Thiotepa

Thiotepa is een polyfunctioneel alkylerend middel, chemisch en farmacologisch verwant aan de stikstofmosterden. Bij conditioneringsbehandeling wordt het gebruikt vanwege zijn sterke myeloablatieve en immunosuppressieve werking: het schema moet de tumorbelasting verminderen, bij voorkeur de ziekte uitroeien, en vóór een allogene transplantatie het immuunsysteem van de ontvanger voldoende onderdrukken om afstoting van het transplantaat te voorkomen.

Werkingsmechanisme

• DNA-alkylering: aangenomen wordt dat thiotepa ethyleenimineradicalen vrijmaakt die, net als bestraling, de bindingen van het DNA verbreken. Een gevolg is alkylering van guanine op de N-7-positie, waardoor de verbinding tussen de purinebase en de suiker wordt verbroken en het gealkyleerde guanine vrijkomt.
• Crosslinking: het valt het DNA rechtstreeks aan en vormt crosslinks tussen guaninebasen in de dubbele helix, zodat de strengen zich niet meer kunnen afwikkelen en scheiden voor replicatie en de cel zich niet kan delen. De werking is niet specifiek voor één celtype.
• Mergablatie: ablatie van het beenmerg is de dosisbeperkende toxiciteit, wat grote dosisverhogingen mogelijk maakt wanneer het merg wordt gered door een autologe transplantatie. Thiotepa vertoont weinig toxiciteit buiten het merg, zelfs boven myelotoxische doses, en wordt al tientallen jaren gebruikt in conditioneringsschema’s.
• Allogene transplantatie: de sterke myeloablatieve en immunosuppressieve werking helpt de afstoting van het donortransplantaat te overwinnen en versterkt het aanslaan van het transplantaat.
• Actieve metaboliet: de belangrijkste metaboliet, TEPA (triethyleenfosforamide), is ook een actief alkylerend middel.

Farmacokinetiek

• Absorptie: thiotepa wordt onbetrouwbaar uit de darm opgenomen en is instabiel in zuur, zodat het niet via de mond kan worden gegeven; het wordt intraveneus geïnfundeerd.
• Distributie: sterk lipofiel; de plasmaconcentraties na intraveneuze toediening passen bij een tweecompartimentenmodel met een snelle distributiefase. Het distributievolume is groot (40,8–75 l/m²), wat wijst op distributie in het totale lichaamswater, en is niet afhankelijk van de dosis. Het niet aan plasma-eiwitten gebonden deel is 70–90% (albuminebinding 10–30%). De blootstelling in de cerebrospinale vloeistof is bijna gelijk aan die in het plasma (gemiddelde AUC-verhouding CSF/plasma 0,93), en de CSF- en plasmaconcentraties van TEPA zijn hoger dan die van thiotepa.
• Metabolisme: snel en uitgebreid in de lever. Oxidatieve desulfurering door de CYP2B- en CYP3A-enzymfamilies levert TEPA op. De metabolieten zijn actieve alkylerende middelen, hoewel hun aandeel in het antitumoreffect nog niet duidelijk is; thiotepa en de geïdentificeerde metabolieten zijn goed voor 54–100% van de totale alkylerende activiteit, dus er bestaan nog andere alkylerende metabolieten.
• Eliminatie: totale klaring 11,4–23,2 l/u/m²; eliminatiehalfwaardetijd 1,5–4,1 uur. TEPA, monochlorotepa en thiotepa-mercapturaat worden in de urine uitgescheiden, en de uitscheiding van thiotepa en TEPA in de urine is na respectievelijk 6 en 8 uur bijna volledig. De gemiddelde terugvinding in de urine is 0,5% voor onveranderd thiotepa en monochlorotepa en 11% voor TEPA en thiotepa-mercapturaat.
• Speciale populaties: thiotepa is niet onderzocht bij nier- of leverfunctiestoornis. Thiotepa en zijn metabolieten worden slecht in de urine uitgescheiden, en thiotepa wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd. In klinische studies kregen patiënten ouder dan 65 jaar dezelfde cumulatieve dosis als andere patiënten.

Thiotepa wordt altijd gebruikt in combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen. De indicaties zijn hetzelfde voor alle vier de presentaties (flacons van 15 mg en 100 mg, zakken van 200 mg en 400 mg).

• Hematologische ziekten: met of zonder totale lichaamsbestraling (TBI), als conditioneringsbehandeling vóór allogene of autologe hematopoëtische progenitorceltransplantatie (HPCT) bij volwassen en pediatrische patiënten.
• Solide tumoren: wanneer hooggedoseerde chemotherapie met HPCT-ondersteuning geschikt is voor de behandeling van solide tumoren bij volwassen en pediatrische patiënten.

• Overgevoeligheid voor thiotepa.
• Zwangerschap en borstvoeding.
• Gelijktijdig gebruik met het vaccin tegen gele koorts en met levende virale en bacteriële vaccins.

De veiligheidsgegevens zijn afkomstig uit gepubliceerde verslagen van klinische studies bij 6.588 volwassenen en 902 kinderen die thiotepa kregen als conditioneringsbehandeling vóór HPCT. Ernstige toxiciteit voor bloed, lever en longen is een verwacht gevolg van het conditioneringsschema en de transplantatie. Infectie en graft-versus-hostziekte (GvHD) worden niet rechtstreeks door thiotepa veroorzaakt, maar waren de belangrijkste oorzaken van ziekte en overlijden, vooral na allogene HPCT. De reacties die het vaakst werden gemeld bij schema’s met thiotepa zijn infecties, cytopenie, acute en chronische GvHD, maag-darmaandoeningen, hemorragische cystitis en slijmvliesontsteking. De onderstaande lijsten gelden voor volwassenen.

Zeer vaak (≥1/10): verhoogde vatbaarheid voor infecties, sepsis, leukopenie, trombocytopenie, febriele neutropenie, anemie, pancytopenie, granulocytopenie, acute en chronische graft-versus-hostziekte, anorexia, verminderde eetlust, hyperglykemie, verwardheid, veranderde mentale toestand, duizeligheid, hoofdpijn, wazig zien, encefalopathie, convulsies, paresthesie, conjunctivitis, gehoorstoornis, ototoxiciteit, tinnitus, aritmie, lymfoedeem, hypertensie, idiopathisch pneumoniesyndroom, epistaxis, misselijkheid, stomatitis, oesofagitis, braken, diarree, dyspepsie, buikpijn, enteritis, colitis, veno-occlusieve leverziekte, hepatomegalie, geelzucht, huiduitslag, pruritus, alopecia, rugpijn, myalgie, artralgie, hemorragische cystitis, azoöspermie, amenorroe, vaginale bloeding, koorts, asthenie, koude rillingen, gegeneraliseerd oedeem, ontsteking op de injectieplaats, pijn op de injectieplaats, slijmvliesontsteking, gewichtstoename, verhoogde waarden van bilirubine, transaminasen en amylase in het bloed.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): behandelingsgerelateerde tweede maligniteit, overgevoeligheid, hypopituïtarisme, angst, intracranieel aneurysma, extrapiramidale stoornis, cognitieve stoornis, hersenbloeding, cataract, tachycardie, hartfalen, bloeding, embolie, longoedeem, hoesten, pneumonitis, constipatie, gastro-intestinale perforatie, ileus, erytheem, dysurie, oligurie, nierfalen, cystitis, hematurie, menopauzale symptomen, infertiliteit bij vrouwen en mannen, multiorgaanfalen, pijn, verhoogde waarden van creatinine, ureum, gamma-glutamyltransferase, alkalische fosfatase en aspartaataminotransferase in het bloed.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): toxischeshocksyndroom, delirium, zenuwachtigheid, hallucinatie, agitatie, cardiomyopathie, myocarditis, hypoxie, gastro-intestinale zweer, pigmentatiestoornis, erythrodermische psoriasis.

Niet bekend: leuko-encefalopathie; ernstige toxische huidreacties, waaronder gevallen van het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse.

Bij kinderen overlapt het spectrum met dat bij volwassenen. Reacties die in de pediatrische tabel als zeer vaak worden vermeld en niet in de tabel voor volwassenen voorkomen, zijn onder meer hypogonadisme, hypothyreoïdie, groeiachterstand, blaasstoornissen, geheugenstoornis, parese en hartstilstand; de SmPC geeft de volledige pediatrische lijst.

Belangrijke ernstige reacties: diepe myelosuppressie bij alle patiënten, infecties en sepsis, acute en chronische GvHD, veno-occlusieve leverziekte, longtoxiciteit, behandelingsgerelateerde tweede maligniteit en ernstige toxische huidreacties. Leuko-encefalopathie, in sommige gevallen fataal, is waargenomen bij volwassenen en kinderen die eerder veel chemotherapieën hadden gekregen, waaronder methotrexaat, en radiotherapie.

Thiotepa wordt kennelijk gemetaboliseerd door CYP2B6 en CYP3A4 en is een zwakke remmer van CYP2B6.

• Vaccin tegen gele koorts: gecontra-indiceerd vanwege het risico op fatale gegeneraliseerde door het vaccin veroorzaakte ziekte.
• Andere levende vaccins: levende virale en bacteriële vaccins mogen niet worden gegeven aan een patiënt die een immunosuppressief chemotherapeutisch middel krijgt, en er moeten ten minste drie maanden verstrijken tussen het stoppen van de therapie en de vaccinatie. Het risico is een systemische, mogelijk fatale ziekte, groter bij mensen die door hun ziekte al immuungecompromitteerd zijn; waar mogelijk moet in plaats daarvan een geïnactiveerd vaccin (bijvoorbeeld tegen poliomyelitis) worden gebruikt.
• Fenytoïne en fosfenytoïne: niet aanbevolen. De SmPC beschrijft een risico op verergering van convulsies, omdat het cytotoxische geneesmiddel de absorptie van fenytoïne uit de darm vermindert, of op meer toxiciteit en minder werkzaamheid van het cytotoxische geneesmiddel doordat fenytoïne de hepatische stofwisseling ervan verhoogt.
• CYP2B6- en CYP3A4-remmers (clopidogrel en ticlopidine voor CYP2B6; azool-antimycotica, macroliden zoals erytromycine, claritromycine en telitromycine, en proteaseremmers voor CYP3A4): kunnen de thiotepaspiegels verhogen en mogelijk die van de actieve metaboliet TEPA verlagen. De patiënt klinisch controleren.
• Inductoren van cytochroom P450 (rifampicine, carbamazepine, fenobarbital): kunnen het metabolisme van thiotepa versnellen en de spiegels van de actieve metaboliet verhogen. De patiënt klinisch controleren.
• CYP2B6-substraten (bijvoorbeeld ifosfamide, tamoxifen, bupropion, efavirenz en cyclofosfamide): hun spiegels kunnen stijgen. Omdat CYP2B6 cyclofosfamide omzet in de actieve vorm 4-hydroxycyclofosfamide, kan thiotepa de actieve metaboliet verlagen. Klinisch controleren.
• Cyclofosfamide: mag niet tegelijk met thiotepa worden gegeven in hetzelfde conditioneringsschema; thiotepa wordt gegeven nadat een eventuele cyclofosfamide-infusie is afgelopen.
• Ciclosporine en tacrolimus: overmatige immunosuppressie met risico op lymfoproliferatie.
• Suxamethonium: alkylerende middelen, waaronder thiotepa, remmen het plasmapseudocholinesterase met 35–70%, wat de werking van suxamethonium met 5 tot 15 minuten kan verlengen.
• Andere myelosuppressieve middelen (cyclofosfamide, melfalan, busulfan, fludarabine, treosulfan): overlappende toxiciteit kan het risico op reacties van het bloedbeeld verhogen.
• Orale anticoagulantia: maligniteit verhoogt het trombotisch risico en de stolling varieert sterk; als een oraal anticoagulans wordt gebruikt, moet de INR vaker worden gecontroleerd.
• Voeding: grapefruit remt CYP3A4 en kan de thiotepaspiegels verhogen; sint-janskruid induceert CYP3A4 en kan ze verlagen.

Thiotepa moet worden toegediend onder toezicht van een arts met ervaring in conditioneringsbehandeling vóór hematopoëtische progenitorceltransplantatie. Het wordt gegeven met andere chemotherapeutische geneesmiddelen, in doses die afhangen van het type HPCT (autoloog of allogeen) en van de ziekte. Een gekwalificeerde zorgverlener dient het toe als intraveneuze infusie van 2–4 uur via een centraal veneuze katheter. De onderstaande doses gelden per dag, met het mg/kg-equivalent tussen haakjes, en het maximum is de totale cumulatieve dosis gedurende de hele conditioneringsbehandeling.

Volwassenen: autologe HPCT

• Hematologische ziekten, waaronder lymfoom: 125–300 mg/m² (3,38–8,10 mg/kg) als enkele dagelijkse infusie gedurende 2 tot 4 opeenvolgende dagen vóór de transplantatie; maximum 900 mg/m² (24,32 mg/kg).
• CZS-lymfoom: 185 mg/m² (5 mg/kg) gedurende 2 opeenvolgende dagen; maximum 370 mg/m² (10 mg/kg).
• Multipel myeloom: 150–250 mg/m² (4,05–6,76 mg/kg) gedurende 3 opeenvolgende dagen; maximum 750 mg/m² (20,27 mg/kg).
• Solide tumoren: 120–250 mg/m² (3,24–6,76 mg/kg) in één of twee dagelijkse infusies gedurende 2 tot 5 opeenvolgende dagen; maximum 800 mg/m² (21,62 mg/kg). Per tumortype: borstkanker 120–250 mg/m² als enkele dagelijkse infusie gedurende 3 tot 5 dagen (maximum 800 mg/m²); CZS-tumoren 125–250 mg/m² (3,38–6,76 mg/kg) in één of twee dagelijkse infusies gedurende 3 tot 4 dagen (maximum 750 mg/m², 20,27 mg/kg); ovariumcarcinoom 250 mg/m² (6,76 mg/kg) gedurende 2 opeenvolgende dagen (maximum 500 mg/m², 13,51 mg/kg); kiemceltumoren 150–250 mg/m² (4,05–6,76 mg/kg) gedurende 3 opeenvolgende dagen (maximum 750 mg/m², 20,27 mg/kg).

Volwassenen: allogene HPCT

• Hematologische ziekten: 185–481 mg/m² (5–13 mg/kg) in één of twee dagelijkse infusies gedurende 1 tot 3 opeenvolgende dagen; maximum 555 mg/m² (15 mg/kg).
• Lymfoom: 370 mg/m² (10 mg/kg) verdeeld over twee dagelijkse infusies; maximum 370 mg/m² (10 mg/kg).
• Multipel myeloom: 185 mg/m² (5 mg/kg) als enkele dagelijkse infusie; maximum 185 mg/m² (5 mg/kg).
• Leukemie: 185–481 mg/m² (5–13 mg/kg) in één of twee dagelijkse infusies gedurende 1 tot 2 opeenvolgende dagen; maximum 555 mg/m² (15 mg/kg).
• Thalassemie: 370 mg/m² (10 mg/kg) verdeeld over twee dagelijkse infusies; maximum 370 mg/m² (10 mg/kg).

Kinderen: autologe HPCT

• Solide tumoren: 150–350 mg/m² (6–14 mg/kg) als enkele dagelijkse infusie gedurende 2 tot 3 opeenvolgende dagen; maximum 1.050 mg/m² (42 mg/kg).
• CZS-tumoren: 250–350 mg/m² (10–14 mg/kg) als enkele dagelijkse infusie gedurende 3 opeenvolgende dagen; maximum 1.050 mg/m² (42 mg/kg).

Kinderen: allogene HPCT

• Hematologische ziekten: 125–250 mg/m² (5–10 mg/kg) in één of twee dagelijkse infusies gedurende 1 tot 3 opeenvolgende dagen; maximum 375 mg/m² (15 mg/kg).
• Leukemie: 250 mg/m² (10 mg/kg) verdeeld over twee dagelijkse infusies; maximum 250 mg/m² (10 mg/kg).
• Thalassemie: 200–250 mg/m² (8–10 mg/kg) verdeeld over twee dagelijkse infusies; maximum 250 mg/m² (10 mg/kg).
• Refractaire cytopenie: 125 mg/m² (5 mg/kg) als enkele dagelijkse infusie gedurende 3 opeenvolgende dagen; maximum 375 mg/m² (15 mg/kg).
• Genetische aandoeningen: 125 mg/m² (5 mg/kg) als enkele dagelijkse infusie gedurende 2 opeenvolgende dagen; maximum 250 mg/m² (10 mg/kg).
• Sikkelcelanemie: 250 mg/m² (10 mg/kg) verdeeld over twee dagelijkse infusies; maximum 250 mg/m² (10 mg/kg).

Bereiding en hantering

• Flacons: elke flacon wordt gereconstitueerd met 1,5 ml (15 mg) of 10 ml (100 mg) steriel water voor injecties. Het totale gereconstitueerde volume wordt vervolgens verdund in 500 ml natriumchlorideoplossing 9 mg/ml (0,9%) (1.000 ml als de dosis hoger is dan 500 mg). Bij kinderen kan, als de dosis lager is dan 250 mg, een geschikt volume van dezelfde oplossing worden gebruikt om een eindconcentratie van 0,5–1 mg/ml te bereiken.
• Zakken (200 mg en 400 mg): alleen voor intraveneus gebruik. De zak wordt pas vlak vóór gebruik uit zijn aluminium omhulsel genomen. Het aanpassen van een dosis met de zakken volgt de instructies in de SmPC.
• Hantering: onbedoelde blootstelling kan topische reacties veroorzaken, daarom worden handschoenen aanbevolen bij het bereiden van de oplossing. Als de oplossing de huid raakt, onmiddellijk en grondig wassen met water en zeep; als zij slijmvliezen raakt, deze grondig met water spoelen.

Speciale populaties

• Nierfunctiestoornis: niet onderzocht; omdat thiotepa en zijn metabolieten slecht in de urine worden uitgescheiden, wordt bij lichte of matige nierinsufficiëntie geen dosisaanpassing aanbevolen, maar voorzichtigheid is geboden.
• Leverfunctiestoornis: niet onderzocht; voorzichtigheid bij bestaande leverfunctiestoornis, vooral ernstige, omdat thiotepa voornamelijk in de lever wordt gemetaboliseerd. Geen dosisaanpassing bij tijdelijke veranderingen van de leverwaarden.
• Ouderen: niet specifiek onderzocht; een dosisaanpassing werd niet nodig geacht.
• Kinderen: gedoseerd zoals hierboven.

Myelosuppressie en infecties

Bij de aanbevolen dosis treedt bij alle patiënten diepe myelosuppressie op, met ernstige granulocytopenie, trombocytopenie en anemie. Tijdens de behandeling en tot het herstel zijn regelmatige volledige bloedbeelden nodig, inclusief differentiële leukocyten- en trombocytentellingen; dagelijkse tellingen worden aanbevolen tijdens de therapie en gedurende ten minste 30 dagen na de transplantatie. Trombocyten- en erytrocytenondersteuning en groeifactoren zoals G-CSF worden gebruikt op medische indicatie. Voor de neutropene periode moeten preventieve of empirische anti-infectiva worden overwogen.

Lever, hart, nier, longen en hersenen

• Lever: voorzichtigheid bij verminderde leverfunctie; controleer na de transplantatie regelmatig transaminasen, alkalische fosfatase en bilirubine om hepatotoxiciteit vroeg op te sporen. Eerdere radiotherapie, drie of meer chemotherapiekuren of een eerdere progenitorceltransplantatie verhogen het risico op veno-occlusieve leverziekte.
• Hart en nier: voorzichtigheid bij een voorgeschiedenis van hart- of nierziekte; controleer de hartfunctie regelmatig en overweeg periodieke controles van de nierfunctie.
• Longen: thiotepa kan longtoxiciteit veroorzaken die zich optelt bij die van andere cytotoxische middelen (busulfan, fludarabine, cyclofosfamide).
• Hersenen: eerdere bestraling van de hersenen of craniospinale bestraling kan bijdragen aan ernstige toxische reacties zoals encefalopathie.

Secundaire maligniteit

Thiotepa is een bekend carcinogeen bij de mens. Het verhoogde risico op een tweede maligniteit moet aan de patiënt worden uitgelegd.

Interagerende geneesmiddelen

Geef geen levende verzwakte vaccins, fenytoïne of fosfenytoïne met thiotepa (zie Geneesmiddelinteracties). Geef thiotepa pas nadat een eventuele cyclofosfamide-infusie is afgelopen en controleer patiënten die CYP2B6- of CYP3A4-remmers gebruiken klinisch.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: gecontra-indiceerd. Er zijn geen gegevens bij mensen; zoals de meeste alkylerende middelen veroorzaakte thiotepa in preklinische studies embryofoetale letaliteit en misvormingen. Vóór aanvang van de behandeling moet een zwangerschapstest worden gedaan.
• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden daarna effectieve anticonceptie gebruiken. Mannen mogen tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 maanden daarna geen kind verwekken.
• Borstvoeding: gecontra-indiceerd tijdens de behandeling; het is niet bekend of thiotepa in de moedermelk terechtkomt.
• Vruchtbaarheid: thiotepa kan de vruchtbaarheid van mannen en vrouwen aantasten. Mannen dienen vóór aanvang van de therapie te streven naar cryopreservatie van sperma.

Natrium

Na reconstitutie bevat elke zak van 200 mg 709 mg (30,8 mmol) natrium en elke zak van 400 mg 1.418 mg (61,6 mmol); de SmPC vermeldt natrium als hulpstof met bekende werking.

Effect op autorijden

Thiotepa heeft een grote invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Duizeligheid, hoofdpijn en wazig zien zullen deze functies waarschijnlijk beïnvloeden.

Gekoeld bewaren en vervoeren bij 2–8 °C, en niet invriezen. Omdat het product een koude keten nodig heeft, moet het tijdens het hele transport en de hele opslag tot de bereiding op 2–8 °C worden gehouden. De zakken van 200 mg en 400 mg in het aluminium omhulsel laten om ze tegen activering te beschermen; de bewaring na reconstitutie en verdunning wordt beschreven onder Houdbaarheid.

• Ongeopend: flacon van 15 mg 30 maanden; flacon van 100 mg 3 jaar; zakken van 200 mg en 400 mg (niet geactiveerd) 3 jaar.
• Flacons na reconstitutie: chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 80 uur bij 2–8 °C. Na verdunning is deze aangetoond tot 48 uur bij 2–8 °C en tot 6 uur bij 25 °C. Uit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk na verdunning worden gebruikt.
• Zakken na activering en reconstitutie: stabiliteit is aangetoond tot 168 uur bij 2–8 °C en tot 56 uur bij 25 °C. Uit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt; als dat niet gebeurt, zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden deze normaal gesproken niet langer zijn dan deze tijden als de reconstitutie onder gecontroleerde, gevalideerde aseptische omstandigheden is uitgevoerd.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B). De behandeling moet onder toezicht staan van een arts met ervaring in conditioneringsbehandeling vóór hematopoëtische progenitorceltransplantatie. Thiotepa wordt toegediend door een gekwalificeerde zorgverlener via een centraal veneuze katheter en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, met levering onder koudeketenomstandigheden bij 2–8 °C.