Thiotépa

Le thiotépa est un agent alkylant polyfonctionnel, apparenté chimiquement et pharmacologiquement aux moutardes azotées. Dans le traitement de conditionnement, il est utilisé pour son fort effet myéloablatif et immunosuppresseur : le schéma doit réduire la charge tumorale, idéalement en éradiquant la maladie, et, avant une greffe allogénique, supprimer suffisamment le système immunitaire du receveur pour prévenir le rejet du greffon.

Mécanisme d’action

• Alkylation de l’ADN : on pense que le thiotépa libère des radicaux éthylène-imine qui, comme l’irradiation, rompent les liaisons de l’ADN. L’un des résultats est l’alkylation de la guanine en position N-7, qui rompt le lien entre la base purique et le sucre et libère la guanine alkylée.
• Liaisons croisées : il attaque directement l’ADN et établit des liaisons croisées entre les bases guanine de la double hélice, de sorte que les brins ne peuvent plus se dérouler ni se séparer pour la réplication et que la cellule ne peut pas se diviser. L’action n’est pas spécifique d’un type cellulaire.
• Ablation de la moelle : l’ablation de la moelle osseuse est la toxicité limitant la dose, ce qui permet de fortes augmentations de dose lorsque la moelle est sauvée par une greffe autologue. Le thiotépa montre peu de toxicité en dehors de la moelle, même au-delà des doses myélotoxiques, et est utilisé depuis des décennies dans les schémas de conditionnement.
• Greffe allogénique : son fort effet myéloablatif et immunosuppresseur aide à surmonter le rejet du greffon du donneur et renforce la prise de greffe.
• Métabolite actif : le métabolite principal, le TEPA (triéthylènephosphoramide), est lui aussi un agent alkylant actif.

Pharmacocinétique

• Absorption : le thiotépa est absorbé de façon peu fiable par l’intestin et est instable en milieu acide, de sorte qu’il ne peut pas être administré par voie orale ; il est perfusé par voie intraveineuse.
• Distribution : très lipophile ; les concentrations plasmatiques après administration intraveineuse s’ajustent à un modèle à deux compartiments avec une phase de distribution rapide. Le volume de distribution est grand (40,8–75 l/m²), ce qui indique une distribution dans l’eau corporelle totale, et ne dépend pas de la dose. La fraction non liée aux protéines plasmatiques est de 70–90 % (liaison à l’albumine 10–30 %). L’exposition dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) est presque égale à celle du plasma (rapport moyen des ASC LCR/plasma 0,93), et les concentrations de TEPA dans le LCR et le plasma dépassent celles du thiotépa.
• Métabolisme : rapide et extensif dans le foie. La désulfuration oxydative par les familles d’enzymes CYP2B et CYP3A produit le TEPA. Les métabolites sont des agents alkylants actifs, bien que leur part dans l’effet antitumoral ne soit pas encore claire ; le thiotépa et ses métabolites identifiés représentent 54–100 % de l’activité alkylante totale, il existe donc d’autres métabolites alkylants.
• Élimination : clairance totale 11,4–23,2 l/h/m² ; demi-vie d’élimination 1,5–4,1 heures. Le TEPA, le monochlorotépa et le thiotépa-mercapturate sont excrétés dans l’urine, et l’excrétion urinaire du thiotépa et du TEPA est presque complète après 6 et 8 heures respectivement. La récupération urinaire moyenne est de 0,5 % pour le thiotépa inchangé et le monochlorotépa et de 11 % pour le TEPA et le thiotépa-mercapturate.
• Populations particulières : le thiotépa n’a pas été étudié en cas d’insuffisance rénale ou hépatique. Le thiotépa et ses métabolites sont mal excrétés dans l’urine, et le thiotépa est principalement métabolisé dans le foie. Dans les études cliniques, les patients de plus de 65 ans ont reçu la même dose cumulée que les autres patients.

Le thiotépa est toujours utilisé en association avec d’autres médicaments de chimiothérapie. Les indications sont les mêmes pour les quatre présentations (flacons de 15 mg et 100 mg, poches de 200 mg et 400 mg).

• Maladies hématologiques : avec ou sans irradiation corporelle totale (ICT), comme traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique ou autologue de cellules progénitrices hématopoïétiques (GCPH) chez les patients adultes et pédiatriques.
• Tumeurs solides : lorsqu’une chimiothérapie à haute dose avec support de GCPH est appropriée pour le traitement des tumeurs solides chez les patients adultes et pédiatriques.

• Hypersensibilité au thiotépa.
• Grossesse et allaitement.
• Utilisation concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune et avec les vaccins vivants viraux et bactériens.

Les données de sécurité proviennent de rapports publiés d’essais cliniques portant sur 6 588 adultes et 902 enfants ayant reçu le thiotépa comme traitement de conditionnement préalable à une GCPH. Une toxicité grave pour le sang, le foie et les poumons est une conséquence attendue du schéma de conditionnement et de la greffe. L’infection et la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) ne sont pas directement causées par le thiotépa mais ont été les principales causes de maladie et de décès, surtout après une GCPH allogénique. Les réactions les plus souvent rapportées avec les schémas comprenant du thiotépa sont les infections, la cytopénie, la GvHD aiguë et chronique, les troubles gastro-intestinaux, la cystite hémorragique et l’inflammation des muqueuses. Les listes ci-dessous concernent les adultes.

Très fréquents (≥1/10) : sensibilité accrue aux infections, sepsis, leucopénie, thrombopénie, neutropénie fébrile, anémie, pancytopénie, granulocytopénie, maladie du greffon contre l’hôte aiguë et chronique, anorexie, diminution de l’appétit, hyperglycémie, état confusionnel, modifications de l’état mental, sensations vertigineuses, céphalées, vision trouble, encéphalopathie, convulsions, paresthésie, conjonctivite, troubles de l’audition, ototoxicité, acouphènes, arythmie, lymphœdème, hypertension, syndrome de pneumopathie idiopathique, épistaxis, nausées, stomatite, œsophagite, vomissements, diarrhée, dyspepsie, douleur abdominale, entérite, colite, maladie veino-occlusive hépatique, hépatomégalie, ictère, éruption cutanée, prurit, alopécie, dorsalgie, myalgie, arthralgie, cystite hémorragique, azoospermie, aménorrhée, hémorragie vaginale, fièvre, asthénie, frissons, œdème généralisé, inflammation au site d’injection, douleur au site d’injection, inflammation des muqueuses, prise de poids, augmentation de la bilirubine, des transaminases et de l’amylase sanguines.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : seconde tumeur maligne liée au traitement, hypersensibilité, hypopituitarisme, anxiété, anévrisme intracrânien, trouble extrapyramidal, trouble cognitif, hémorragie cérébrale, cataracte, tachycardie, insuffisance cardiaque, hémorragie, embolie, œdème pulmonaire, toux, pneumopathie inflammatoire, constipation, perforation gastro-intestinale, iléus, érythème, dysurie, oligurie, insuffisance rénale, cystite, hématurie, symptômes ménopausiques, infertilité féminine et masculine, défaillance multiviscérale, douleur, augmentation de la créatinine, de l’urée, de la gamma-glutamyltransférase, de la phosphatase alcaline et de l’aspartate aminotransférase sanguines.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : syndrome de choc toxique, délire, nervosité, hallucination, agitation, cardiomyopathie, myocardite, hypoxie, ulcère gastro-intestinal, trouble de la pigmentation, psoriasis érythrodermique.

Fréquence indéterminée : leucoencéphalopathie ; réactions cutanées toxiques sévères, y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique.

Chez l’enfant, le spectre recoupe celui de l’adulte. Les réactions listées comme très fréquentes dans le tableau pédiatrique et absentes du tableau adulte comprennent l’hypogonadisme, l’hypothyroïdie, le retard de croissance, les troubles vésicaux, l’altération de la mémoire, la parésie et l’arrêt cardiaque ; le RCP donne la liste pédiatrique complète.

Réactions graves importantes : myélosuppression profonde chez tous les patients, infections et sepsis, GvHD aiguë et chronique, maladie veino-occlusive hépatique, toxicité pulmonaire, seconde tumeur maligne liée au traitement et réactions cutanées toxiques sévères. Une leucoencéphalopathie, parfois mortelle, a été observée chez des adultes et des enfants ayant reçu de nombreuses chimiothérapies antérieures, dont le méthotrexate, et une radiothérapie.

Le thiotépa semble être métabolisé par le CYP2B6 et le CYP3A4 et est un inhibiteur faible du CYP2B6.

• Vaccin contre la fièvre jaune : contre-indiqué, en raison du risque de maladie généralisée mortelle induite par le vaccin.
• Autres vaccins vivants : les vaccins vivants viraux et bactériens ne doivent pas être administrés à un patient recevant un agent de chimiothérapie immunosuppresseur, et au moins trois mois doivent s’écouler entre l’arrêt du traitement et la vaccination. Le risque est une maladie systémique, éventuellement mortelle, plus importante chez les personnes déjà immunodéprimées par leur maladie ; un vaccin inactivé (par exemple contre la poliomyélite) doit être utilisé à la place chaque fois que possible.
• Phénytoïne et fosphénytoïne : non recommandées. Le RCP décrit un risque d’aggravation des convulsions, car le médicament cytotoxique réduit l’absorption de la phénytoïne dans l’intestin, ou d’une toxicité accrue et d’une moindre efficacité du médicament cytotoxique, car la phénytoïne augmente son métabolisme hépatique.
• Inhibiteurs du CYP2B6 et du CYP3A4 (clopidogrel et ticlopidine pour le CYP2B6 ; antifongiques azolés, macrolides tels que l’érythromycine, la clarithromycine et la télithromycine, et inhibiteurs de protéase pour le CYP3A4) : peuvent augmenter les concentrations de thiotépa et potentiellement diminuer celles du métabolite actif TEPA. Surveiller cliniquement le patient.
• Inducteurs du cytochrome P450 (rifampicine, carbamazépine, phénobarbital) : peuvent accélérer le métabolisme du thiotépa et augmenter les concentrations du métabolite actif. Surveiller cliniquement le patient.
• Substrats du CYP2B6 (par exemple ifosfamide, tamoxifène, bupropion, éfavirenz et cyclophosphamide) : leurs concentrations peuvent augmenter. Comme le CYP2B6 transforme le cyclophosphamide en sa forme active, le 4-hydroxycyclophosphamide, le thiotépa peut diminuer le métabolite actif. Surveiller cliniquement.
• Cyclophosphamide : ne doit pas être administré en même temps que le thiotépa dans un même schéma de conditionnement ; le thiotépa est administré après la fin de toute perfusion de cyclophosphamide.
• Ciclosporine et tacrolimus : immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération.
• Suxaméthonium : les agents alkylants, dont le thiotépa, inhibent la pseudocholinestérase plasmatique de 35–70 %, ce qui peut prolonger l’action du suxaméthonium de 5 à 15 minutes.
• Autres agents myélosuppresseurs (cyclophosphamide, melphalan, busulfan, fludarabine, tréosulfan) : une toxicité qui se recoupe peut augmenter le risque de réactions de la numération sanguine.
• Anticoagulants oraux : une tumeur maligne augmente le risque thrombotique et la coagulation varie beaucoup ; si un anticoagulant oral est utilisé, la surveillance de l’INR doit être plus fréquente.
• Aliments : le pamplemousse inhibe le CYP3A4 et peut augmenter les concentrations de thiotépa ; le millepertuis induit le CYP3A4 et peut les diminuer.

Le traitement par thiotépa doit être supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement de conditionnement préalable à une greffe de cellules progénitrices hématopoïétiques. Il est administré avec d’autres médicaments de chimiothérapie, à des doses qui dépendent du type de GCPH (autologue ou allogénique) et de la maladie. Un professionnel de santé qualifié l’administre en perfusion intraveineuse de 2–4 heures par un cathéter veineux central. Les doses ci-dessous sont par jour, avec l’équivalent en mg/kg entre parenthèses, et le maximum est la dose cumulée totale sur l’ensemble du traitement de conditionnement.

Adultes : GCPH autologue

• Maladies hématologiques, y compris le lymphome : 125–300 mg/m² (3,38–8,10 mg/kg) en une perfusion quotidienne unique pendant 2 à 4 jours consécutifs avant la greffe ; maximum 900 mg/m² (24,32 mg/kg).
• Lymphome du SNC : 185 mg/m² (5 mg/kg) pendant 2 jours consécutifs ; maximum 370 mg/m² (10 mg/kg).
• Myélome multiple : 150–250 mg/m² (4,05–6,76 mg/kg) pendant 3 jours consécutifs ; maximum 750 mg/m² (20,27 mg/kg).
• Tumeurs solides : 120–250 mg/m² (3,24–6,76 mg/kg) en une ou deux perfusions quotidiennes pendant 2 à 5 jours consécutifs ; maximum 800 mg/m² (21,62 mg/kg). Selon le type de tumeur : cancer du sein 120–250 mg/m² en une perfusion quotidienne unique pendant 3 à 5 jours (maximum 800 mg/m²) ; tumeurs du SNC 125–250 mg/m² (3,38–6,76 mg/kg) en une ou deux perfusions quotidiennes pendant 3 à 4 jours (maximum 750 mg/m², 20,27 mg/kg) ; cancer de l’ovaire 250 mg/m² (6,76 mg/kg) pendant 2 jours consécutifs (maximum 500 mg/m², 13,51 mg/kg) ; tumeurs germinales 150–250 mg/m² (4,05–6,76 mg/kg) pendant 3 jours consécutifs (maximum 750 mg/m², 20,27 mg/kg).

Adultes : GCPH allogénique

• Maladies hématologiques : 185–481 mg/m² (5–13 mg/kg) en une ou deux perfusions quotidiennes pendant 1 à 3 jours consécutifs ; maximum 555 mg/m² (15 mg/kg).
• Lymphome : 370 mg/m² (10 mg/kg) répartis en deux perfusions quotidiennes ; maximum 370 mg/m² (10 mg/kg).
• Myélome multiple : 185 mg/m² (5 mg/kg) en une perfusion quotidienne unique ; maximum 185 mg/m² (5 mg/kg).
• Leucémie : 185–481 mg/m² (5–13 mg/kg) en une ou deux perfusions quotidiennes pendant 1 à 2 jours consécutifs ; maximum 555 mg/m² (15 mg/kg).
• Thalassémie : 370 mg/m² (10 mg/kg) répartis en deux perfusions quotidiennes ; maximum 370 mg/m² (10 mg/kg).

Enfants : GCPH autologue

• Tumeurs solides : 150–350 mg/m² (6–14 mg/kg) en une perfusion quotidienne unique pendant 2 à 3 jours consécutifs ; maximum 1 050 mg/m² (42 mg/kg).
• Tumeurs du SNC : 250–350 mg/m² (10–14 mg/kg) en une perfusion quotidienne unique pendant 3 jours consécutifs ; maximum 1 050 mg/m² (42 mg/kg).

Enfants : GCPH allogénique

• Maladies hématologiques : 125–250 mg/m² (5–10 mg/kg) en une ou deux perfusions quotidiennes pendant 1 à 3 jours consécutifs ; maximum 375 mg/m² (15 mg/kg).
• Leucémie : 250 mg/m² (10 mg/kg) répartis en deux perfusions quotidiennes ; maximum 250 mg/m² (10 mg/kg).
• Thalassémie : 200–250 mg/m² (8–10 mg/kg) répartis en deux perfusions quotidiennes ; maximum 250 mg/m² (10 mg/kg).
• Cytopénie réfractaire : 125 mg/m² (5 mg/kg) en une perfusion quotidienne unique pendant 3 jours consécutifs ; maximum 375 mg/m² (15 mg/kg).
• Maladies génétiques : 125 mg/m² (5 mg/kg) en une perfusion quotidienne unique pendant 2 jours consécutifs ; maximum 250 mg/m² (10 mg/kg).
• Drépanocytose : 250 mg/m² (10 mg/kg) répartis en deux perfusions quotidiennes ; maximum 250 mg/m² (10 mg/kg).

Préparation et manipulation

• Flacons : chaque flacon est reconstitué avec 1,5 ml (15 mg) ou 10 ml (100 mg) d’eau stérile pour préparations injectables. Le volume total reconstitué est ensuite dilué dans 500 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) (1 000 ml si la dose dépasse 500 mg). Chez l’enfant, si la dose est inférieure à 250 mg, un volume approprié de la même solution peut être utilisé pour obtenir une concentration finale de 0,5–1 mg/ml.
• Poches (200 mg et 400 mg) : pour usage intraveineux uniquement. La poche n’est retirée de son emballage en aluminium qu’immédiatement avant l’utilisation. L’ajustement d’une dose avec les poches suit les instructions du RCP.
• Manipulation : une exposition accidentelle peut provoquer des réactions topiques ; le port de gants est donc recommandé lors de la préparation de la solution. Si la solution touche la peau, la laver immédiatement et abondamment à l’eau et au savon ; si elle touche les muqueuses, les rincer abondamment à l’eau.

Populations particulières

• Insuffisance rénale : non étudiée ; comme le thiotépa et ses métabolites sont mal excrétés dans l’urine, aucune modification de dose n’est recommandée en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée, mais la prudence est conseillée.
• Insuffisance hépatique : non étudiée ; prudence en cas d’insuffisance hépatique préexistante, en particulier sévère, car le thiotépa est principalement métabolisé dans le foie. Pas de modification de dose pour des altérations transitoires des tests hépatiques.
• Sujets âgés : non étudiés spécifiquement ; aucun ajustement de dose n’a été jugé nécessaire.
• Enfants : dosés comme ci-dessus.

Myélosuppression et infections

Une myélosuppression profonde survient chez tous les patients à la dose recommandée, avec une granulocytopénie, une thrombopénie et une anémie sévères. Des hémogrammes complets fréquents, comprenant la formule leucocytaire et la numération plaquettaire, sont nécessaires pendant le traitement et jusqu’à la récupération ; des numérations quotidiennes sont recommandées pendant le traitement et pendant au moins 30 jours après la greffe. Le support plaquettaire et érythrocytaire et les facteurs de croissance comme le G-CSF sont utilisés selon l’indication médicale. Des anti-infectieux préventifs ou empiriques doivent être envisagés pendant la période de neutropénie.

Foie, cœur, rein, poumons et cerveau

• Foie : prudence en cas d’altération de la fonction hépatique ; surveiller régulièrement les transaminases, la phosphatase alcaline et la bilirubine après la greffe pour détecter précocement une hépatotoxicité. Une radiothérapie antérieure, trois cycles ou plus de chimiothérapie ou une greffe antérieure de cellules progénitrices augmentent le risque de maladie veino-occlusive hépatique.
• Cœur et rein : prudence en cas d’antécédents de maladie cardiaque ou rénale ; surveiller régulièrement la fonction cardiaque et envisager des contrôles périodiques de la fonction rénale.
• Poumons : le thiotépa peut provoquer une toxicité pulmonaire qui s’ajoute à celle d’autres agents cytotoxiques (busulfan, fludarabine, cyclophosphamide).
• Cerveau : une irradiation antérieure du cerveau ou craniospinale peut contribuer à des réactions toxiques sévères telles qu’une encéphalopathie.

Tumeur maligne secondaire

Le thiotépa est un cancérogène humain connu. Le risque accru de seconde tumeur maligne doit être expliqué au patient.

Médicaments en interaction

Ne pas administrer de vaccins vivants atténués, de phénytoïne ni de fosphénytoïne avec le thiotépa (voir Interactions médicamenteuses). Administrer le thiotépa seulement après la fin de toute perfusion de cyclophosphamide et surveiller cliniquement les patients qui prennent des inhibiteurs du CYP2B6 ou du CYP3A4.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : contre-indiqué. Il n’existe pas de données chez l’être humain ; comme la plupart des agents alkylants, le thiotépa a provoqué une létalité embryo-fœtale et des malformations dans les études précliniques. Un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement.
• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après. Les hommes ne doivent pas concevoir d’enfant pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après.
• Allaitement : contre-indiqué pendant le traitement ; on ne sait pas si le thiotépa passe dans le lait maternel.
• Fertilité : le thiotépa peut altérer la fertilité masculine et féminine. Les hommes devraient demander une cryoconservation du sperme avant le début du traitement.

Sodium

Une fois reconstituée, chaque poche de 200 mg contient 709 mg (30,8 mmol) de sodium et chaque poche de 400 mg 1 418 mg (61,6 mmol) ; le RCP indique le sodium comme excipient à effet notoire.

Effet sur la conduite

Le thiotépa a une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les sensations vertigineuses, les céphalées et la vision trouble sont susceptibles d’affecter ces fonctions.

Conserver et transporter au réfrigérateur à 2–8 °C, et ne pas congeler. Comme le produit nécessite une chaîne du froid, il doit être maintenu à 2–8 °C pendant tout le transport et le stockage jusqu’à sa préparation. Conserver les poches de 200 mg et 400 mg dans l’emballage en aluminium pour les protéger de l’activation ; la conservation après reconstitution et dilution est décrite sous Durée de conservation.

• Non ouverts : flacon de 15 mg 30 mois ; flacon de 100 mg 3 ans ; poches de 200 mg et 400 mg (non activées) 3 ans.
• Flacons après reconstitution : la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 80 heures à 2–8 °C. Après dilution, elle a été démontrée jusqu’à 48 heures à 2–8 °C et jusqu’à 6 heures à 25 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution.
• Poches après activation et reconstitution : la stabilité a été démontrée jusqu’à 168 heures à 2–8 °C et jusqu’à 56 heures à 25 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement ; s’il ne l’est pas, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasseraient normalement pas ces durées lorsque la reconstitution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sous prescription médicale restreinte (annexe II B). Le traitement doit être supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement de conditionnement préalable à une greffe de cellules progénitrices hématopoïétiques. Le thiotépa est administré par un professionnel de santé qualifié par un cathéter veineux central ; il est donc livré à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.