Thiotepa

Thiotepa ist ein polyfunktionelles alkylierendes Mittel, das chemisch und pharmakologisch mit den Stickstofflost-Verbindungen verwandt ist. In der Konditionierungsbehandlung wird es wegen seiner starken myeloablativen und immunsuppressiven Wirkung eingesetzt: Das Behandlungsschema muss die Tumorlast verringern, im Idealfall die Erkrankung beseitigen, und vor einer allogenen Transplantation das Immunsystem des Empfängers ausreichend unterdrücken, um eine Abstoßung des Transplantats zu verhindern.

Wirkmechanismus

• DNA-Alkylierung: Es wird angenommen, dass Thiotepa Ethylenimin-Radikale freisetzt, die wie eine Bestrahlung die Bindungen der DNA aufbrechen. Eine Folge ist die Alkylierung von Guanin an der N-7-Position, wodurch die Verbindung zwischen der Purinbase und dem Zucker aufgetrennt und das alkylierte Guanin freigesetzt wird.
• Quervernetzung: Es greift die DNA direkt an und vernetzt Guaninbasen in der Doppelhelix, sodass sich die Stränge nicht mehr entwinden und für die Replikation trennen können und die Zelle sich nicht teilen kann. Die Wirkung ist nicht für einen einzelnen Zelltyp spezifisch.
• Knochenmarkablation: Die Ablation des Knochenmarks ist die dosislimitierende Toxizität; sie erlaubt große Dosissteigerungen, wenn das Knochenmark durch eine autologe Transplantation gerettet wird. Thiotepa zeigt auch oberhalb myelotoxischer Dosen nur geringe Toxizität außerhalb des Knochenmarks und wird seit Jahrzehnten in Konditionierungsregimen eingesetzt.
• Allogene Transplantation: Seine stark myeloablative und immunsuppressive Wirkung hilft, die Abstoßung des Spendertransplantats zu überwinden, und verstärkt das Anwachsen des Transplantats.
• Aktiver Metabolit: Der Hauptmetabolit TEPA (Triethylenphosphoramid) ist ebenfalls ein aktives alkylierendes Mittel.

Pharmakokinetik

• Resorption: Thiotepa wird aus dem Darm unzuverlässig resorbiert und ist säureinstabil, sodass es nicht oral gegeben werden kann; es wird intravenös infundiert.
• Verteilung: stark lipophil; die Plasmakonzentrationen nach intravenöser Gabe folgen einem Zwei-Kompartiment-Modell mit einer raschen Verteilungsphase. Das Verteilungsvolumen ist groß (40,8–75 l/m²), was auf eine Verteilung im Gesamtkörperwasser hinweist, und ist nicht dosisabhängig. Der nicht an Plasmaproteine gebundene Anteil beträgt 70–90 % (Albuminbindung 10–30 %). Die Exposition im Liquor cerebrospinalis ist nahezu gleich der im Plasma (mittleres AUC-Verhältnis Liquor zu Plasma 0,93), und die Liquor- und Plasmakonzentrationen von TEPA übersteigen die von Thiotepa.
• Metabolismus: rasch und umfassend in der Leber. Die oxidative Desulfurierung durch die Enzymfamilien CYP2B und CYP3A bildet TEPA. Die Metabolite sind aktive alkylierende Mittel, auch wenn ihr Anteil an der Antitumorwirkung noch nicht geklärt ist; Thiotepa und seine identifizierten Metabolite machen 54–100 % der gesamten alkylierenden Aktivität aus, sodass es weitere alkylierende Metabolite gibt.
• Elimination: Gesamtclearance 11,4–23,2 l/h/m²; Eliminationshalbwertszeit 1,5–4,1 Stunden. TEPA, Monochlorotepa und Thiotepa-Mercapturat werden im Urin ausgeschieden, und die Ausscheidung von Thiotepa und TEPA im Urin ist nach 6 bzw. 8 Stunden nahezu vollständig. Die mittlere Wiederfindung im Urin beträgt 0,5 % für unverändertes Thiotepa und Monochlorotepa und 11 % für TEPA und Thiotepa-Mercapturat.
• Besondere Patientengruppen: Thiotepa wurde bei Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Thiotepa und seine Metabolite werden nur schlecht im Urin ausgeschieden, und Thiotepa wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. In klinischen Studien erhielten Patienten über 65 Jahre dieselbe kumulative Dosis wie andere Patienten.

Thiotepa wird immer in Kombination mit anderen Chemotherapeutika angewendet. Die Anwendungsgebiete sind für alle vier Darreichungsformen gleich (Durchstechflaschen mit 15 mg und 100 mg, Beutel mit 200 mg und 400 mg).

• Hämatologische Erkrankungen: mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung (TBI) als Konditionierungsbehandlung vor einer allogenen oder autologen hämatopoetischen Progenitorzelltransplantation (HPCT) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten.
• Solide Tumoren: wenn eine Hochdosis-Chemotherapie mit HPCT-Unterstützung zur Behandlung solider Tumoren bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten angebracht ist.

• Überempfindlichkeit gegen Thiotepa.
• Schwangerschaft und Stillzeit.
• Gleichzeitige Anwendung mit Gelbfieber-Impfstoff und mit Lebendimpfstoffen aus Viren und Bakterien.

Die Sicherheitsdaten stammen aus veröffentlichten Berichten klinischer Studien an 6.588 Erwachsenen und 902 Kindern, die Thiotepa als Konditionierungsbehandlung vor einer HPCT erhielten. Eine schwere Toxizität für Blut, Leber und Lunge ist eine zu erwartende Folge des Konditionierungsschemas und der Transplantation. Infektionen und die Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) werden nicht unmittelbar durch Thiotepa verursacht, waren aber die Hauptursachen für Erkrankung und Tod, besonders nach allogener HPCT. Die am häufigsten berichteten Reaktionen unter Behandlungsschemata mit Thiotepa sind Infektionen, Zytopenie, akute und chronische GvHD, gastrointestinale Störungen, hämorrhagische Zystitis und Schleimhautentzündung. Die folgenden Listen gelten für Erwachsene.

Sehr häufig (≥1/10): erhöhte Infektanfälligkeit, Sepsis, Leukopenie, Thrombozytopenie, febrile Neutropenie, Anämie, Panzytopenie, Granulozytopenie, akute und chronische Graft-versus-Host-Krankheit, Anorexie, verminderter Appetit, Hyperglykämie, Verwirrtheitszustand, Veränderungen des Geisteszustands, Schwindel, Kopfschmerzen, verschwommenes Sehen, Enzephalopathie, Krampfanfälle, Parästhesie, Konjunktivitis, Hörstörung, Ototoxizität, Tinnitus, Arrhythmie, Lymphödem, Hypertonie, idiopathisches Pneumonie-Syndrom, Epistaxis, Übelkeit, Stomatitis, Ösophagitis, Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Enteritis, Kolitis, hepatische venookklusive Erkrankung, Hepatomegalie, Gelbsucht, Ausschlag, Pruritus, Alopezie, Rückenschmerzen, Myalgie, Arthralgie, hämorrhagische Zystitis, Azoospermie, Amenorrhö, vaginale Blutung, Fieber, Asthenie, Schüttelfrost, generalisiertes Ödem, Entzündung an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Schleimhautentzündung, Gewichtszunahme, erhöhte Blutwerte von Bilirubin, Transaminasen und Amylase.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): behandlungsbedingtes Zweitmalignom, Überempfindlichkeit, Hypopituitarismus, Angst, intrakranielles Aneurysma, extrapyramidale Störung, kognitive Störung, Hirnblutung, Katarakt, Tachykardie, Herzinsuffizienz, Blutung, Embolie, Lungenödem, Husten, Pneumonitis, Obstipation, gastrointestinale Perforation, Ileus, Erythem, Dysurie, Oligurie, Nierenversagen, Zystitis, Hämaturie, Wechseljahrsbeschwerden, weibliche und männliche Infertilität, Multiorganversagen, Schmerzen, erhöhte Blutwerte von Kreatinin, Harnstoff, Gamma-Glutamyltransferase, alkalischer Phosphatase und Aspartat-Aminotransferase.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): toxisches Schocksyndrom, Delir, Nervosität, Halluzination, Agitiertheit, Kardiomyopathie, Myokarditis, Hypoxie, gastrointestinales Ulkus, Pigmentierungsstörung, erythrodermische Psoriasis.

Nicht bekannt: Leukoenzephalopathie; schwere toxische Hautreaktionen, einschließlich Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse.

Bei Kindern überschneidet sich das Spektrum mit dem der Erwachsenen. Zu den Reaktionen, die in der pädiatrischen Tabelle als sehr häufig aufgeführt sind und in der Tabelle für Erwachsene nicht vorkommen, gehören Hypogonadismus, Hypothyreose, Wachstumsverzögerung, Blasenstörungen, Gedächtnisstörung, Parese und Herzstillstand; die vollständige pädiatrische Liste enthält die Fachinformation.

Wichtige schwerwiegende Reaktionen: ausgeprägte Myelosuppression bei allen Patienten, Infektionen und Sepsis, akute und chronische GvHD, hepatische venookklusive Erkrankung, Lungentoxizität, behandlungsbedingtes Zweitmalignom und schwere toxische Hautreaktionen. Leukoenzephalopathie, teils mit tödlichem Verlauf, wurde bei Erwachsenen und Kindern beobachtet, die zuvor viele Chemotherapien, darunter Methotrexat, und eine Strahlentherapie erhalten hatten.

Thiotepa wird offenbar durch CYP2B6 und CYP3A4 metabolisiert und ist ein schwacher Inhibitor von CYP2B6.

• Gelbfieber-Impfstoff: kontraindiziert wegen des Risikos einer tödlichen generalisierten impfinduzierten Erkrankung.
• Andere Lebendimpfstoffe: Lebendimpfstoffe aus Viren und Bakterien dürfen einem Patienten, der ein immunsuppressives Chemotherapeutikum erhält, nicht gegeben werden, und zwischen dem Ende der Therapie und der Impfung müssen mindestens drei Monate liegen. Das Risiko ist eine systemische, möglicherweise tödliche Erkrankung, die bei Menschen, die durch ihre Erkrankung bereits immunsupprimiert sind, größer ist; wann immer möglich, sollte stattdessen ein inaktivierter Impfstoff (zum Beispiel gegen Poliomyelitis) verwendet werden.
• Phenytoin und Fosphenytoin: nicht empfohlen. Die Fachinformation beschreibt ein Risiko verstärkter Krampfanfälle, weil das zytotoxische Arzneimittel die Resorption von Phenytoin aus dem Darm verringert, oder ein Risiko erhöhter Toxizität und verminderter Wirksamkeit des zytotoxischen Arzneimittels, weil Phenytoin dessen hepatischen Metabolismus steigert.
• CYP2B6- und CYP3A4-Inhibitoren (Clopidogrel und Ticlopidin für CYP2B6; Azol-Antimykotika, Makrolide wie Erythromycin, Clarithromycin und Telithromycin sowie Proteaseinhibitoren für CYP3A4): können die Thiotepa-Spiegel erhöhen und möglicherweise die des aktiven Metaboliten TEPA senken. Den Patienten klinisch überwachen.
• Induktoren von Cytochrom P450 (Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital): können den Metabolismus von Thiotepa beschleunigen und die Spiegel des aktiven Metaboliten erhöhen. Den Patienten klinisch überwachen.
• CYP2B6-Substrate (zum Beispiel Ifosfamid, Tamoxifen, Bupropion, Efavirenz und Cyclophosphamid): ihre Spiegel können steigen. Da CYP2B6 Cyclophosphamid in seine aktive Form 4-Hydroxycyclophosphamid umwandelt, kann Thiotepa den aktiven Metaboliten senken. Klinisch überwachen.
• Cyclophosphamid: darf im selben Konditionierungsschema nicht gleichzeitig mit Thiotepa gegeben werden; Thiotepa wird nach dem Ende einer Cyclophosphamid-Infusion gegeben.
• Ciclosporin und Tacrolimus: übermäßige Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation.
• Suxamethonium: Alkylierende Mittel einschließlich Thiotepa hemmen die Plasma-Pseudocholinesterase um 35–70 %, wodurch die Wirkung von Suxamethonium um 5 bis 15 Minuten verlängert werden kann.
• Andere myelosuppressive Mittel (Cyclophosphamid, Melphalan, Busulfan, Fludarabin, Treosulfan): Überlappende Toxizität kann das Risiko für Reaktionen im Blutbild erhöhen.
• Orale Antikoagulanzien: Ein Malignom erhöht das Thromboserisiko, und die Gerinnung schwankt stark; wird ein orales Antikoagulans angewendet, sollte die INR häufiger kontrolliert werden.
• Nahrungsmittel: Grapefruit hemmt CYP3A4 und kann die Thiotepa-Spiegel erhöhen; Johanniskraut induziert CYP3A4 und kann sie senken.

Thiotepa muss unter der Aufsicht eines Arztes angewendet werden, der in der Konditionierungsbehandlung vor einer hämatopoetischen Progenitorzelltransplantation erfahren ist. Es wird zusammen mit anderen Chemotherapeutika gegeben, in Dosierungen, die von der Art der HPCT (autolog oder allogen) und von der Erkrankung abhängen. Eine qualifizierte medizinische Fachkraft verabreicht es als intravenöse Infusion über 2–4 Stunden durch einen zentralen Venenkatheter. Die nachstehenden Dosen gelten pro Tag, mit dem mg/kg-Äquivalent in Klammern, und das Maximum ist die kumulative Gesamtdosis über die gesamte Konditionierungsbehandlung.

Erwachsene: Autologe HPCT

• Hämatologische Erkrankungen, einschließlich Lymphom: 125–300 mg/m² (3,38–8,10 mg/kg) als einzelne tägliche Infusion an 2 bis 4 aufeinanderfolgenden Tagen vor der Transplantation; Maximum 900 mg/m² (24,32 mg/kg).
• ZNS-Lymphom: 185 mg/m² (5 mg/kg) an 2 aufeinanderfolgenden Tagen; Maximum 370 mg/m² (10 mg/kg).
• Multiples Myelom: 150–250 mg/m² (4,05–6,76 mg/kg) an 3 aufeinanderfolgenden Tagen; Maximum 750 mg/m² (20,27 mg/kg).
• Solide Tumoren: 120–250 mg/m² (3,24–6,76 mg/kg) in einer oder zwei täglichen Infusionen an 2 bis 5 aufeinanderfolgenden Tagen; Maximum 800 mg/m² (21,62 mg/kg). Nach Tumorart: Brustkrebs 120–250 mg/m² als einzelne tägliche Infusion an 3 bis 5 Tagen (Maximum 800 mg/m²); ZNS-Tumoren 125–250 mg/m² (3,38–6,76 mg/kg) in einer oder zwei täglichen Infusionen an 3 bis 4 Tagen (Maximum 750 mg/m², 20,27 mg/kg); Ovarialkarzinom 250 mg/m² (6,76 mg/kg) an 2 aufeinanderfolgenden Tagen (Maximum 500 mg/m², 13,51 mg/kg); Keimzelltumoren 150–250 mg/m² (4,05–6,76 mg/kg) an 3 aufeinanderfolgenden Tagen (Maximum 750 mg/m², 20,27 mg/kg).

Erwachsene: Allogene HPCT

• Hämatologische Erkrankungen: 185–481 mg/m² (5–13 mg/kg) in einer oder zwei täglichen Infusionen an 1 bis 3 aufeinanderfolgenden Tagen; Maximum 555 mg/m² (15 mg/kg).
• Lymphom: 370 mg/m² (10 mg/kg), aufgeteilt auf zwei tägliche Infusionen; Maximum 370 mg/m² (10 mg/kg).
• Multiples Myelom: 185 mg/m² (5 mg/kg) als einzelne tägliche Infusion; Maximum 185 mg/m² (5 mg/kg).
• Leukämie: 185–481 mg/m² (5–13 mg/kg) in einer oder zwei täglichen Infusionen an 1 bis 2 aufeinanderfolgenden Tagen; Maximum 555 mg/m² (15 mg/kg).
• Thalassämie: 370 mg/m² (10 mg/kg), aufgeteilt auf zwei tägliche Infusionen; Maximum 370 mg/m² (10 mg/kg).

Kinder: Autologe HPCT

• Solide Tumoren: 150–350 mg/m² (6–14 mg/kg) als einzelne tägliche Infusion an 2 bis 3 aufeinanderfolgenden Tagen; Maximum 1.050 mg/m² (42 mg/kg).
• ZNS-Tumoren: 250–350 mg/m² (10–14 mg/kg) als einzelne tägliche Infusion an 3 aufeinanderfolgenden Tagen; Maximum 1.050 mg/m² (42 mg/kg).

Kinder: Allogene HPCT

• Hämatologische Erkrankungen: 125–250 mg/m² (5–10 mg/kg) in einer oder zwei täglichen Infusionen an 1 bis 3 aufeinanderfolgenden Tagen; Maximum 375 mg/m² (15 mg/kg).
• Leukämie: 250 mg/m² (10 mg/kg), aufgeteilt auf zwei tägliche Infusionen; Maximum 250 mg/m² (10 mg/kg).
• Thalassämie: 200–250 mg/m² (8–10 mg/kg), aufgeteilt auf zwei tägliche Infusionen; Maximum 250 mg/m² (10 mg/kg).
• Refraktäre Zytopenie: 125 mg/m² (5 mg/kg) als einzelne tägliche Infusion an 3 aufeinanderfolgenden Tagen; Maximum 375 mg/m² (15 mg/kg).
• Genetische Erkrankungen: 125 mg/m² (5 mg/kg) als einzelne tägliche Infusion an 2 aufeinanderfolgenden Tagen; Maximum 250 mg/m² (10 mg/kg).
• Sichelzellanämie: 250 mg/m² (10 mg/kg), aufgeteilt auf zwei tägliche Infusionen; Maximum 250 mg/m² (10 mg/kg).

Zubereitung und Handhabung

• Durchstechflaschen: Jede Durchstechflasche wird mit 1,5 ml (15 mg) oder 10 ml (100 mg) sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert. Das gesamte rekonstituierte Volumen wird anschließend in 500 ml Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) verdünnt (1.000 ml, wenn die Dosis über 500 mg liegt). Bei Kindern kann, wenn die Dosis unter 250 mg liegt, ein geeignetes Volumen derselben Lösung verwendet werden, um eine Endkonzentration von 0,5–1 mg/ml zu erreichen.
• Beutel (200 mg und 400 mg): nur zur intravenösen Anwendung. Der Beutel wird erst unmittelbar vor der Anwendung aus der Aluminiumumhüllung genommen. Die Anpassung einer Dosis mit den Beuteln folgt den Anweisungen in der Fachinformation.
• Handhabung: Eine versehentliche Exposition kann lokale Reaktionen hervorrufen, daher werden Handschuhe bei der Zubereitung der Lösung empfohlen. Wenn die Lösung mit der Haut in Berührung kommt, sofort und gründlich mit Wasser und Seife waschen; bei Kontakt mit Schleimhäuten diese gründlich mit Wasser spülen.

Besondere Patientengruppen

• Niereninsuffizienz: nicht untersucht; da Thiotepa und seine Metabolite nur schlecht im Urin ausgeschieden werden, wird bei leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz keine Dosisänderung empfohlen, aber Vorsicht ist geboten.
• Leberfunktionsstörung: nicht untersucht; Vorsicht bei vorbestehender, besonders schwerer Leberfunktionsstörung, weil Thiotepa hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird. Keine Dosisänderung bei vorübergehenden Veränderungen der Leberwerte.
• Ältere Patienten: nicht speziell untersucht; eine Dosisanpassung wurde nicht für erforderlich gehalten.
• Kinder: Dosierung wie oben.

Myelosuppression und Infektionen

Bei der empfohlenen Dosis tritt bei allen Patienten eine ausgeprägte Myelosuppression mit schwerer Granulozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie auf. Während der Behandlung und bis zur Erholung sind häufige vollständige Blutbilder einschließlich Differenzialblutbild der weißen Blutzellen und Thrombozytenzahl erforderlich; während der Therapie und für mindestens 30 Tage nach der Transplantation werden tägliche Blutbildkontrollen empfohlen. Thrombozyten- und Erythrozytenersatz sowie Wachstumsfaktoren wie G-CSF werden nach medizinischer Indikation eingesetzt. Für die neutropenische Phase sollten präventive oder empirische Antiinfektiva in Erwägung gezogen werden.

Leber, Herz, Niere, Lunge und Gehirn

• Leber: Vorsicht bei eingeschränkter Leberfunktion; Transaminasen, alkalische Phosphatase und Bilirubin nach der Transplantation regelmäßig kontrollieren, um eine Hepatotoxizität früh zu erkennen. Eine frühere Strahlentherapie, drei oder mehr Chemotherapiezyklen oder eine frühere Progenitorzelltransplantation erhöhen das Risiko einer hepatischen venookklusiven Erkrankung.
• Herz und Niere: Vorsicht bei Herz- oder Nierenerkrankungen in der Vorgeschichte; die Herzfunktion regelmäßig überwachen und regelmäßige Kontrollen der Nierenfunktion erwägen.
• Lunge: Thiotepa kann eine Lungentoxizität verursachen, die sich zu der anderer zytotoxischer Mittel (Busulfan, Fludarabin, Cyclophosphamid) addiert.
• Gehirn: Eine frühere Bestrahlung des Gehirns oder des Kraniospinalraums kann zu schweren toxischen Reaktionen wie einer Enzephalopathie beitragen.

Sekundäres Malignom

Thiotepa ist ein bekanntes Humankarzinogen. Das erhöhte Risiko eines Zweitmalignoms muss dem Patienten erklärt werden.

Wechselwirkende Arzneimittel

Thiotepa nicht zusammen mit attenuierten Lebendimpfstoffen, Phenytoin oder Fosphenytoin geben (siehe Wechselwirkungen). Thiotepa erst nach dem Ende einer Cyclophosphamid-Infusion geben und Patienten, die CYP2B6- oder CYP3A4-Inhibitoren einnehmen, klinisch überwachen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: kontraindiziert. Es liegen keine Daten beim Menschen vor; wie die meisten alkylierenden Mittel verursachte Thiotepa in präklinischen Studien embryo-fetale Letalität und Fehlbildungen. Vor Behandlungsbeginn sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und mindestens 6 Monate danach eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Männer sollten während der Behandlung und mindestens 3 Monate danach kein Kind zeugen.
• Stillzeit: während der Behandlung kontraindiziert; es ist nicht bekannt, ob Thiotepa in die Muttermilch übergeht.
• Fertilität: Thiotepa kann die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen. Männer sollten vor Therapiebeginn eine Kryokonservierung von Spermien anstreben.

Natrium

Nach der Rekonstitution enthält jeder Beutel mit 200 mg 709 mg (30,8 mmol) Natrium und jeder Beutel mit 400 mg 1.418 mg (61,6 mmol); die Fachinformation führt Natrium als sonstigen Bestandteil mit bekannter Wirkung auf.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Thiotepa hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Schwindel, Kopfschmerzen und verschwommenes Sehen beeinträchtigen diese Fähigkeiten wahrscheinlich.

Gekühlt bei 2–8 °C lagern und transportieren und nicht einfrieren. Da das Produkt eine Kühlkette benötigt, sollte es während des gesamten Transports und der Lagerung bis zur Zubereitung bei 2–8 °C gehalten werden. Die Beutel mit 200 mg und 400 mg in der Aluminiumumhüllung aufbewahren, um sie vor einer Aktivierung zu schützen; die Lagerung nach Rekonstitution und Verdünnung ist unter Haltbarkeit beschrieben.

• Ungeöffnet: Durchstechflasche mit 15 mg 30 Monate; Durchstechflasche mit 100 mg 3 Jahre; Beutel mit 200 mg und 400 mg (nicht aktiviert) 3 Jahre.
• Durchstechflaschen nach Rekonstitution: Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für 80 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen. Nach Verdünnung wurde sie für bis zu 48 Stunden bei 2–8 °C und bis zu 6 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unmittelbar nach der Verdünnung verwendet werden.
• Beutel nach Aktivierung und Rekonstitution: Die Stabilität wurde für bis zu 168 Stunden bei 2–8 °C und bis zu 56 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden; geschieht dies nicht, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen während des Gebrauchs in der Verantwortung des Anwenders und würden normalerweise diese Zeiten nicht überschreiten, wenn die Rekonstitution unter kontrollierten, validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

Verschreibungspflichtig (Rx), unter eingeschränkter ärztlicher Verschreibung (Anhang II B). Die Behandlung muss von einem Arzt überwacht werden, der in der Konditionierungsbehandlung vor einer hämatopoetischen Progenitorzelltransplantation erfahren ist. Thiotepa wird von einer qualifizierten medizinischen Fachkraft über einen zentralen Venenkatheter verabreicht und daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, mit Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C.