Tiotepa

La tiotepa es un agente alquilante polifuncional, relacionado química y farmacológicamente con las mostazas nitrogenadas. En el tratamiento de acondicionamiento se utiliza por su intenso efecto mieloablativo e inmunosupresor: el régimen debe reducir la carga tumoral, idealmente erradicando la enfermedad, y, antes de un trasplante alogénico, suprimir lo suficiente el sistema inmunitario del receptor para prevenir el rechazo del injerto.

Mecanismo de acción

• Alquilación del ADN: se cree que la tiotepa libera radicales de etilenimina que, como la irradiación, rompen los enlaces del ADN. Uno de los resultados es la alquilación de la guanina en la posición N-7, que rompe el enlace entre la base púrica y el azúcar y libera la guanina alquilada.
• Entrecruzamiento: ataca directamente el ADN y entrecruza bases de guanina en la doble hélice, por lo que las cadenas ya no pueden desenrollarse y separarse para la replicación y la célula no puede dividirse. La acción no es específica de un tipo celular.
• Ablación de la médula: la ablación de la médula ósea es la toxicidad limitante de la dosis, lo que permite grandes aumentos de dosis cuando la médula se rescata mediante un trasplante autólogo. La tiotepa muestra poca toxicidad fuera de la médula incluso por encima de las dosis mielotóxicas y se utiliza desde hace décadas en los regímenes de acondicionamiento.
• Trasplante alogénico: su intenso efecto mieloablativo e inmunosupresor ayuda a superar el rechazo del injerto del donante y refuerza el prendimiento del injerto.
• Metabolito activo: el metabolito principal, TEPA (trietilenfosforamida), es también un agente alquilante activo.

Farmacocinética

• Absorción: la tiotepa se absorbe de forma poco fiable desde el intestino y es inestable en medio ácido, por lo que no puede administrarse por vía oral; se administra en perfusión intravenosa.
• Distribución: muy lipófila; las concentraciones plasmáticas tras la administración intravenosa se ajustan a un modelo bicompartimental con una fase de distribución rápida. El volumen de distribución es grande (40,8–75 l/m²), lo que indica distribución en el agua corporal total, y no depende de la dosis. La fracción no unida a proteínas plasmáticas es del 70–90 % (unión a albúmina del 10–30 %). La exposición en el líquido cefalorraquídeo (LCR) es casi igual a la del plasma (cociente medio del AUC LCR/plasma 0,93), y las concentraciones de TEPA en LCR y plasma superan las de tiotepa.
• Metabolismo: rápido y extenso en el hígado. La desulfuración oxidativa por las familias enzimáticas CYP2B y CYP3A produce TEPA. Los metabolitos son agentes alquilantes activos, aunque aún no está clara su contribución al efecto antitumoral; la tiotepa y sus metabolitos identificados representan el 54–100 % de la actividad alquilante total, por lo que existen otros metabolitos alquilantes.
• Eliminación: aclaramiento total 11,4–23,2 l/h/m²; semivida de eliminación 1,5–4,1 horas. TEPA, monoclorotepa y tiotepa-mercapturato se excretan en la orina, y la excreción urinaria de tiotepa y TEPA es casi completa a las 6 y 8 horas, respectivamente. La recuperación urinaria media es del 0,5 % para la tiotepa inalterada y la monoclorotepa y del 11 % para TEPA y tiotepa-mercapturato.
• Poblaciones especiales: la tiotepa no se ha estudiado en la insuficiencia renal o hepática. La tiotepa y sus metabolitos se excretan escasamente en la orina, y la tiotepa se metaboliza principalmente en el hígado. En los estudios clínicos, los pacientes mayores de 65 años recibieron la misma dosis acumulada que los demás pacientes.

La tiotepa se utiliza siempre en combinación con otros medicamentos quimioterápicos. Las indicaciones son las mismas para las cuatro presentaciones (viales de 15 mg y 100 mg, bolsas de 200 mg y 400 mg).

• Enfermedades hematológicas: con o sin irradiación corporal total (ICT), como tratamiento de acondicionamiento previo al trasplante alogénico o autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) en pacientes adultos y pediátricos.
• Tumores sólidos: cuando la quimioterapia a dosis altas con apoyo de TCPH es adecuada para el tratamiento de tumores sólidos en pacientes adultos y pediátricos.

• Hipersensibilidad a la tiotepa.
• Embarazo y lactancia.
• Uso concomitante con la vacuna de la fiebre amarilla y con vacunas vivas víricas y bacterianas.

Los datos de seguridad proceden de informes publicados de ensayos clínicos en 6.588 adultos y 902 niños que recibieron tiotepa como tratamiento de acondicionamiento previo al TCPH. La toxicidad grave de la sangre, el hígado y los pulmones es una consecuencia esperada del régimen de acondicionamiento y del trasplante. La infección y la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) no están causadas directamente por la tiotepa, pero fueron las principales causas de enfermedad y muerte, especialmente tras el TCPH alogénico. Las reacciones notificadas con más frecuencia con los regímenes que incluyen tiotepa son infecciones, citopenia, EICH aguda y crónica, trastornos gastrointestinales, cistitis hemorrágica e inflamación de la mucosa. Las listas siguientes corresponden a adultos.

Muy frecuentes (≥1/10): aumento de la susceptibilidad a las infecciones, sepsis, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia febril, anemia, pancitopenia, granulocitopenia, enfermedad de injerto contra huésped aguda y crónica, anorexia, disminución del apetito, hiperglucemia, estado confusional, cambios en el estado mental, mareo, cefalea, visión borrosa, encefalopatía, convulsiones, parestesia, conjuntivitis, deterioro de la audición, ototoxicidad, acúfenos, arritmia, linfedema, hipertensión, síndrome de neumonía idiopática, epistaxis, náuseas, estomatitis, esofagitis, vómitos, diarrea, dispepsia, dolor abdominal, enteritis, colitis, enfermedad venooclusiva hepática, hepatomegalia, ictericia, erupción cutánea, prurito, alopecia, dolor de espalda, mialgia, artralgia, cistitis hemorrágica, azoospermia, amenorrea, hemorragia vaginal, fiebre, astenia, escalofríos, edema generalizado, inflamación en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección, inflamación de la mucosa, aumento de peso, aumento de la bilirrubina, las transaminasas y la amilasa en sangre.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): segunda neoplasia maligna relacionada con el tratamiento, hipersensibilidad, hipopituitarismo, ansiedad, aneurisma intracraneal, trastorno extrapiramidal, trastorno cognitivo, hemorragia cerebral, catarata, taquicardia, insuficiencia cardíaca, hemorragia, embolia, edema pulmonar, tos, neumonitis, estreñimiento, perforación gastrointestinal, íleo, eritema, disuria, oliguria, insuficiencia renal, cistitis, hematuria, síntomas menopáusicos, infertilidad femenina y masculina, fallo multiorgánico, dolor, aumento de la creatinina, la urea, la gammaglutamiltransferasa, la fosfatasa alcalina y la aspartato aminotransferasa en sangre.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): síndrome de shock tóxico, delirio, nerviosismo, alucinación, agitación, miocardiopatía, miocarditis, hipoxia, úlcera gastrointestinal, trastorno de la pigmentación, psoriasis eritrodérmica.

Frecuencia no conocida: leucoencefalopatía; reacciones cutáneas tóxicas graves, incluidos casos de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

En los niños el espectro se solapa con el de los adultos. Entre las reacciones que figuran como muy frecuentes en la tabla pediátrica y que no aparecen en la tabla de adultos se incluyen hipogonadismo, hipotiroidismo, retraso del crecimiento, trastornos de la vejiga, deterioro de la memoria, paresia y parada cardíaca; la ficha técnica recoge la lista pediátrica completa.

Reacciones graves importantes: mielosupresión profunda en todos los pacientes, infecciones y sepsis, EICH aguda y crónica, enfermedad venooclusiva hepática, toxicidad pulmonar, segunda neoplasia maligna relacionada con el tratamiento y reacciones cutáneas tóxicas graves. Se ha observado leucoencefalopatía, en algunos casos mortal, en adultos y niños que habían recibido muchas quimioterapias previas, incluido metotrexato, y radioterapia.

La tiotepa parece metabolizarse por CYP2B6 y CYP3A4 y es un inhibidor débil de CYP2B6.

• Vacuna de la fiebre amarilla: contraindicada, por el riesgo de enfermedad generalizada mortal inducida por la vacuna.
• Otras vacunas vivas: no deben administrarse vacunas vivas víricas y bacterianas a un paciente que reciba un agente quimioterápico inmunosupresor, y deben transcurrir al menos tres meses entre la suspensión del tratamiento y la vacunación. El riesgo es una enfermedad sistémica, posiblemente mortal, mayor en las personas ya inmunodeprimidas por su enfermedad; siempre que sea posible debe utilizarse en su lugar una vacuna inactivada (por ejemplo, contra la poliomielitis).
• Fenitoína y fosfenitoína: no se recomiendan. La ficha técnica describe un riesgo de empeoramiento de las convulsiones, porque el citotóxico reduce la absorción de la fenitoína en el intestino, o de mayor toxicidad y menor eficacia del citotóxico porque la fenitoína aumenta su metabolismo hepático.
• Inhibidores de CYP2B6 y CYP3A4 (clopidogrel y ticlopidina para CYP2B6; antifúngicos azólicos, macrólidos como eritromicina, claritromicina y telitromicina, e inhibidores de la proteasa para CYP3A4): pueden aumentar las concentraciones de tiotepa y reducir potencialmente las de su metabolito activo TEPA. Controlar clínicamente al paciente.
• Inductores del citocromo P450 (rifampicina, carbamazepina, fenobarbital): pueden acelerar el metabolismo de la tiotepa y aumentar las concentraciones del metabolito activo. Controlar clínicamente al paciente.
• Sustratos de CYP2B6 (por ejemplo, ifosfamida, tamoxifeno, bupropión, efavirenz y ciclofosfamida): sus concentraciones pueden aumentar. Como CYP2B6 convierte la ciclofosfamida en su forma activa 4-hidroxiciclofosfamida, la tiotepa puede reducir el metabolito activo. Controlar clínicamente.
• Ciclofosfamida: no debe administrarse al mismo tiempo que la tiotepa en un mismo régimen de acondicionamiento; la tiotepa se administra después de que haya terminado cualquier perfusión de ciclofosfamida.
• Ciclosporina y tacrólimus: inmunosupresión excesiva con riesgo de linfoproliferación.
• Suxametonio: los agentes alquilantes, incluida la tiotepa, inhiben la seudocolinesterasa plasmática en un 35–70 %, lo que puede prolongar la acción del suxametonio entre 5 y 15 minutos.
• Otros agentes mielosupresores (ciclofosfamida, melfalán, busulfano, fludarabina, treosulfán): la toxicidad solapada puede aumentar el riesgo de reacciones en el hemograma.
• Anticoagulantes orales: la neoplasia maligna aumenta el riesgo trombótico y la coagulación varía mucho; si se utiliza un anticoagulante oral, la monitorización del INR debe ser más frecuente.
• Alimentos: el pomelo inhibe CYP3A4 y puede aumentar las concentraciones de tiotepa; la hierba de San Juan induce CYP3A4 y puede reducirlas.

El tratamiento con tiotepa debe estar supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de acondicionamiento previo al trasplante de células progenitoras hematopoyéticas. Se administra con otros medicamentos quimioterápicos, a dosis que dependen del tipo de TCPH (autólogo o alogénico) y de la enfermedad. Un profesional sanitario cualificado la administra en perfusión intravenosa de 2–4 horas a través de un catéter venoso central. Las dosis que se indican a continuación son por día, con el equivalente en mg/kg entre paréntesis, y el máximo es la dosis acumulada total durante todo el tratamiento de acondicionamiento.

Adultos: TCPH autólogo

• Enfermedades hematológicas, incluido el linfoma: 125–300 mg/m² (3,38–8,10 mg/kg) en una única perfusión diaria durante 2 a 4 días consecutivos antes del trasplante; máximo 900 mg/m² (24,32 mg/kg).
• Linfoma del SNC: 185 mg/m² (5 mg/kg) durante 2 días consecutivos; máximo 370 mg/m² (10 mg/kg).
• Mieloma múltiple: 150–250 mg/m² (4,05–6,76 mg/kg) durante 3 días consecutivos; máximo 750 mg/m² (20,27 mg/kg).
• Tumores sólidos: 120–250 mg/m² (3,24–6,76 mg/kg) en una o dos perfusiones diarias durante 2 a 5 días consecutivos; máximo 800 mg/m² (21,62 mg/kg). Según el tipo de tumor: cáncer de mama 120–250 mg/m² en una única perfusión diaria durante 3 a 5 días (máximo 800 mg/m²); tumores del SNC 125–250 mg/m² (3,38–6,76 mg/kg) en una o dos perfusiones diarias durante 3 a 4 días (máximo 750 mg/m², 20,27 mg/kg); cáncer de ovario 250 mg/m² (6,76 mg/kg) durante 2 días consecutivos (máximo 500 mg/m², 13,51 mg/kg); tumores de células germinales 150–250 mg/m² (4,05–6,76 mg/kg) durante 3 días consecutivos (máximo 750 mg/m², 20,27 mg/kg).

Adultos: TCPH alogénico

• Enfermedades hematológicas: 185–481 mg/m² (5–13 mg/kg) en una o dos perfusiones diarias durante 1 a 3 días consecutivos; máximo 555 mg/m² (15 mg/kg).
• Linfoma: 370 mg/m² (10 mg/kg) divididos en dos perfusiones diarias; máximo 370 mg/m² (10 mg/kg).
• Mieloma múltiple: 185 mg/m² (5 mg/kg) en una única perfusión diaria; máximo 185 mg/m² (5 mg/kg).
• Leucemia: 185–481 mg/m² (5–13 mg/kg) en una o dos perfusiones diarias durante 1 a 2 días consecutivos; máximo 555 mg/m² (15 mg/kg).
• Talasemia: 370 mg/m² (10 mg/kg) divididos en dos perfusiones diarias; máximo 370 mg/m² (10 mg/kg).

Niños: TCPH autólogo

• Tumores sólidos: 150–350 mg/m² (6–14 mg/kg) en una única perfusión diaria durante 2 a 3 días consecutivos; máximo 1.050 mg/m² (42 mg/kg).
• Tumores del SNC: 250–350 mg/m² (10–14 mg/kg) en una única perfusión diaria durante 3 días consecutivos; máximo 1.050 mg/m² (42 mg/kg).

Niños: TCPH alogénico

• Enfermedades hematológicas: 125–250 mg/m² (5–10 mg/kg) en una o dos perfusiones diarias durante 1 a 3 días consecutivos; máximo 375 mg/m² (15 mg/kg).
• Leucemia: 250 mg/m² (10 mg/kg) divididos en dos perfusiones diarias; máximo 250 mg/m² (10 mg/kg).
• Talasemia: 200–250 mg/m² (8–10 mg/kg) divididos en dos perfusiones diarias; máximo 250 mg/m² (10 mg/kg).
• Citopenia refractaria: 125 mg/m² (5 mg/kg) en una única perfusión diaria durante 3 días consecutivos; máximo 375 mg/m² (15 mg/kg).
• Enfermedades genéticas: 125 mg/m² (5 mg/kg) en una única perfusión diaria durante 2 días consecutivos; máximo 250 mg/m² (10 mg/kg).
• Anemia drepanocítica: 250 mg/m² (10 mg/kg) divididos en dos perfusiones diarias; máximo 250 mg/m² (10 mg/kg).

Preparación y manipulación

• Viales: cada vial se reconstituye con 1,5 ml (15 mg) o 10 ml (100 mg) de agua estéril para preparaciones inyectables. A continuación, el volumen total reconstituido se diluye en 500 ml de solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) (1.000 ml si la dosis es superior a 500 mg). En niños, si la dosis es inferior a 250 mg, puede utilizarse un volumen adecuado de la misma solución para alcanzar una concentración final de 0,5–1 mg/ml.
• Bolsas (200 mg y 400 mg): solo para uso intravenoso. La bolsa se saca de su envoltorio de aluminio únicamente justo antes de su uso. El ajuste de la dosis con las bolsas sigue las instrucciones de la ficha técnica.
• Manipulación: la exposición accidental puede causar reacciones tópicas, por lo que se recomienda usar guantes al preparar la solución. Si la solución toca la piel, lavarla de inmediato y a fondo con agua y jabón; si toca las mucosas, aclararlas a fondo con agua.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: no estudiada; como la tiotepa y sus metabolitos se excretan escasamente en la orina, no se recomienda modificar la dosis en la insuficiencia renal leve o moderada, pero se aconseja precaución.
• Insuficiencia hepática: no estudiada; precaución en la insuficiencia hepática preexistente, especialmente grave, porque la tiotepa se metaboliza principalmente en el hígado. No se modifica la dosis ante alteraciones transitorias de las pruebas hepáticas.
• Ancianos: no se ha investigado específicamente; no se consideró necesario ajustar la dosis.
• Niños: se dosifican como se indica más arriba.

Mielosupresión e infecciones

Con la dosis recomendada se produce una mielosupresión profunda en todos los pacientes, con granulocitopenia, trombocitopenia y anemia graves. Durante el tratamiento y hasta la recuperación son necesarios hemogramas completos frecuentes, con recuentos diferenciales de leucocitos y de plaquetas; se recomiendan recuentos diarios durante el tratamiento y durante al menos 30 días después del trasplante. El soporte con plaquetas y hematíes y los factores de crecimiento, como el G-CSF, se utilizan según indicación médica. Debe considerarse el uso de antiinfecciosos preventivos o empíricos durante el periodo de neutropenia.

Hígado, corazón, riñón, pulmones y cerebro

• Hígado: precaución en la insuficiencia hepática; controlar con regularidad las transaminasas, la fosfatasa alcalina y la bilirrubina después del trasplante para detectar precozmente la hepatotoxicidad. La radioterapia previa, tres o más ciclos de quimioterapia o un trasplante previo de células progenitoras aumentan el riesgo de enfermedad venooclusiva hepática.
• Corazón y riñón: precaución con antecedentes de enfermedad cardíaca o renal; controlar con regularidad la función cardíaca y considerar controles periódicos de la función renal.
• Pulmones: la tiotepa puede causar toxicidad pulmonar que se suma a la de otros agentes citotóxicos (busulfano, fludarabina, ciclofosfamida).
• Cerebro: la irradiación previa del cerebro o craneoespinal puede contribuir a reacciones tóxicas graves como la encefalopatía.

Neoplasia maligna secundaria

La tiotepa es un carcinógeno humano conocido. Debe explicarse al paciente el mayor riesgo de una segunda neoplasia maligna.

Medicamentos que interactúan

No administrar con tiotepa vacunas vivas atenuadas, fenitoína ni fosfenitoína (véase Interacciones farmacológicas). Administrar la tiotepa solo después de que haya terminado cualquier perfusión de ciclofosfamida y controlar clínicamente a los pacientes que tomen inhibidores de CYP2B6 o CYP3A4.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: contraindicada. No hay datos en seres humanos; como la mayoría de los agentes alquilantes, la tiotepa causó letalidad embriofetal y malformaciones en estudios preclínicos. Debe hacerse una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento.
• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después. Los hombres no deben engendrar un hijo durante el tratamiento ni durante al menos 3 meses después.
• Lactancia: contraindicada durante el tratamiento; se desconoce si la tiotepa pasa a la leche materna.
• Fertilidad: la tiotepa puede alterar la fertilidad masculina y femenina. Los hombres deben buscar la criopreservación de esperma antes de iniciar el tratamiento.

Sodio

Una vez reconstituida, cada bolsa de 200 mg contiene 709 mg (30,8 mmol) de sodio y cada bolsa de 400 mg 1.418 mg (61,6 mmol); la ficha técnica recoge el sodio como excipiente de efecto conocido.

Efectos sobre la conducción

La tiotepa tiene una influencia importante en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Es probable que los mareos, la cefalea y la visión borrosa afecten a estas funciones.

Conservar y transportar refrigerado a 2–8 °C, y no congelar. Como el producto necesita una cadena de frío, debe mantenerse a 2–8 °C durante todo el transporte y el almacenamiento hasta su preparación. Mantener las bolsas de 200 mg y 400 mg en el envoltorio de aluminio para protegerlas de la activación; la conservación tras la reconstitución y la dilución se describe en Período de validez.

• Sin abrir: vial de 15 mg 30 meses; vial de 100 mg 3 años; bolsas de 200 mg y 400 mg (sin activar) 3 años.
• Viales tras la reconstitución: se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 80 horas a 2–8 °C. Tras la dilución se ha demostrado durante hasta 48 horas a 2–8 °C y hasta 6 horas a 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente después de la dilución.
• Bolsas tras la activación y la reconstitución: se ha demostrado la estabilidad durante hasta 168 horas a 2–8 °C y hasta 56 horas a 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente; si no se hace así, los tiempos y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario y normalmente no superarían estos tiempos cuando la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Solo con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B). El tratamiento debe estar supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de acondicionamiento previo al trasplante de células progenitoras hematopoyéticas. La tiotepa la administra un profesional sanitario cualificado a través de un catéter venoso central, por lo que se suministra al hospital o clínica que la administra, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C.