmente após TCPH alogénico. As reações notificadas com mais frequência com regimes que incluem tiotepa são infeções, citopenia, GvHD aguda e crónica, doenças gastrointestinais, cistite hemorrágica e inflamação da mucosa. As listas seguintes referem-se a adultos.

Muito frequentes (≥1/10): suscetibilidade aumentada a infeções, sépsis, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia febril, anemia, pancitopenia, granulocitopenia, doença do enxerto contra o hospedeiro aguda e crónica, anorexia, diminuição do apetite, hiperglicemia, estado confusional, alterações do estado mental, tonturas, cefaleia, visão turva, encefalopatia, convulsões, parestesia, conjuntivite, compromisso da audição, ototoxicidade, acufenos, arritmia, linfedema, hipertensão, síndrome de pneumonia idiopática, epistaxe, náuseas, estomatite, esofagite, vómitos, diarreia, dispepsia, dor abdominal, enterite, colite, doença veno-oclusiva hepática, hepatomegalia, icterícia, erupção cutânea, prurido, alopecia, dor nas costas, mialgia, artralgia, cistite hemorrágica, azoospermia, amenorreia, hemorragia vaginal, pirexia, astenia, arrepios, edema generalizado, inflamação no local de injeção, dor no local de injeção, inflamação da mucosa, aumento de peso, aumento da bilirrubina, das transaminases e da amilase no sangue.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): segunda neoplasia maligna relacionada com o tratamento, hipersensibilidade, hipopituitarismo, ansiedade, aneurisma intracraniano, perturbação extrapiramidal, perturbação cognitiva, hemorragia cerebral, catarata, taquicardia, insuficiência cardíaca, hemorragia, embolia, edema pulmonar, tosse, pneumonite, obstipação, perfuração gastrointestinal, íleo, eritema, disúria, oligúria, insuficiência renal, cistite, hematúria, sintomas da menopausa, infertilidade feminina e masculina, falência multiorgânica, dor, aumento da creatinina, da ureia, da gama-glutamiltransferase, da fosfatase alcalina e da aspartato aminotransferase no sangue.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): síndrome de choque tóxico, delírio, nervosismo, alucinação, agitação, cardiomiopatia, miocardite, hipoxia, úlcera gastrointestinal, perturbação da pigmentação, psoríase eritrodérmica.

Desconhecido: leucoencefalopatia; reações cutâneas tóxicas graves, incluindo casos de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.

Nas crianças, o espetro sobrepõe-se ao dos adultos. As reações listadas como muito frequentes na tabela pediátrica que não aparecem na tabela dos adultos incluem hipogonadismo, hipotiroidismo, atraso do crescimento, perturbações da bexiga, compromisso da memória, paresia e paragem cardíaca; o RCM apresenta a lista pediátrica completa.

Reações graves importantes: mielossupressão profunda em todos os doentes, infeções e sépsis, GvHD aguda e crónica, doença veno-oclusiva hepática, toxicidade pulmonar, segunda neoplasia maligna relacionada com o tratamento e reações cutâneas tóxicas graves. Foi observada leucoencefalopatia, em alguns casos fatal, em adultos e crianças que tinham recebido muitas quimioterapias anteriores, incluindo metotrexato, e radioterapia.

A tiotepa parece ser metabolizada pela CYP2B6 e pela CYP3A4 e é um inibidor fraco da CYP2B6.

• Vacina contra a febre amarela: contraindicada, devido ao risco de doença generalizada fatal induzida pela vacina.
• Outras vacinas vivas: as vacinas vivas virais e bacterianas não devem ser administradas a um doente que receba um agente quimioterapêutico imunossupressor, e devem decorrer pelo menos três meses entre a suspensão da terapêutica e a vacinação. O risco é uma doença sistémica, possivelmente fatal, maior nas pessoas já imunossuprimidas pela sua doença; sempre que possível, deve ser utilizada em alternativa uma vacina inativada (por exemplo, contra a poliomielite).
• Fenitoína e fosfenitoína: não recomendadas. O RCM descreve um risco de agravamento das convulsões, porque o medicamento citotóxico reduz a absorção da fenitoína no intestino, ou de maior toxicidade e menor eficácia do medicamento citotóxico porque a fenitoína aumenta o seu metabolismo hepático.
• Inibidores da CYP2B6 e da CYP3A4 (clopidogrel e ticlopidina para a CYP2B6; antifúngicos azólicos, macrólidos como a eritromicina, a claritromicina e a telitromicina, e inibidores da protease para a CYP3A4): podem aumentar os níveis de tiotepa e potencialmente reduzir os do metabolito ativo TEPA. Vigiar clinicamente o doente.
• Indutores do citocromo P450 (rifampicina, carbamazepina, fenobarbital): podem acelerar o metabolismo da tiotepa e aumentar os níveis do metabolito ativo. Vigiar clinicamente o doente.
• Substratos da CYP2B6 (por exemplo, ifosfamida, tamoxifeno, bupropiom, efavirenz e ciclofosfamida): os seus níveis podem aumentar. Como a CYP2B6 converte a ciclofosfamida na sua forma ativa 4-hidroxiciclofosfamida, a tiotepa pode reduzir o metabolito ativo. Vigiar clinicamente.
• Ciclofosfamida: não deve ser administrada ao mesmo tempo que a tiotepa no mesmo regime de condicionamento; a tiotepa é administrada depois de terminada qualquer perfusão de ciclofosfamida.
• Ciclosporina e tacrolímus: imunossupressão excessiva com risco de linfoproliferação.
• Suxametónio: os agentes alquilantes, incluindo a tiotepa, inibem a pseudocolinesterase plasmática em 35–70%, o que pode prolongar a ação do suxametónio em 5 a 15 minutos.
• Outros agentes mielossupressores (ciclofosfamida, melfalano, bussulfano, fludarabina, treossulfano): a toxicidade sobreposta pode aumentar o risco de reações no hemograma.
• Anticoagulantes orais: a neoplasia maligna aumenta o risco trombótico e a coagulação varia muito; se for utilizado um anticoagulante oral, a monitorização do INR deve ser mais frequente.
• Alimentos: a toranja inibe a CYP3A4 e pode aumentar os níveis de tiotepa; o hipericão induz a CYP3A4 e pode reduzi-los.

A tiotepa tem de ser administrada sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de condicionamento antes do transplante de células progenitoras hematopoiéticas. É administrada com outros medicamentos quimioterapêuticos, em doses que dependem do tipo de TCPH (autólogo ou alogénico) e da doença. Um profissional de saúde qualificado administra-a por perfusão intravenosa de 2–4 horas através de um cateter venoso central. As doses abaixo são por dia, com o equivalente em mg/kg entre parênteses, e o máximo é a dose cumulativa total ao longo de todo o tratamento de condicionamento.

Adultos: TCPH autólogo

• Doenças hematológicas, incluindo linfoma: 125–300 mg/m² (3,38–8,10 mg/kg) numa única perfusão diária durante 2 a 4 dias consecutivos antes do transplante; máximo 900 mg/m² (24,32 mg/kg).
• Linfoma do SNC: 185 mg/m² (5 mg/kg) durante 2 dias consecutivos; máximo 370 mg/m² (10 mg/kg).
• Mieloma múltiplo: 150–250 mg/m² (4,05–6,76 mg/kg) durante 3 dias consecutivos; máximo 750 mg/m² (20,27 mg/kg).
• Tumores sólidos: 120–250 mg/m² (3,24–6,76 mg/kg) numa ou duas perfusões diárias durante 2 a 5 dias consecutivos; máximo 800 mg/m² (21,62 mg/kg). Por tipo de tumor: cancro da mama 120–250 mg/m² numa única perfusão diária durante 3 a 5 dias (máximo 800 mg/m²); tumores do SNC 125–250 mg/m² (3,38–6,76 mg/kg) numa ou duas perfusões diárias durante 3 a 4 dias (máximo 750 mg/m², 20,27 mg/kg); cancro do ovário 250 mg/m² (6,76 mg/kg) durante 2 dias consecutivos (máximo 500 mg/m², 13,51 mg/kg); tumores de células germinativas 150–250 mg/m² (4,05–6,76 mg/kg) durante 3 dias consecutivos (máximo 750 mg/m², 20,27 mg/kg).

Adultos: TCPH alogénico

• Doenças hematológicas: 185–481 mg/m² (5–13 mg/kg) numa ou duas perfusões diárias durante 1 a 3 dias consecutivos; máximo 555 mg/m² (15 mg/kg).
• Linfoma: 370 mg/m² (10 mg/kg) divididos em duas perfusões diárias; máximo 370 mg/m² (10 mg/kg).
• Mieloma múltiplo: 185 mg/m² (5 mg/kg) numa única perfusão diária; máximo 185 mg/m² (5 mg/kg).
• Leucemia: 185–481 mg/m² (5–13 mg/kg) numa ou duas perfusões diárias durante 1 a 2 dias consecutivos; máximo 555 mg/m² (15 mg/kg).
• Talassemia: 370 mg/m² (10 mg/kg) divididos em duas perfusões diárias; máximo 370 mg/m² (10 mg/kg).

Crianças: TCPH autólogo

• Tumores sólidos: 150–350 mg/m² (6–14 mg/kg) numa única perfusão diária durante 2 a 3 dias consecutivos; máximo 1050 mg/m² (42 mg/kg).
• Tumores do SNC: 250–350 mg/m² (10–14 mg/kg) numa única perfusão diária durante 3 dias consecutivos; máximo 1050 mg/m² (42 mg/kg).

Crianças: TCPH alogénico

• Doenças hematológicas: 125–250 mg/m² (5–10 mg/kg) numa ou duas perfusões diárias durante 1 a 3 dias consecutivos; máximo 375 mg/m² (15 mg/kg).
• Leucemia: 250 mg/m² (10 mg/kg) divididos em duas perfusões diárias; máximo 250 mg/m² (10 mg/kg).
• Talassemia: 200–250 mg/m² (8–10 mg/kg) divididos em duas perfusões diárias; máximo 250 mg/m² (10 mg/kg).
• Citopenia refratária: 125 mg/m² (5 mg/kg) numa única perfusão diária durante 3 dias consecutivos; máximo 375 mg/m² (15 mg/kg).
• Doenças genéticas: 125 mg/m² (5 mg/kg) numa única perfusão diária durante 2 dias consecutivos; máximo 250 mg/m² (10 mg/kg).
• Anemia de células falciformes: 250 mg/m² (10 mg/kg) divididos em duas perfusões diárias; máximo 250 mg/m² (10 mg/kg).

Preparação e manuseamento

• Frascos para injetáveis: cada frasco para injetáveis é reconstituído com 1,5 ml (15 mg) ou 10 ml (100 mg) de água estéril para preparações injetáveis. O volume total reconstituído é depois diluído em 500 ml de solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) (1000 ml se a dose for superior a 500 mg). Nas crianças, se a dose for inferior a 250 mg, pode ser utilizado um volume adequado da mesma solução para atingir uma concentração final de 0,5–1 mg/ml.
• Sacos (200 mg e 400 mg): apenas para utilização intravenosa. O saco é retirado do invólucro de alumínio apenas imediatamente antes da utilização. O ajuste de uma dose com os sacos segue as instruções do RCM.
• Manuseamento: a exposição acidental pode causar reações tópicas, pelo que se recomendam luvas na preparação da solução. Se a solução tocar na pele, lavar de imediato e abundantemente com água e sabão; se tocar nas mucosas, enxaguá-las abundantemente com água.

Populações especiais

• Compromisso renal: não estudado; como a tiotepa e os seus metabolitos são mal excretados na urina, não se recomenda alteração da dose na insuficiência renal ligeira ou moderada, mas aconselha-se precaução.
• Compromisso hepático: não estudado; precaução na insuficiência hepática pré-existente, especialmente grave, porque a tiotepa é metabolizada principalmente no fígado. Sem alteração da dose em alterações transitórias dos testes hepáticos.
• Idosos: não investigados especificamente; não se considerou necessário ajuste da dose.
• Crianças: doseadas como acima.

Mielossupressão e infeções

Ocorre mielossupressão profunda em todos os doentes com a dose recomendada, com granulocitopenia, trombocitopenia e anemia graves. Durante o tratamento e até à recuperação são necessários hemogramas completos frequentes, incluindo contagens diferenciais de leucócitos e de plaquetas; recomendam-se contagens diárias durante a terapêutica e durante pelo menos 30 dias após o transplante. O suporte com plaquetas e glóbulos vermelhos e os fatores de crescimento, como o G-CSF, são utilizados conforme indicação médica. Devem ser considerados anti-infeciosos preventivos ou empíricos para o período de neutropenia.

Fígado, coração, rim, pulmões e cérebro

• Fígado: precaução na função hepática diminuída; vigiar regularmente as transaminases, a fosfatase alcalina e a bilirrubina após o transplante para detetar precocemente a hepatotoxicidade. A radioterapia anterior, três ou mais ciclos de quimioterapia ou um transplante anterior de células progenitoras aumentam o risco de doença veno-oclusiva hepática.
• Coração e rim: precaução com antecedentes de doença cardíaca ou renal; vigiar regularmente a função cardíaca e considerar controlos periódicos da função renal.
• Pulmões: a tiotepa pode causar toxicidade pulmonar que se soma à de outros agentes citotóxicos (bussulfano, fludarabina, ciclofosfamida).
• Cérebro: a irradiação anterior do cérebro ou craniospinal pode contribuir para reações tóxicas graves, como a encefalopatia.

Neoplasia maligna secundária

A tiotepa é um carcinogéneo humano conhecido. O aumento do risco de uma segunda neoplasia maligna tem de ser explicado ao doente.

Medicamentos que interagem

Não administrar vacinas vivas atenuadas, fenitoína ou fosfenitoína com tiotepa (ver Interações medicamentosas). Administrar a tiotepa apenas depois de terminada qualquer perfusão de ciclofosfamida e vigiar clinicamente os doentes que tomem inibidores da CYP2B6 ou da CYP3A4.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: contraindicada. Não existem dados em seres humanos; como a maioria dos agentes alquilantes, a tiotepa causou letalidade embriofetal e malformações em estudos pré-clínicos. Deve ser feito um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento.
• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 6 meses depois. Os homens não devem conceber um filho durante o tratamento e durante pelo menos 3 meses depois.
• Amamentação: contraindicada durante o tratamento; não se sabe se a tiotepa passa para o leite humano.
• Fertilidade: a tiotepa pode comprometer a fertilidade masculina e feminina. Os homens devem procurar a criopreservação de esperma antes do início da terapêutica.

Sódio

Quando reconstituído, cada saco de 200 mg contém 709 mg (30,8 mmol) de sódio e cada saco de 400 mg 1418 mg (61,6 mmol); o RCM refere o sódio como excipiente com efeito conhecido.

Efeito na condução

A tiotepa tem uma influência importante na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. É provável que tonturas, cefaleia e visão turva afetem estas funções.

Conservar e transportar refrigerado a 2–8 °C, e não congelar. Como o produto necessita de uma cadeia de frio, deve ser mantido a 2–8 °C durante todo o transporte e armazenamento até à preparação. Manter os sacos de 200 mg e 400 mg no invólucro de alumínio para os proteger da ativação; a conservação após a reconstituição e a diluição está descrita em Prazo de validade.

• Por abrir: frasco para injetáveis de 15 mg 30 meses; frasco para injetáveis de 100 mg 3 anos; sacos de 200 mg e 400 mg (não ativados) 3 anos.
• Frascos para injetáveis após reconstituição: foi demonstrada estabilidade química e física em utilização durante 80 horas a 2–8 °C. Após diluição, foi demonstrada durante até 48 horas a 2–8 °C e até 6 horas a 25 °C. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente após a diluição.
• Sacos após ativação e reconstituição: foi demonstrada estabilidade durante até 168 horas a 2–8 °C e até 56 horas a 25 °C. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente; se não for, os tempos e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não excederiam estes tempos quando a reconstituição foi efetuada em condições assépticas controladas e validadas.

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita (Anexo II B). O tratamento tem de ser supervisionado por um médico com experiência no tratamento de condicionamento antes do transplante de células progenitoras hematopoiéticas. A tiotepa é administrada por um profissional de saúde qualificado através de um cateter venoso central, pelo que é fornecida ao hospital ou clínica que a administra, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.