Tiotepa

Tiotepa jest wielofunkcyjnym lekiem alkilującym, spokrewnionym chemicznie i farmakologicznie z iperytami azotowymi. W leczeniu kondycjonującym stosuje się ją ze względu na silne działanie mieloablacyjne i immunosupresyjne: schemat musi zmniejszyć obciążenie nowotworowe, najlepiej eradykując chorobę, a przed przeszczepieniem allogenicznym wystarczająco stłumić układ odpornościowy biorcy, aby zapobiec odrzuceniu przeszczepu.

Mechanizm działania

• Alkilacja DNA: uważa się, że tiotepa uwalnia rodniki etylenoiminy, które podobnie jak promieniowanie zrywają wiązania DNA. Jednym z rezultatów jest alkilacja guaniny w pozycji N-7, która zrywa połączenie między zasadą purynową a cukrem i uwalnia alkilowaną guaninę.
• Wiązania poprzeczne: atakuje DNA bezpośrednio i tworzy wiązania poprzeczne między zasadami guaninowymi w podwójnej helisie, przez co nici nie mogą się już rozwijać i rozdzielać do replikacji, a komórka nie może się dzielić. Działanie nie jest swoiste dla jednego typu komórek.
• Ablacja szpiku: ablacja szpiku kostnego jest toksycznością ograniczającą dawkę, co pozwala na duże zwiększenie dawki, gdy szpik jest ratowany przeszczepieniem autologicznym. Tiotepa wykazuje niewielką toksyczność poza szpikiem nawet powyżej dawek mielotoksycznych i od dziesięcioleci jest stosowana w schematach kondycjonowania.
• Przeszczepienie allogeniczne: jej silne działanie mieloablacyjne i immunosupresyjne pomaga przezwyciężyć odrzucenie przeszczepu od dawcy i wzmacnia przyjęcie się przeszczepu.
• Aktywny metabolit: główny metabolit, TEPA (trietylenofosforamid), jest również aktywnym lekiem alkilującym.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: tiotepa wchłania się z jelit w sposób niepewny i jest nietrwała w środowisku kwaśnym, dlatego nie można jej podawać doustnie; podaje się ją w infuzji dożylnej.
• Dystrybucja: silnie lipofilna; stężenia w osoczu po podaniu dożylnym odpowiadają modelowi dwukompartmentowemu z szybką fazą dystrybucji. Objętość dystrybucji jest duża (40,8–75 l/m²), co wskazuje na dystrybucję do całkowitej wody ustrojowej, i nie zależy od dawki. Frakcja niezwiązana z białkami osocza wynosi 70–90% (wiązanie z albuminami 10–30%). Ekspozycja w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) jest prawie równa ekspozycji w osoczu (średni stosunek AUC w PMR do AUC w osoczu 0,93), a stężenia TEPA w PMR i w osoczu przekraczają stężenia tiotepy.
• Metabolizm: szybki i rozległy w wątrobie. Oksydacyjne odsiarczanie przez rodziny enzymów CYP2B i CYP3A prowadzi do powstania TEPA. Metabolity są aktywnymi lekami alkilującymi, choć ich udział w działaniu przeciwnowotworowym nie jest jeszcze jasny; tiotepa i jej zidentyfikowane metabolity odpowiadają za 54–100% całkowitej aktywności alkilującej, więc istnieją też inne metabolity alkilujące.
• Eliminacja: klirens całkowity 11,4–23,2 l/h/m²; okres półtrwania w fazie eliminacji 1,5–4,1 godziny. TEPA, monochlorotepa i tiotepa-merkapturan są wydalane z moczem, a wydalanie tiotepy i TEPA z moczem jest prawie całkowite odpowiednio po 6 i 8 godzinach. Średni odzysk w moczu wynosi 0,5% dla niezmienionej tiotepy i monochlorotepy oraz 11% dla TEPA i tiotepa-merkapturanu.
• Szczególne grupy pacjentów: tiotepy nie badano w zaburzeniach czynności nerek ani wątroby. Tiotepa i jej metabolity są słabo wydalane z moczem, a tiotepa jest metabolizowana głównie w wątrobie. W badaniach klinicznych pacjenci w wieku powyżej 65 lat otrzymywali taką samą dawkę skumulowaną jak inni pacjenci.

Tiotepa jest zawsze stosowana w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu chemioterapeutycznym. Wskazania są takie same dla wszystkich czterech postaci (fiolki 15 mg i 100 mg, worki 200 mg i 400 mg).

• Choroby hematologiczne: z całkowitym napromienianiem ciała (TBI) lub bez niego, jako leczenie kondycjonujące przed allogenicznym lub autologicznym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek progenitorowych (HPCT) u pacjentów dorosłych i pediatrycznych.
• Guzy lite: gdy chemioterapia wysokodawkowa ze wsparciem HPCT jest wskazana w leczeniu guzów litych u pacjentów dorosłych i pediatrycznych.

• Nadwrażliwość na tiotepę.
• Ciąża i karmienie piersią.
• Jednoczesne stosowanie ze szczepionką przeciw żółtej febrze oraz z żywymi szczepionkami wirusowymi i bakteryjnymi.

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z opublikowanych raportów z badań klinicznych obejmujących 6588 dorosłych i 902 dzieci, którzy otrzymali tiotepę jako leczenie kondycjonujące przed HPCT. Ciężka toksyczność dla krwi, wątroby i płuc jest spodziewanym następstwem schematu kondycjonowania i przeszczepienia. Zakażenie i choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) nie są bezpośrednio wywoływane przez tiotepę, ale były głównymi przyczynami zachorowań i zgonów, zwłaszcza po allogenicznym HPCT. Reakcje zgłaszane najczęściej w schematach zawierających tiotepę to zakażenia, cytopenia, ostra i przewlekła GvHD, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego i zapalenie błon śluzowych. Poniższe wykazy dotyczą dorosłych.

Bardzo częste (≥1/10): zwiększona podatność na zakażenia, posocznica, leukopenia, małopłytkowość, neutropenia z gorączką, niedokrwistość, pancytopenia, granulocytopenia, ostra i przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, jadłowstręt, zmniejszony apetyt, hiperglikemia, stan splątania, zmiany stanu psychicznego, zawroty głowy, ból głowy, niewyraźne widzenie, encefalopatia, drgawki, parestezje, zapalenie spojówek, zaburzenia słuchu, ototoksyczność, szum w uszach, zaburzenia rytmu serca, obrzęk limfatyczny, nadciśnienie tętnicze, idiopatyczny zespół zapalenia płuc, krwawienie z nosa, nudności, zapalenie jamy ustnej, zapalenie przełyku, wymioty, biegunka, niestrawność, ból brzucha, zapalenie jelit, zapalenie okrężnicy, choroba zarostowa żył wątrobowych, powiększenie wątroby, żółtaczka, wysypka, świąd, łysienie, ból pleców, ból mięśni, ból stawów, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, azoospermia, brak miesiączki, krwawienie z pochwy, gorączka, astenia, dreszcze, obrzęk uogólniony, zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie błon śluzowych, zwiększenie masy ciała, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi oraz zwiększona aktywność aminotransferaz i amylazy.

Częste (≥1/100 do <1/10): wtórny nowotwór złośliwy związany z leczeniem, nadwrażliwość, niedoczynność przysadki, lęk, tętniak śródczaszkowy, zaburzenia pozapiramidowe, zaburzenia funkcji poznawczych, krwotok mózgowy, zaćma, tachykardia, niewydolność serca, krwotok, zatorowość, obrzęk płuc, kaszel, pneumonitis, zaparcia, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit, rumień, dyzuria, skąpomocz, niewydolność nerek, zapalenie pęcherza moczowego, krwiomocz, objawy menopauzalne, niepłodność u kobiet i mężczyzn, niewydolność wielonarządowa, ból, zwiększone stężenie kreatyniny i mocznika we krwi oraz zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy zasadowej i aminotransferazy asparaginianowej.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zespół wstrząsu toksycznego, majaczenie, nerwowość, omamy, pobudzenie, kardiomiopatia, zapalenie mięśnia sercowego, niedotlenienie, owrzodzenie przewodu pokarmowego, zaburzenia pigmentacji, łuszczyca erytrodermiczna.

Częstość nieznana: leukoencefalopatia; ciężkie toksyczne reakcje skórne, w tym przypadki zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka.

U dzieci spektrum częściowo pokrywa się ze spektrum u dorosłych. Do reakcji wymienionych jako bardzo częste w tabeli pediatrycznej, które nie występują w tabeli dla dorosłych, należą hipogonadyzm, niedoczynność tarczycy, opóźnienie wzrostu, zaburzenia pęcherza moczowego, zaburzenia pamięci, niedowład i zatrzymanie akcji serca; pełna lista pediatryczna znajduje się w SmPC.

Ważne ciężkie reakcje: głęboka mielosupresja u wszystkich pacjentów, zakażenia i posocznica, ostra i przewlekła GvHD, choroba zarostowa żył wątrobowych, toksyczność płucna, wtórny nowotwór złośliwy związany z leczeniem i ciężkie toksyczne reakcje skórne. Leukoencefalopatię, w niektórych przypadkach śmiertelną, obserwowano u dorosłych i dzieci, którzy wcześniej otrzymali wiele chemioterapii, w tym metotreksat, oraz radioterapię.

Tiotepa jest najwyraźniej metabolizowana przez CYP2B6 i CYP3A4 i jest słabym inhibitorem CYP2B6.

• Szczepionka przeciw żółtej febrze: przeciwwskazana ze względu na ryzyko śmiertelnej uogólnionej choroby wywołanej szczepionką.
• Inne szczepionki żywe: żywych szczepionek wirusowych i bakteryjnych nie wolno podawać pacjentowi otrzymującemu immunosupresyjny lek chemioterapeutyczny, a między zakończeniem leczenia a szczepieniem muszą upłynąć co najmniej trzy miesiące. Ryzykiem jest choroba ogólnoustrojowa, możliwie śmiertelna, a u osób, u których choroba już spowodowała immunosupresję, ryzyko jest większe; zawsze, gdy to możliwe, należy zamiast tego użyć szczepionki inaktywowanej (na przykład przeciw poliomyelitis).
• Fenytoina i fosfenytoina: niezalecane. SmPC opisuje ryzyko nasilenia drgawek, ponieważ lek cytotoksyczny zmniejsza wchłanianie fenytoiny z jelit, lub zwiększonej toksyczności i zmniejszonej skuteczności leku cytotoksycznego, ponieważ fenytoina zwiększa jego metabolizm wątrobowy.
• Inhibitory CYP2B6 i CYP3A4 (klopidogrel i tyklopidyna dla CYP2B6; azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy takie jak erytromycyna, klarytromycyna i telitromycyna oraz inhibitory proteaz dla CYP3A4): mogą zwiększać stężenia tiotepy i potencjalnie zmniejszać stężenia aktywnego metabolitu TEPA. Monitorować pacjenta klinicznie.
• Induktory cytochromu P450 (ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital): mogą przyspieszać metabolizm tiotepy i zwiększać stężenia aktywnego metabolitu. Monitorować pacjenta klinicznie.
• Substraty CYP2B6 (na przykład ifosfamid, tamoksyfen, bupropion, efawirenz i cyklofosfamid): ich stężenia mogą się zwiększać. Ponieważ CYP2B6 przekształca cyklofosfamid w jego aktywną postać, 4-hydroksycyklofosfamid, tiotepa może zmniejszać stężenie aktywnego metabolitu. Monitorować klinicznie.
• Cyklofosfamid: nie wolno podawać jednocześnie z tiotepą w tym samym schemacie kondycjonowania; tiotepę podaje się po zakończeniu każdej infuzji cyklofosfamidu.
• Cyklosporyna i takrolimus: nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji.
• Suksametonium: leki alkilujące, w tym tiotepa, hamują osoczową pseudocholinesterazę o 35–70%, co może wydłużyć działanie suksametonium o 5 do 15 minut.
• Inne leki mielosupresyjne (cyklofosfamid, melfalan, busulfan, fludarabina, treosulfan): nakładająca się toksyczność może zwiększać ryzyko reakcji w obrazie krwi.
• Doustne leki przeciwzakrzepowe: nowotwór złośliwy zwiększa ryzyko zakrzepowe, a krzepnięcie jest bardzo zmienne; jeśli stosuje się doustny lek przeciwzakrzepowy, kontrole INR powinny być częstsze.
• Żywność: grejpfrut hamuje CYP3A4 i może zwiększać stężenia tiotepy; dziurawiec indukuje CYP3A4 i może je zmniejszać.

Podawanie tiotepy musi odbywać się pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek progenitorowych. Podaje się ją z innymi produktami leczniczymi o działaniu chemioterapeutycznym, w dawkach zależnych od rodzaju HPCT (autologiczne lub allogeniczne) i od choroby. Wykwalifikowany pracownik ochrony zdrowia podaje ją w postaci infuzji dożylnej trwającej 2–4 godziny przez centralny cewnik żylny. Poniższe dawki dotyczą jednego dnia, z ekwiwalentem w mg/kg w nawiasach, a maksimum to całkowita dawka skumulowana w całym leczeniu kondycjonującym.

Dorośli: autologiczne HPCT

• Choroby hematologiczne, w tym chłoniak: 125–300 mg/m² (3,38–8,10 mg/kg) w pojedynczej infuzji dobowej przez 2 do 4 kolejnych dni przed przeszczepieniem; maksimum 900 mg/m² (24,32 mg/kg).
• Chłoniak OUN: 185 mg/m² (5 mg/kg) przez 2 kolejne dni; maksimum 370 mg/m² (10 mg/kg).
• Szpiczak mnogi: 150–250 mg/m² (4,05–6,76 mg/kg) przez 3 kolejne dni; maksimum 750 mg/m² (20,27 mg/kg).
• Guzy lite: 120–250 mg/m² (3,24–6,76 mg/kg) w jednej lub dwóch infuzjach dobowych przez 2 do 5 kolejnych dni; maksimum 800 mg/m² (21,62 mg/kg). Według rodzaju guza: rak piersi 120–250 mg/m² w pojedynczej infuzji dobowej przez 3 do 5 dni (maksimum 800 mg/m²); guzy OUN 125–250 mg/m² (3,38–6,76 mg/kg) w jednej lub dwóch infuzjach dobowych przez 3 do 4 dni (maksimum 750 mg/m², 20,27 mg/kg); rak jajnika 250 mg/m² (6,76 mg/kg) przez 2 kolejne dni (maksimum 500 mg/m², 13,51 mg/kg); guzy zarodkowe 150–250 mg/m² (4,05–6,76 mg/kg) przez 3 kolejne dni (maksimum 750 mg/m², 20,27 mg/kg).

Dorośli: allogeniczne HPCT

• Choroby hematologiczne: 185–481 mg/m² (5–13 mg/kg) w jednej lub dwóch infuzjach dobowych przez 1 do 3 kolejnych dni; maksimum 555 mg/m² (15 mg/kg).
• Chłoniak: 370 mg/m² (10 mg/kg) podzielone na dwie infuzje dobowe; maksimum 370 mg/m² (10 mg/kg).
• Szpiczak mnogi: 185 mg/m² (5 mg/kg) w pojedynczej infuzji dobowej; maksimum 185 mg/m² (5 mg/kg).
• Białaczka: 185–481 mg/m² (5–13 mg/kg) w jednej lub dwóch infuzjach dobowych przez 1 do 2 kolejnych dni; maksimum 555 mg/m² (15 mg/kg).
• Talasemia: 370 mg/m² (10 mg/kg) podzielone na dwie infuzje dobowe; maksimum 370 mg/m² (10 mg/kg).

Dzieci: autologiczne HPCT

• Guzy lite: 150–350 mg/m² (6–14 mg/kg) w pojedynczej infuzji dobowej przez 2 do 3 kolejnych dni; maksimum 1050 mg/m² (42 mg/kg).
• Guzy OUN: 250–350 mg/m² (10–14 mg/kg) w pojedynczej infuzji dobowej przez 3 kolejne dni; maksimum 1050 mg/m² (42 mg/kg).

Dzieci: allogeniczne HPCT

• Choroby hematologiczne: 125–250 mg/m² (5–10 mg/kg) w jednej lub dwóch infuzjach dobowych przez 1 do 3 kolejnych dni; maksimum 375 mg/m² (15 mg/kg).
• Białaczka: 250 mg/m² (10 mg/kg) podzielone na dwie infuzje dobowe; maksimum 250 mg/m² (10 mg/kg).
• Talasemia: 200–250 mg/m² (8–10 mg/kg) podzielone na dwie infuzje dobowe; maksimum 250 mg/m² (10 mg/kg).
• Oporna cytopenia: 125 mg/m² (5 mg/kg) w pojedynczej infuzji dobowej przez 3 kolejne dni; maksimum 375 mg/m² (15 mg/kg).
• Choroby genetyczne: 125 mg/m² (5 mg/kg) w pojedynczej infuzji dobowej przez 2 kolejne dni; maksimum 250 mg/m² (10 mg/kg).
• Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa: 250 mg/m² (10 mg/kg) podzielone na dwie infuzje dobowe; maksimum 250 mg/m² (10 mg/kg).

Przygotowanie i postępowanie z produktem

• Fiolki: każdą fiolkę rekonstytuuje się 1,5 ml (15 mg) lub 10 ml (100 mg) jałowej wody do wstrzykiwań. Całkowitą objętość roztworu po rekonstytucji rozcieńcza się następnie w 500 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) (1000 ml, jeśli dawka przekracza 500 mg). U dzieci, jeśli dawka jest mniejsza niż 250 mg, można użyć odpowiedniej objętości tego samego roztworu, aby uzyskać stężenie końcowe 0,5–1 mg/ml.
• Worki (200 mg i 400 mg): wyłącznie do stosowania dożylnego. Worek wyjmuje się z osłonki aluminiowej dopiero bezpośrednio przed użyciem. Dostosowanie dawki przy użyciu worków odbywa się zgodnie z instrukcjami w SmPC.
• Postępowanie: przypadkowa ekspozycja może powodować reakcje miejscowe, dlatego przy przygotowywaniu roztworu zaleca się rękawice. Jeśli roztwór zetknie się ze skórą, należy ją natychmiast i dokładnie umyć wodą z mydłem; jeśli zetknie się z błonami śluzowymi, należy je dokładnie spłukać wodą.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek: nie badano; ponieważ tiotepa i jej metabolity są słabo wydalane z moczem, nie zaleca się zmiany dawki w łagodnej lub umiarkowanej niewydolności nerek, ale zalecana jest ostrożność.
• Zaburzenia czynności wątroby: nie badano; ostrożność w przypadku istniejących zaburzeń czynności wątroby, zwłaszcza ciężkich, ponieważ tiotepa jest metabolizowana głównie w wątrobie. Brak zmiany dawki przy przemijających zmianach wyników badań wątrobowych.
• Osoby w podeszłym wieku: nie badano specjalnie; nie uznano za konieczne dostosowywania dawki.
• Dzieci: dawkowanie jak powyżej.

Mielosupresja i zakażenia

Po zalecanej dawce u wszystkich pacjentów występuje głęboka mielosupresja z ciężką granulocytopenią, małopłytkowością i niedokrwistością. W trakcie leczenia i do czasu odnowy konieczne są częste pełne badania morfologii krwi, w tym rozmaz z różnicowaniem krwinek białych i liczba płytek; zaleca się codzienne oznaczanie w trakcie leczenia i przez co najmniej 30 dni po przeszczepieniu. Wsparcie płytkami krwi i krwinkami czerwonymi oraz czynniki wzrostu, takie jak G-CSF, stosuje się zgodnie ze wskazaniami medycznymi. W okresie neutropenii należy rozważyć profilaktyczne lub empiryczne leki przeciwinfekcyjne.

Wątroba, serce, nerki, płuca i mózg

• Wątroba: ostrożność w przypadku zaburzonej czynności wątroby; po przeszczepieniu regularnie monitorować aktywność aminotransferaz, fosfatazy zasadowej i stężenie bilirubiny, aby wcześnie wykryć hepatotoksyczność. Wcześniejsza radioterapia, trzy lub więcej cykli chemioterapii albo wcześniejsze przeszczepienie komórek progenitorowych zwiększają ryzyko choroby zarostowej żył wątrobowych.
• Serce i nerki: ostrożność w przypadku choroby serca lub nerek w wywiadzie; regularnie monitorować czynność serca i rozważyć okresowe kontrole czynności nerek.
• Płuca: tiotepa może powodować toksyczność płucną, która sumuje się z toksycznością innych leków cytotoksycznych (busulfan, fludarabina, cyklofosfamid).
• Mózg: wcześniejsze napromienianie mózgu lub napromienianie kraniospinalne może przyczyniać się do ciężkich reakcji toksycznych, takich jak encefalopatia.

Wtórny nowotwór złośliwy

Tiotepa jest znanym czynnikiem rakotwórczym dla ludzi. Pacjentowi należy wyjaśnić zwiększone ryzyko wtórnego nowotworu złośliwego.

Leki wchodzące w interakcje

Nie podawać z tiotepą żywych atenuowanych szczepionek, fenytoiny ani fosfenytoiny (patrz Interakcje lekowe). Tiotepę podawać dopiero po zakończeniu każdej infuzji cyklofosfamidu i monitorować klinicznie pacjentów przyjmujących inhibitory CYP2B6 lub CYP3A4.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: przeciwwskazana. Brak danych u ludzi; podobnie jak większość leków alkilujących, tiotepa powodowała w badaniach przedklinicznych letalność zarodkowo-płodową i wady rozwojowe. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy.
• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni nie powinni począć dziecka w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu.
• Karmienie piersią: przeciwwskazane w trakcie leczenia; nie wiadomo, czy tiotepa przenika do mleka ludzkiego.
• Płodność: tiotepa może zaburzać płodność mężczyzn i kobiet. Mężczyźni powinni przed rozpoczęciem leczenia dążyć do krioprezerwacji nasienia.

Sód

Po rekonstytucji każdy worek 200 mg zawiera 709 mg (30,8 mmol) sodu, a każdy worek 400 mg 1418 mg (61,6 mmol); SmPC wymienia sód jako substancję pomocniczą o znanym działaniu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Tiotepa ma duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zawroty głowy, ból głowy i niewyraźne widzenie prawdopodobnie wpływają na te funkcje.

Przechowywać i transportować w warunkach chłodniczych w temperaturze 2–8 °C oraz nie zamrażać. Ponieważ produkt wymaga łańcucha chłodniczego, powinien być utrzymywany w temperaturze 2–8 °C przez cały czas transportu i przechowywania aż do przygotowania. Worki 200 mg i 400 mg przechowywać w osłonce aluminiowej, aby chronić je przed aktywacją; przechowywanie po rekonstytucji i rozcieńczeniu opisano w części Okres ważności.

• Nieotwarte: fiolka 15 mg 30 miesięcy; fiolka 100 mg 3 lata; worki 200 mg i 400 mg (nieaktywowane) 3 lata.
• Fiolki po rekonstytucji: wykazano chemiczną i fizyczną stabilność w trakcie stosowania przez 80 godzin w temperaturze 2–8 °C. Po rozcieńczeniu wykazano ją przez okres do 48 godzin w temperaturze 2–8 °C i do 6 godzin w temperaturze 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po rozcieńczeniu.
• Worki po aktywacji i rekonstytucji: wykazano stabilność przez okres do 168 godzin w temperaturze 2–8 °C i do 56 godzin w temperaturze 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast; jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania są odpowiedzialnością użytkownika i zwykle nie powinny przekraczać tych okresów, jeśli rekonstytucję przeprowadzono w kontrolowanych, zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Wyłącznie na receptę (Rx), na ograniczoną receptę lekarską (Aneks II B). Leczenie musi być nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek progenitorowych. Tiotepa jest podawana przez wykwalifikowanego pracownika ochrony zdrowia przez centralny cewnik żylny, dlatego jest dostarczana do szpitala lub kliniki, która ją podaje, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.